罹患 HER2 陰性、荷爾蒙受體陽性乳癌合併骨轉移並接受荷爾蒙單藥背景治療的受試者

本研究的目標是針對罹患人類表皮生長因子受體 2 陰性（HER2 陰性）、荷爾蒙受體陽性、合併骨轉移並接受荷爾蒙背景治療的乳癌受試者，評估鐳-223 二氯化合物之療效和安全性。

BAY 88-8223 / Radium-223 dichloride / Xofigo®

Radium-223 dichloride

靜脈注射

6ml

主要終點為：
1. 未出現有症狀骨骼事件的存活期 (SSE-FS)
次要終點為：
2. 整體存活期
3. 至使用鴉片類藥物控制癌症疼痛的時間
4. 至疼痛惡化的時間（僅適用於基線最嚴重疼痛分數
≤8 的受試者）
5. 至細胞毒性化學治療的時間
6. 放射影像無惡化存活期 (rPFS)
7. 疼痛改善率 2
8. 急性及長期安全性，包括新的原發性惡性腫瘤和影響後續化學治療耐受性的造血儲備

受試者必須符合下列條件才能納入研究：
1. 已提供書面的知情同意書。受試者必須能夠理解並自願簽署書面的知情同意書。在進行任何研究特定程序之前，必須相應地獲得一份簽署的知情同意書。
2. 必須取得雌激素受體陽性 (ER+) 及 HER2 陰性乳腺腺癌的組織學或細胞學確認記錄。HER2 狀態必須由經認證／衛生部批准的實驗室依免疫組織化學染色法 (IHC)、螢光原位雜交法 (FISH) 或顯色原位雜交法 (CISH)或用作檢測HER2 基因表現的其他原位雜交 (ISH)確效測定加以判定 。
3. 在分析的樣本中，腫瘤（來自原發或轉移灶）必須 ER+ 定義為 ≥10% 陽性腫瘤細胞核。
ER+/黃體酮受體陽性 (PR+) 和 ER+/ 黃體酮受體陰性 (PR-) 受試者符合資格，而雌激素受體陰性 (ER-)/PR+ 和 ER / PR- 病患則不符資格。
4. 罹患轉移性乳癌而無法承受手術或放射療法之根除治療的婦女（≥18 歲）。有生育能力的女性及其男性伴侶必須同意，在治療期間和完成鐳 223 二氯化合物／安慰劑治療後的 6 個月內，使用充分的避孕方法。
5. 停經狀態記錄：停經後或停經前受試者皆有資格。

注意：對於停經前受試者，若篩選時隨機分組七天內進行 的血漿∕血清雌二醇測定，其結果落在當地實驗室的停經後範圍內，可用卵巢放射治療或使用黃體生成素釋放激素 (LHRH) 促效劑／拮抗劑進行治療，以誘發卵巢抑制 , 。


• 停經前受試者接受或未接受卵巢放射治療或使用 LH-RH 促效劑／拮抗劑進行同步治療，在篩選時的驗孕必須呈陰性，並且同意採用其主治醫生所建議的充分避孕方法
• 停經後狀態的定義如下：
o 年齡 ≥ 55 歲，並有一年或更長的時間無月經；
o 年齡 < 55 歲，並有一年或更長的時間無月經，且隨機分組七天內進行 的血漿∕血清雌二醇測定，其結果落在當地實驗室的停經後範圍內1
o 雙側卵巢切除術1
6. 罹患顯著骨骼疾病，並包含在基線時透過骨骼掃描而識別的至少 2 處骨轉移，且經過電腦斷層攝影 (CT)／磁振造影 (MRI) 證實的受試者。 可以允許存在軟組織（皮膚、皮下、肌肉、脂肪、淋巴結）轉移和／或內臟轉移。 ,
7. 根據「實體瘤反應評估標準 1.1 版」判定為可測量或不可測量（但可接受放射評估）的疾病。所有病灶都必須能藉助胸部、骨盆、腹部及任何其他部位（視需要）的 CT 或 MRI，在基礎期時進行評估。所有受試者也應在基礎期時完成骨骼掃描。
在隨機分組前 3 週內完成 CT／MRI，作為標準作業的一部分；亦可接受在隨機分組前 3 週內，依標準療法完成骨骼掃描。1



