非生殖中心瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤

您獲邀參與本研究試驗，是因為您已被診斷出瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL)。 當 B 細胞（亦稱為 B 淋巴球）出現異常時，便會發生瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤。異常 B 細胞（淋巴瘤細胞）通常會在淋巴結中堆積，但其會影響身體的其他部位。 本試驗旨在為您的疾病找出更有效的新治療。

ACP-196

Acalabrutinib

capsule

100

主要目標：
對於按 GEP 選定、≤65 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，依據試驗主持人評估的反應，來評估 acalabrutinib 加上 R-CHOP 相較於安慰劑加上單獨給予 R-CHOP 是否能延長 PFS。
關鍵次要目標：
對於按 GEP 選定、≤65 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，依據試驗主持人的評估，來評估 acalabrutinib 加上 R-CHOP 相較於安慰劑加上 R-CHOP 的無事件存活期 (EFS)。
對於按 GEP 選定、≤ 65 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，依據 BICR 的評估，來評估 acalabrutinib 加上 R-CHOP 相較於安慰劑加上 R-CHOP 在試驗治療結束時的 CR 率。
對於按 GEP 選定、≤ 65 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，評估 acalabrutinib 加上 R-CHOP 相較於安慰劑加上 R-CHOP 的整體存活期 (OS)。
其他次要目標：
對於按 GEP 選定、≤ 65 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，依據 BICR 的評估，來評估 acalabrutinib 加上 R-CHOP 相較於安慰劑加上 R-CHOP 的 PFS、在3年里程碑時的PFS、無事件存活期(EFS)。
對於按 GEP 選定、≤ 65 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，依據試驗主持人的評估，來評估 acalabrutinib 加上 R-CHOP 相較於安慰劑加上 R-CHOP 在治療結束時的 CR 率。
對於按 GEP 選定、≤ 65 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，評估 acalabrutinib 加上 R-CHOP 相較於安慰劑加上 R-CHOP 的安全性和耐受性。
對於按 GEP 選定、≤ 65 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，瞭解 acalabrutinib 合併 R-CHOP 時 acalabrutinib 及其代謝物 (ACP-5862) 的藥動學特性。

