非小細胞肺癌

本試驗的主要目的，是對於一種發展用於治療突變型非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 的試驗性藥物收集相關資料。

DS-1205c

DS-1205c

Capsule

200

劑量遞增
主要指標（即主要結果測量）
• 為判定 DS-1205c 併用 osimertinib 的安全性與耐受性，指
標將包括 DLT、嚴重不良事件 (SAE)、治療引發不良事
件 (TEAE)、身體檢查發現（包含 ECOG 體能狀態
[PS]）、生命徵象測量、眼科發現、標準臨床實驗室參
數、ECG 參數（包括與基準期相比之 ECG 參數改變：
心跳速率 [HR]；PR；QTcF；以及 QRS 間期 [∆HR、
∆PR、∆QTcF 和 ∆QRS]），和心臟超音波 (ECHO) 或多
閘門掃描 (MUGA) 發現。不良事件 (AE) 和異常檢驗結
果將根據美國國家癌症研究所-常見不良事件評價標準
(NCI-CTCAE) 5.0 版分級。

劑量擴展
主要指標（即主要結果測量）
• 為判定 DS-1205c 併用 osimertinib 的安全性與耐受性，指
標將包括 SAE、TEAE、身體檢查發現（包含 ECOG
PS）、生命徵象測量、眼科發現、標準臨床實驗室參
數、ECG 參數（包括與基準期相比之 ECG 參數改變：
HR；PR；QTcF；以及 QRS 間期 [∆HR、∆PR、∆QTcF
和 ∆QRS]），和 ECHO/MUGA 發現。AE 和實驗室發現
將根據 NCI-CTCAE 5.0 版分級。