氟-18去氧葡萄糖 (FDG) 正子造影(PET)（若作為標準照護影像程序的一部分）可以依照固態腫瘤治療反應評估 (RECIST) 1.1 準則作為 CT/MRI之輔助掃描。若使用FDG PET/CT，掃描程序的CT部分可以用於腫瘤測量，但前提是試驗機構能夠記錄證明該CT擁有與診斷性CT相等的診斷品質（同時參考附錄16.2）。
FDG 正子造影/CT 或氟化鈉正子造影1 /CT 掃描可用來取代鎝-99m 骨骼掃描，但前提是必須為機構的標準療法，並且在整個研究期間皆執行相同的骨骼造影模式。
8. 受試者發生轉移後必須至少接受過一線療程的荷爾蒙治療。

注意：因惡化（由研究人員評估）而變更荷爾蒙藥物會算成一線新療程。因毒性或其他原因（例如，受試者的偏好）而從一個荷爾蒙治療藥物更換到另一個荷爾蒙治療藥物，且在更換之時並未出現疾病惡化，則雖然已使用 2 個不同的藥物，仍將算成同一線療程。
9. 有資格接受進一步標準療法內分泌治療的受試者，在轉移後中使用下列藥物來進行第二線或更後線療程的荷爾蒙治療：
• 選擇性雌激素受體調節劑，例如 tamoxifen 和 toremifene
• 非類固醇型芳香環轉化酶抑制劑，例如 anastrozole 和 letrozole
• 類固醇型芳香環轉化酶抑制劑，例如 exemestane
• 雌激素受體向下調節劑，例如 fulvestrant
登記參加現行研究的受試者必須在隨機分組前 15 天內或在隨機分組後開始接受單藥荷爾蒙治療（時間為第一次注射鐳-223 二氯化合物／安慰劑之前或與之同時進行）。
10. 在開始研究前，受試者不得發生超過 2 次骨骼相關事件 (SRE)，其定義為：需要對骨骼進行體外放射治療 (EBRT) 、病理性骨折（不含重大創傷）、脊髓壓迫及／或骨外科手術。之前未曾發生過 SRE 的受試者不得參加。
注意：所有之前發生過的 SRE相關程序（即骨外科手術、EBRT）必須在隨機分組前執行。 獨立 SRE 事件是指兩者發生至少相隔 21 天的事件，以確保關連事件（例如修復骨折手術或在治療期間使用多劑放射性藥物）未被視為獨立事件計算。若在多個身體部位發生骨骼疼痛且需要分別進行 EBRT，如果 EBRT 是在
21 天之內進行，也應算為一次事件。
11. 受試者必須接受雙磷酸鹽類或 denosumab 治療，並且在開始進行研究治療前，必須已接受此類治療至少 1 個月 。
12. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 為0 或 1的體能狀態
13. 預期壽命 ≥6 個月
14. 實驗室要求：
• 絕對嗜中性球 ≥1.5 x 109/L
• 在隨機分組前 4 週 內未輸注血小板的情況下，血小板數目 ≥100 x 109/L
• 在隨機分組前4 週1 內，於未輸血或未使用紅血球生成素的情況下，血紅素 ≥9.0 g/dL（90 g/L；5.6 mmol/L）
• 總膽紅素 ≤ 醫療院所正常值上限 (ULN) 的
1.5 倍（紀錄曾罹患吉爾波特症的受試者除外）
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 醫療院所 ULN 的 2.5 倍
• 肌酐酸 ≤ ULN 的 1.5 倍
o 根據簡化的腎病飲食改善公式估算的腎小球濾過率 ≥ 30 mL/min/1.73m2 （注意：請參考當地仿單給予完整劑量的雙磷酸鹽類）