納入條件：
知情同意
1. 能夠理解試驗的目的和風險，並能夠提供已簽署的知情同意書，其中包括：
(a) 遵從知情同意書 (informed consent form, ICF) 及本試驗計畫書所列的要求與限制
(b) 授權使用受保護的健康資訊（依據國家和當地患者隱私法規）
2. 在進行任何強制性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供經簽署且註明日期的書面知情同意書
年齡、性別
3. 篩選時年齡 ≥ 18 歲且 ≤ 65 歲（由於當地成年年齡要求，臺灣為年齡 ≥ 20 歲）
4. 男性或女性
男性或女性的避孕做法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。
1. 男性參與者：
• 男性參與者：有關基因毒性試驗性藥物 (investigational medicinal product, IMP)，在自納入起、試驗期間，以及直到最後一劑 acalabrutinib、prednisone 或 rituximab，或最後一劑 vincristine、cyclophosphamide 或 doxorubicin 後 3 個月內（以時間較長者為準），男性參與者應使用保險套。有關未懷孕且可能具生育能力的伴侶，也應考慮採取避孕建議。
2. 女性參與者：
• 不具生育能力女性的定義為永久絕育（曾接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術）或已停經。若女性在隨機分配計畫日期前已符合下列條件 12 個月（且無其他醫療原因），將被視為已停經：
- 未滿 50 歲的女性若在停止外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或更久，且其濾泡刺激素濃度落在停經後範圍內，則將其視為已停經。
- 年滿 50 歲的女性若在停止所有外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或更久，則將其視為已停經。
• 具生育能力女性如果與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、在整個試驗期間，以及最後一劑 rituximab 或 cyclophosphamide 後 12 個月、最後一劑 doxorubicin 後 6 個月、最後一劑 vincristine 後 30 天、和最後一劑 acalabrutinib 後 2 天內（以時間較長者為準）使用一種高度有效的避孕方法。高度有效避孕方法的定義為，當一致且正確地使用時，失敗率為每年低於 1% 的方法。請與負責醫師討論在此之後停止避孕的事宜。不可接受的避孕法包括定期禁慾（例如算安全期、症狀基礎體溫法或排卵期後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精子劑，和泌乳停經法。不應同時併用女用保險套和男用保險套。所有具生育能力女性在第 1 次就診時的血清驗孕結果必須為陰性。
• 高度有效避孕方法包括：禁慾（週期性禁慾（例如：算安全期、排卵期法、症狀基礎體溫法、排卵期後避孕法）、宣稱在接受試驗性藥物期間禁慾以及性交中斷法均不被視為可接受的避孕法）、伴侶接受輸精管結紮、Implanon®、雙側輸卵管閉塞、子宮內避孕器/levonorgestrel 子宮內避孕系統、Depo-Provera™ 注射劑、口服避孕劑，以及 Evra Patch™、Xulane™ 或 NuvaRing®。自納入起、在整個試驗期間，以及最後一劑 rituximab 或 cyclophosphamide 後 12 個月、最後一劑 doxorubicin 後 6 個月、最後一劑 vincristine 後 30 天、和最後一劑 acalabrutinib 後 2 天內（以時間較長者為準），具生育能力女性必須同意使用一種高度有效的避孕方法，定義如上。
患者類型與疾病特性
5. 經組織學資料顯示患有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤
(a) 根據當地病理學報告的中央評估，確認患有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤
(b) 在 R-CHOP 的第 1 週期（第 1 週期第 1 天）前，將福馬林固定石蠟包埋 (Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded, FFPE) 腫瘤組織檢體送往中央實驗室
(c) 在試驗性試驗治療的第 1 週期（第 2 週期第 1 天）前，由中央實驗室以基因表現圖譜 (gene expression profiling, GEP)（使用試驗性 LymphMark 檢測）確認患有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的非生殖中心 B 細胞子型
6. 先前未因瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤接受治療
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態分數為 0、1 或 2，且基準期前 2 週內或在第一個給藥日未表現出惡化。
8. 國際預後指數 (international prognostic index, IPI) 分數為 2 至 5
9. 依據 Ann Arbor 分類的疾病分期為第 II、III 或 IV 期
10. 患有可測量疾病（依據 2014 Lugano 分類，以使用顯影劑的電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) [或磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI)] 評估為具有 ≥ 1 個病灶，定義為淋巴結病灶最長邊 ≥ 1.5 cm，或淋巴結外病灶最長邊 ≥ 1 cm）
11. 具有適當的器官和骨髓功能，如下所述：
(a) 篩選期和基準期時，在未給予生長因子或輸血支持的情況下，具有足夠的周邊血球計數，如下所述：
(i) 絕對嗜中性白血球計數 (absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1.0 x 109/L (≥ 1,000/µL)，但發生骨髓侵犯時除外
(ii) 血小板計數 ≥ 75 x 109/L (≥ 75,000/µL)，但發生骨髓侵犯時，血小板計數可為 ≥ 50 x 109/L (≥ 50,000/µL)
(b) 血清天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) 和丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) ≤ 3 x 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)
(c) 總膽紅素 ≤ 1.5 x 正常值上限，除非直接歸因於吉伯特氏症候群
(d) 依據 Cockcroft-Gault（使用實際體重）計算的肌酸酐清除率估計值 ≥ 40 mL/min，或血清肌酸酐 ≤ 2 x 正常值上限
12. 依據心臟超音波 (echocardiogram, ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (multiple-uptake gated acquisition, MUGA) 掃描，判定左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 在機構正常限值內
13. 願意且能夠參與本試驗之試驗計畫書要求的所有評估和程序，包括可順利吞嚥膠囊和藥錠

