慢性病毒性B型肝炎

本試驗旨在探討RO7020531的安全性與耐受性，亦探討RO7020531被人體吸收、改變、分布與排除的速度與程度（這稱為藥物動力學）。此外，也會評估血液中存在的細胞與蛋白質的濃度變化，作為身體免疫系統反應測量值，以探討您的免疫系統反應（這稱為藥效學）。

RO7020531

RO7020531

Capsule

1, 10, 100

在臺灣，僅會收納進入本試驗第二部分的B型肝炎患者。

主要目的如下：
- 評估慢性B型肝炎患者接受6週口服 RO7020531治療時的安全性及耐受。

次要目的
- 探究慢性B型肝炎患者接受治療後的 RO7020531血漿 PK 、主要活性代謝 、主要活性代謝 物 RO7011785及其他代謝物（含 RO7018822及RO7033805）。
- 探究慢性B型肝炎患者接受 RO7020531治療後的TLR7活化 PD 標記，包 括細胞激素及干擾刺基因（ interferon - stimulated geness，ISG)。

探索性目的：
- 探究 6週 RO7020531治療對慢性B型肝炎患者的抗病毒作用。

（三）試驗之納入與排除條件：
納入條件
第 2 部分：慢性 B 型肝炎患者
患者必須符合下述條件才能進入本試驗：
1. 18 至 65 歲（含上下限）的成年男性和女性患者。（臺灣將收納年滿 20 歲的患者）
2. 已獲知、願意且能遵循所有試驗計畫書要求與本試驗之研究性質，而且已應試驗機構及主管機關要求簽署受試者同意書 (informed consent form, ICF)。
3. 身體質量指數 (Body Mass Index, BMI) 介於 21 至 32 kg/m2 之間（含上下限）。男性體重必須超過 55 kg，女性體重必須超過 45 kg。
4. 慢性 B 型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) 感染（隨機分配前的 B 型肝炎表面抗原 (Hepatitis B surface antigen, HBsAg) 檢測呈陽性持續超過 6 個月）。
5. 篩選時可測得 HBsAg。
6. 未曾接受 B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV) 治療，或過去 6 個月內未曾接受任何抗-HBV 治療。
7. 篩選時 B 型肝炎封套抗原 (Hepatitis B e antigen, HBeAg) 陽性病患為HBV 去氧核糖核酸 (deoxyribonucleic acid, DNA) ≥2 x 104 IU/mL，HBeAg 陰性病患 ≥ 2 x 103 IU/mL。
8. 篩選和第 -1 天回診的丙胺酸轉胺酶 (Alanine transaminase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate aminotransferase, AST)：≤ 5  正常值上限 (upper limits of normal, ULN)。
9. 篩選檢驗值（含血液學、化學、尿液分析）須於第一次試驗治療前 28 天內獲取，且在可接受範圍內或經試驗主持人 (Principal Investigator, PI) 與醫療監測者判定為無臨床意義。
10. 篩選時γ-麩胺醯轉移酶 (gamma glutamyl transpeptidase, GGT)、鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase, ALP)、白蛋白、總膽紅素與直接膽紅素等須在可接受範圍內，或經試驗醫師與醫療監測者判定為無臨床意義。
11. 抗核抗體 (antinuclear antibody, ANA) 檢驗結果呈陰性；若呈陽性，則稀釋倍數須未大於 1:40，且無潛在結締組織疾病或其他免疫媒介疾病之相關病史或症狀。
12. 隨機分配前 6 個月內獲取之肝臟切片、肝纖維化掃描 (Fibroscan) 或等效彈性影像 (elastography) 檢查證實肝臟疾病符合慢性 HBV 感染特性，且未患有肝硬化或廣泛性橋接纖維化 (extensive bridging fibrosis)（肝硬化或廣泛性橋接纖維化之定義為 Metavir 3，建議肝纖維化掃描判定值為 8.5 kPa）。
13. 具有生育能力之女性：同意在治療期間及最後一劑試驗藥物後至少一個月內維持禁慾（避免從事異性性行為）或使用兩種經核准之避孕方法，其中一種必須為屏障法，另一種應為每年失敗率 1% 之有效非屏障避孕法。
a. 女性若初經已來、尚未達停經後狀態（連續 12 個月或以上無月經且未發現除停經以外之其他成因），且未接受絕育手術（摘除卵巢及／或子宮），即視為具有生育能力。
b. 每年失敗率 1% 之避孕方法如雙側輸卵管結紮、男性絕育、抑制排卵之激素避孕藥的有效正確服用、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器 (intrauterine device, IUD) 及含銅子宮內避孕器。
c. 應就臨床試驗執行時間與患者偏好之日常生活方式評估禁慾的可靠性。週期禁慾（例如月曆法、排卵期測量法、基礎體溫法、或排卵後期測量法）及體外射精皆非可接受之避孕法。
14. 男性：同意依下述規定維持禁慾（避免從事異性性行為）或採取避孕措施，並同意不捐贈精子：
a. 若有具生育能力之女性伴侶或已懷孕女性伴侶時，在治療期間及最後一劑試驗藥物後至少一個月內，男性必須維持禁慾，或與其伴侶發生性行為時願意採用兩種避孕法（其中一種避孕法必須為保險套，另一種應為有效避孕法），以免胚胎接觸藥物。本試驗可接受的其他避孕法包括輸精管切除術、雙側輸卵管閉塞、子宮內避孕器或荷爾蒙避孕藥（例如避孕丸）之正確使用。在上述之期間內男性亦不得捐贈精子。
b. 應就臨床試驗執行時間與患者偏好之日常生活方式評估禁慾的可靠性。週期禁慾及體外射精皆為不可接受之避孕法。
15. 試驗第 -1 天時女性患者懷孕測試結果應呈陰性。