o 參加研究時的凝血酶原時間國際標準化比值 (INR) 和部分凝血活酶時間 (PTT) 或活化 PTT ≤ ULN 的1.5倍。使用 warfarin、肝素、enoxaparin、rivaroxaban、dabigatran、apixaban 或阿斯匹靈（如每日≤100 毫克）治療的受試者可參與研究，但前提是根據先前的病史，凝血參數沒有異常現象；在達到穩定前，對於依當地仿單需要抗凝血藥物，需要每週評估 INR/PTT。
· 血清白蛋白 >30 g/L
· 若有肺部轉移，則脈搏血氧飽和度應 >92%
15. 可吞嚥口服藥物
排除條件
合格的受試者不得具有下列任何排除條件：
1. HER2-陽性乳癌（IHC=3+， FISH陽性或CISH 陽性或其他ISH確效測定）；模糊或不明的 HER2 狀態
注意：不論受試者的 FISH/CISH∕其他ISH確效測定 狀態為何，只要其 IHC 為 3+，就不得入選；而且不論 IHC 為何，只要為FISH/CISH∕其他ISH確效測定陽性（≥ 2 擴增），該受試者亦不能入選。若未出現陰性 FISH/CISH∕作為檢測HER2 基因表現的其他ISH 確效測定 ，則 IHC 為 2+ 的受試者亦不合格。
2. 治療研究人員認為適合接受癌伏妥 (everolimus) 治療作為轉移性乳癌目前治療方式的受試者2
3. 罹患發炎性乳癌的受試者 ,
5. 曾因轉移性疾病接受化學治療的受試者，或治療研究人員認為適合接受化學治療作為轉移性乳癌治療方式的受試者，皆予以排除。針對術後／術前疾病所做的化學治療可以接受。
6. 曾罹患任何未治療或併發癌症的受試者，該癌症與正在研究之癌症的原發部位或組織學特徵不同，但已治療的基底細胞癌或表淺性膀胱腫瘤不在此限（Ta 和 Tis，美國癌症聯合委員會 [American Joint Committee on Cancer]，第 7 版）。經過治療且在登記前已超過 3 年無癌症復發跡象的受試者將可參與研究。所有癌症治療必須是在參加研究（從知情同意書的簽署日期起算）前至少 3 年完成。
7. 已知或曾經罹患腦轉移或軟腦膜疾病的受試者：有神經系統症狀的受試者必須在隨機分組前 28 天內接受腦的造影劑 CT 掃描或 MRI，以排除活動性腦轉移。除此之外，不需要進行中樞神經系統影像檢查。
8. 根據臨床結果和／或 MRI 觀察到有即將發生或已有且未治療的脊髓壓迫。接受脊髓壓迫的治療後，如果合乎所有其他合格條件，該受試者可能有資格參加。
9. 曾接受過鐳-223 二氯化合物治療
10. 曾接受過半身體外放射治療。曾經接受其他類型體
外放射治療的受試者可以參加，但前題是已評估骨
髓功能，並且符合試驗計畫書對血紅素、絕對嗜中
性球數目和血小板的要求。
11. 曾接受過鍶-89、釤-153、錸-186 或錸-188 全身放療
12. ECOG 體能狀態 ≥2
13. 隨機分組前 4 週內輸過血、輸注血小板或使用過紅血球生成素。
14. 隨機分組前 4 週內使用過生物反應調節劑，如顆粒單核球群落形成刺激因子或顆粒球群落形成刺激因子。
15. 依試驗計畫書規定，隨機分組前 4 週內不可以接受試驗藥物或任何抗癌治療
16. 與非惡性骨骼異常生長有關的慢性疾病 (如確診的骨骼柏杰氏病)
17. 任何其他嚴重疾病或醫學狀況，包括但不限於：
· 任何未控制的感染
· 紐約心臟學會分類第 III 級或第 IV 級的心臟衰竭
· 克隆氏症或潰瘍性大腸炎
· 骨髓增生不良
18. 曾經分配到本試驗中的治療
19. 哺乳婦女
20. 已知對radium-223 二氯化合物之有效成分或任何賦形劑過敏
21. 已知出現頜骨壞死1
22. 出現立即危及性命的內臟疾病，而對這些病患而言化學治療是優先的治療選項。
23. 患上癌性淋巴管炎3
24. 病患在參加試驗（簽署知情同意書）前的 2 週內以及在篩選期間，出現需要執行腔液穿刺術引流之腹水。3
當地的所有荷爾蒙治療標準療法（以及 denosumab 及雙磷酸鹽類）的特定條件均適用。必須依據當地標準療法的要求來治療受試者。