排除條件：
本試驗將排除符合下列任一條件的患者：
醫療病況
1. 有疾病證據（例如重度或控制不良的全身性疾病，包括未受控制的高血壓和腎臟移植），而由試驗主持人判定為患者不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從度。
2. 已知有出血傾向（即：血友病、類血友病）病史
3. 患有難治性噁心與嘔吐、無法吞嚥配方藥品，或吸收不良症候群；慢性胃腸道疾病、胃間隔，或者胃繞道等減肥手術；腸道部分或完全阻塞，或者先前曾切除大量腸道，而可能妨礙試驗治療的適當吸收、分佈、代謝或排除
4. 已知患有中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 淋巴瘤或軟腦膜疾病
5. 已知患有原發性縱膈腔淋巴瘤
6. 已知患有高惡性度 B 細胞淋巴瘤，且帶有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重組（雙打擊 (double-hit lymphoma, DHL) 或三打擊 (triple-hit lymphoma, THL) 淋巴瘤）
7. 曾患有低惡性度淋巴瘤
8. 曾經或目前患有經確認的漸進性多病灶腦白質病
9. 曾有可能影響試驗計畫書遵從度或結果判讀的惡性腫瘤病史，但下列情況除外：
(a) 試驗前任何時候已治癒的基底細胞癌、鱗狀細胞皮膚癌或原位癌
(b) 曾接受治癒目的治療、且隨機分配前無已知活動性疾病 ≥ 3 年的惡性腫瘤
10. 篩選前 6 個月內曾患有顯著的心血管疾病，例如症狀性心律不整、鬱血性心臟衰竭或心肌梗塞，或者篩選時患有依據紐約心臟協會功能分類的任何第 3 或 4 級心臟疾病
附註：本試驗允許納入篩選時患有控制良好、且無症狀之心房顫動的受試者
11. 已知有人類免疫缺乏病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV) 感染病史
12. 開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，或者符合當地實務的結核病檢測）
13. 任何未受控制的活動性全身性感染
14. 反映活動性 B 或 C 型肝炎感染的血清學狀態
(a) 在隨機分配前，若受試者的抗 B 型肝炎核心抗體 (hepatitis B core antibody, anti-HBc) 陽性且 B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 陰性，則其 B 型肝炎去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) 聚合酶鏈鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 結果必須為陰性，且必須願意在試驗期間進行去氧核糖核酸聚合酶鏈鎖反應檢測。將排除 B 型肝炎表面抗原陽性或 B 型肝炎去氧核糖核酸聚合酶鏈鎖反應陽性的受試者。
(b) 在隨機分配前，C 型肝炎抗體陽性受試者的 C 型肝炎核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 聚合酶鏈鎖反應結果必須為陰性。將排除 C 型肝炎核糖核酸聚合酶鏈鎖反應陽性的受試者。
15. 第一劑 R-CHOP 前 6 個月內有中風或顱內出血病史
先前療法/併用療法
16. 同時接受任何抗癌治療；允許為了與癌症無關的病症同時使用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）
17. 曾使用 anthracycline ≥ 150 mg/m2
18. 需要或正在接受 warfarin 或等效維生素 K 拮抗劑的抗凝血劑
19. 需要持續使用、或在第一次試驗治療（第 1 週期第 1 天）前 2 週內使用細胞色素 P450 3A (cytochrome P450 3A, CYP3A) 強效抑制劑治療
20. 在第一次試驗治療（第 1 週期第 1 天）前 3 週內使用細胞色素 P450 3A 強效誘導劑（例如：聖約翰草）
21. 需要使用氫離子幫浦抑制劑（即：omeprazole、esomeprazole、lansoprazole、dexlansoprazole、rabeprazole 或 pantoprazole）治療；如果接受氫離子幫浦抑制劑的受試者轉換為接受 H2-受體拮抗劑或制酸劑，可符合本試驗的納入資格
22. 第一劑試驗治療（第 1 週期第 1 天）前 28 天內或試驗治療期間接受活病毒疫苗
23. 在第一劑試驗治療（第 1 週期第 1 天）前 30 天內接受大手術程序（不包括放置血管通路）或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受大手術
先前/同時的臨床試驗經驗
24. 參與本試驗的規劃或執行（適用於試驗委託者員工和任何試驗中心的員工）
25. 同時參與另一項治療性臨床試驗，或在第一劑試驗治療（第 1 週期第 1 天）前 30 天內參與另一項有關試驗性藥物或試驗性醫療器材的臨床試驗
26. 已知曾對試驗治療或任何藥物的賦形劑過敏或產生全身性過敏反應
其他排除條件
27. 若患者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該患者不應參與試驗
28. 目前懷孕（依據驗孕結果為陽性而確認）或正在哺乳的女性