排除條件
第 2 部分：慢性 B 型肝炎患者
符合下列任一條件的患者本試驗將予以排除：
1. 已懷孕（懷孕測試結果呈陽性）或哺乳中的女性，和已懷孕或哺乳中女性的男性伴侶。
2. 有肝硬化病史。
3. 有食道靜脈曲張造成出血之病史或其他實證。
4. 肝臟功能代償不全（例如：臨床分類為 Child-Pugh B 或 C 級，或出現腹水或靜脈曲張等臨床實證）。
5. HBV 感染以外之其他慢性肝臟疾病相關病症病史或其他實證（例如：血鐵沉著症、自體免疫性肝炎、酒精性肝臟疾病、毒素暴露、地中海型貧血、非酒精性脂肪性肝炎 (non alcoholic steatohepatitis, NASH)等）。倘若已透過肝臟切片排除非酒精性脂肪性肝炎，則允許透過臨床證據診斷脂肪肝。
6. 隨機分配前一年內有記錄之代謝性肝臟疾病病史或其他實證。
7. A 型肝炎病毒（A 型肝炎 IgM 抗體 (IgM anti-HAV)）、C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV)、D 型肝炎病毒、E 型肝炎病毒 (Hepatitis E virus, HEV) 或人類免疫缺乏病毒 (Human immunodeficiency virus, HIV) 檢驗結果呈陽性。
8. 預計需要在參與本試驗期間的任何時間接受本試驗所提供以外之全身性抗病毒治療，不含單純皰疹病毒第 I 型 (Herpes simplex virus type I, HSV I) 或單純皰疹病毒第 II 型 (Herpes simplex virus type II, HSV II) 之口服藥物治療。
9. 肝細胞癌病史或疑似證據，或篩選時 α－胎兒蛋白(alpha fetoprotein) 13 ng/mL。
10. 免疫媒介疾病病史（例如：發炎性腸道疾病、特發性血小板低下紫斑症、紅斑性狼瘡、自體免疫溶血性貧血、硬皮症、重度乾癬、類風濕性關節炎、多發性硬化症、或任何其他自體免疫疾病）。
11. 有臨床意義之心血管疾病（姿勢性低血壓）、內分泌疾病、腎臟疾病、眼科疾病、肺部疾病或神經疾病病史（由試驗醫師判斷）。
12. 有臨床意義之胃腸道疾病病史，包括發炎性腸道疾病、胃潰瘍、胃腸道出血，或有胰臟炎病史。
13. 有臨床意義之精神疾病病史，特別是重度憂鬱症（嚴重精神疾病定義為，重度憂鬱症或精神病接受治療劑量的抗憂鬱劑或強鎮靜劑治療，或具有任何下列病史：自殺企圖、住院治療精神疾病，或者精神疾病造成一段失能期）。
14. 活動性或疑似癌症或惡性腫瘤病史，且試驗醫師認為有復發風險。
15. 第一劑試驗藥物之前 8 星期內曾接受或目前正在接受任何全身性抗癌療法（含放射療法）或免疫調節療法（包括全身性口服或吸入型皮質類固醇、干擾素 (Interferon, IFN) 或長效型干擾素 (Pegylated Interferon, PEG-IFN)），或預計在本試驗期間任何時間需要這類療法。第一劑試驗藥物之前最長 4 星期內允許使用含有皮質類固醇的眼藥水及非經常使用的吸入型皮質類固醇。
併用 HBV 治療。
16. 器官移植病史。
17. 有臨床意義之甲狀腺疾病；以及篩選時促甲状腺激素 (Thyroid-stimulating hormone, TSH) 濃度顯著升高的患者。
18. 對任何藥物之已確認有臨床意義過敏反應（急性過敏），或多種藥物過敏（可接受非活動性乾草熱)。
19. 隨機分配前兩星期內發生有臨床意義之急性感染（例如：流行性感冒、局部感染）或任何其他有臨床意義之嚴重疾病。
20. 篩選心電圖 (Electrocardiogram, ECG) 出現具臨床相關性之心電圖異常。
21. 篩選時出現任何以下實驗室參數：
a. 白血球 (White blood cell, WBC) 3,000 個細胞／mm3
b. 嗜中性球 1500 個細胞／mm3
c. 血小板計數 140,000 個細胞／mm3
d. 部份凝血活酵素原時間 (activated partial thromboplastin time, aPTT) 40 秒，國際標準化比値 (international normalized ratio, INR) >1.2
e. 血色素 (hemoglobin, Hb)女性 12 g/dL或男性 <13 g/dL
22. 腎功能異常，包含血清肌酸酐  ULN，或肌酸酐清除率計算值 60 mL/min（以 Cockcroft Gault 公式計算）。
23. 抗粒線體抗體 (AMA)、抗平滑肌抗體 (ASMA) 或甲狀腺過氧化酶抗體檢測結果呈陽性。
24. 隨機分配前 30 天內參加研究藥物或器材試驗。
25. 開始試驗藥物治療前 90 天內捐血或失血超過 500 毫升，或者施用任何血液製劑。
26. 隨機分配前一年內有酒精濫用（平均每天飲酒超過 2 份標準量；1 份標準量等於 10 公克酒精）及／或藥物濫用史。
27. 篩選時或第 -1 天藥物濫用檢驗結果呈陽性或酒精檢驗結果呈陽性。大麻檢驗結果呈陽性時，試驗資格由試驗醫師判定。
28. 受司法監督、監護或保佐之患者。
29. 任何可能干擾患者遵守研究回診時程或試驗評估之醫療狀況或社會情況。