納入條件
1. 年齡滿 18 歲以上的男性或女性受試者。（在台灣將招募年齡 20 歲以上的患者）
2. 經組織學或細胞學檢查證實為腺癌 NSCLC。
3. 罹患不適合接受治癒性手術或放射線治療的局部晚期或轉移性 NSCLC。
4. 根據 Jackman 標準已對 EGFR TKI 產生抗性。
a. 過去確認腫瘤帶有與 EGFR TKI 靈敏度相關之 EGFR 突變（包括 G719X、外顯子 19 缺失、L858R、L861Q），或
b. 曾從 EGFR TKI 獲得臨床效益，但隨後在繼續接受 EGFR TKI 治療下出現全身性疾病惡化（根據固態腫瘤療效評價標準 [Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST 1.1 版] 或世界衛生組織 [World Health Organization, WHO]）。
5. 目前正在接受且能夠停止繼續使用 erlotinib、gefitinib 或 afatinib；或目前正在接受處方劑量為80 mg osimertinib且可以中斷使用 osimertinib。
6. 在篩選期時已接受 erlotinib、gefitinib、afatinib 或 osimertinib 至少 6 週，且有控制良好且嚴重程度低於第 3 級之相關毒性。
7. 經放射學檢查確認在接受
erlotinib、gefitinib、afatinib 或 osimertinib 連續治療下發生疾病惡化。
8. 依據 RECIST 1.1 版，有至少一個可量測病灶。
9. 願意提供在接受 erlotinib、gefitinib、afatinib 或 osimertinib 治療期間惡化後進行切片之庫存腫瘤組織，或帶有至少一個未曾接受過放射線治療、適於進行粗針切片的病灶，且願意進行篩選腫瘤切片。
10. 確認沒有 EGFR T790M 突變。如果接受 osimertinib 治療，則不需要接受 EGFR 突變檢測。
11. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態 (Performance Status, PS) 分數為 0 或 1，且在過去 2 週內沒有惡化。
12. 具有適當的骨髓儲藏量和器官功能，定義如下：
a. 血小板計數 ≥100 × 109/L
b. 血紅素 ≥9.0 g/dL（允許輸血和/或生長因子支持治療）
c. 絕對嗜中性白血球計數 (absolute neutrophil count, ANC) ≥1.5 × 109/L
d. 凝血酶原時間 (prothrombin time, PT) 和部分凝血活酶時間 (partial thromboplastin time, PTT/aPTT) ≤1.5 倍正常值上限，但若病患接受香豆素衍生性抗凝血劑或其他類似抗凝血療法，其凝血酶原時間-國際標準化比值 (prothrombin time-International Normalized Ratio, PT-INR) 必須落在試驗主持人認為適當的治療範圍內
e. 血清肌酸酐 ≤1.5 倍正常值上限，或依據 Cockcroft-Gault 公式的肌酸酐清除率計算值 ≥50 毫升/分鐘；僅當肌酸酐 >1.5 倍正常值上限時始需確認肌酸酐清除率
f. 天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST)/丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) ≤ 3.0 倍正常值上限（若有肝臟轉移，則為 ≤ 5.0 倍正常值上限）
g. 如果沒有肝臟轉移，總膽紅素 ≤1.5 倍正常值上限，或是在有記錄證實為吉伯特氏症候群 (Gilbert’s Syndrome)（未結合型高膽紅素血症）或肝臟轉移的情況下 < 3.0 倍正常值上限。
h. 肌酸激酶 ＜1.5 倍正常值上限
i. 脂肪酶 ＜2 倍正常值上限
13. 接受第一劑試驗藥物前已有充足的治療排空期，定義如下：
a. 延長 QTc 的藥物 ≥10 天
b. CYP3A4 強誘導劑 ≥10 天
c. 質子幫浦抑制劑（例如 omeprazole、esomeprazole、lansoprazole、dexlansoprazole 和 pantoprazole）≥5 天
14. 具有生殖/生育能力的女性受試者如有男性性伴侶，則必須同意在試驗期間至試驗完成時以及最後一劑試驗藥物後至少 4 個月之內，使用高度有效的避孕方式或避免性行為。基於本試驗計畫書的目的，視為高度有效的避孕方法包括：
a. 與抑制排卵有關的複方（含雌激素和黃體素）荷爾蒙避孕劑（口服、陰道內或經皮給予）。
b. 與抑制排卵有關的黃體素單方荷爾蒙避孕劑（口服、注射劑或植入劑）
c. 子宮內避孕器 (Intrauterine device, IUD)
d. 子宮內荷爾蒙釋放系統 (Intrauterine hormone-releasing system, IUS)
e. 雙側輸卵管結紮
f. 伴侶輸精管結紮
g. 完全禁慾
不具有生育能力的定義為停經前接受過有紀錄證實的輸卵管結紮或子宮切除術；或是停經後有紀錄證實 ≥12 個月自發性停經（若為有疑慮的個案，血液檢體同時的濾泡刺激荷爾蒙 [follicle-stimulating hormone, FSH] >40 mIU/mL 且雌二醇 <40 pg/mL [<147 pmol/L] 視為確認性）。
接受荷爾蒙補充療法 (hormone replacement therapy, HRT) 且停經狀態有疑慮的女性將必須使用一種上述針對有生育能力女性的避孕方法，如果她們希望持續在試驗期間接受 HRT 的話。否則，她們必須中止 HRT，才能在納入試驗前先確認停經後狀態。對於大多數形式的 HRT，療法停止到抽血之間必須有至少 2 到 4 週的間隔；這個間隔取決於 HRT 種類與劑量。在確認停經後狀態之後，他們即可在試驗期間重新開始使用 HRT，而無需使用避孕方法。自篩選開始及試驗治療期間和最後一劑試驗藥物後 ≥4 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵細胞。
15. 男性受試者的性伴侶若為有生育能力的女性，必須願意且能夠在整個試驗治療期間，以及最後一劑試驗藥物後 ≥4 個月內使用高度有效的避孕方法。
a. 允許的避孕方式包括保險套和平常女性伴侶使用的高度有效避孕方法（請參閱上述高度有效避孕方法的形式）。
b. 自篩選開始和整個試驗期間，以及最後一劑試驗藥物後 ≥4 個月內，男性受試者不得冷凍或捐贈精子。
16. 受試者必須對其疾病和本試驗計畫的研究性質完全知情（包括可預見的風險和可能的副作用），並簽署人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)/倫理委員會 (Institutional Ethics Committee, IEC) 核准的受試者同意書 (Informed Consent Form, ICF) 且註明日期，包含《健康保險便利與責任法案》(Health Insurance Portability and Accountability Act) 授權書（如適用），之後方可進行任何試驗專屬程序或檢測。
17. 願意且能夠完成每日試驗用藥日誌。

排除條件
1. 在原始腫瘤組織切片或惡化後進行的篩選組織切片中，有小細胞組織學型態，或混合小細胞與非小細胞組織學型態的任何證據。
2. 曾有間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 融合、ROS 前致癌基因 1 (ROS proto-oncogene 1, ROS1) 融合、BRAF V600E 突變、轉染過程中重組 (rearranged during transfection, RET) 的重組、人類表皮生長因子受體 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 突變、或 MET 外顯子 14 跳躍突變的文件記錄證據。不須為了篩選而針對這些基因體變異做新的檢測。
3. 曾接受下列任一治療：
a. 在距離首劑試驗治療前 14 天內接受過任何細胞毒性化學治療、來自先前癌症治療療程或臨床試驗的研究性藥物或其他抗癌藥物（不包含 EGFR TKI）。
b. 在距離首劑 DS-1205c 前 30 天內接受過免疫檢查點抑制劑療法。
c. 在距離首劑試驗治療前 4 週內接受重大手術（放置血管通路除外）
d. 在距離首劑試驗治療前 4 週內接受超過 30% 的骨髓或大範圍區域放射線治療，或在距離首劑試驗治療前 2 週內接受緩和性放射線治療
4. 在納入前 3 年內有其他活動性惡性腫瘤病史，排除：
a. 經妥善治療之非黑色素瘤皮膚癌或
b. 表淺膀胱腫瘤（腫瘤分期「a」 [Ta]、腫瘤分期「is」 [Tis]、腫瘤分期「1」 [T1]）或
c. 已接受治癒性療法治療的原位疾病或
d. 低風險非轉移性攝護腺癌（Gleason 分數 < 7，並在局部治療或進行主動監測後）
5. 有臨床意義的吸收不良症候群或其他胃腸道疾病（例如持續腹瀉，或已知的亞急性腸道阻塞，儘管接受醫療處置，依 NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) 版本 5.0 嚴重程度為第 2 級和以上），而可能影響藥物吸收。
6. 眼部出現非由新生血管型老年性黃斑部病變（nAMD [neovascular age-related macular degeneration]；如顯著糖尿病視網膜病變、青光眼性視網膜萎縮、視網膜剝離）造成之視網膜疾病。
7. 患有脊髓壓迫或臨床活動性腦部轉移，定義為未治療且有症狀，或需要以皮質類固醇或抗癲癇藥物控制相關症狀者。有臨床非活動性腦部轉移的受試者可以納入本試驗。腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療的受試者，若其放射線治療急性毒性效應已緩解，則可納入本試驗。從全腦放射線治療結束到納入試驗前必須經過至少 2 週（立體定位放射線治療則為 1 週）。
8. 在過去 6 個月內有心肌梗塞病史。
9. 有症狀之鬱血性心衰竭（美國紐約心臟協會 [New York Heart Association, NYHA] 第 II–IV 級）、不穩定型心絞痛或需要心律不整藥物治療之心律不整。
10. 依據心臟超音波 (echocardiogram, ECHO) 或多閘門心室功能 (multigated acquisition, MUGA) 掃描所得之左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) <45%。
11. 有任何臨床重要之心律、傳導或靜止 ECG (electrocardiogram) 圖形異常，如左束支完全阻斷、三度心室心房阻斷、二度心室心房阻斷或 PR 間期 >250 毫秒 (ms)。
12. 在三次連續的篩選測量中平均 QTcF 延長 >470 ms（女性）及 >450 ms（男性）。
13. 無法或不願停止已知會延長 QT 間期的併用藥物。
14. 帶有任何會造成 QTc 延長風險或心律不整事件風險的因子，如先天性長 QT 症候群、有長 QT 症候群或無法解釋之 40 歲以下一等親猝死的家族史。
15. 有任何間質性肺部疾病（肺纖維化或嚴重放射性肺炎）的病史，或在篩選時根據影像檢查懷疑有這些疾病。
16. 有任何嚴重或未受控制的全身性疾病（包括未受控制的高血壓）、活動性的出血體質或活動性的感染（包括 B 型肝炎、C 型肝炎和人類免疫缺陷病毒 [human immunodeficiency virus, HIV]）、精神疾病/社會情況、物質濫用或其他因素，經試驗主持人認定可能讓受試者不適合參與此試驗，或可能危及對此試驗計畫書的遵從。無需對慢性病況加以篩選。
17. 正在哺乳中（願意暫時中斷哺乳的女性也將被排除在外）或納入前 7 天內經由驗孕確認懷孕的母親。
18. 過去 6 個月內有胰臟炎的病史。