本試驗的目的是找出名為 YL211 的試驗性藥品（也稱為「試驗治療」）是否對具有稱為 cMET 的特定標記物的實體瘤有任何影響（好或壞）。

注射用凍晶粉末
輸注液

YL211/RO7806767
Pembrolizumab

248
27C

200 mg
100mg/4ml

1.1.1.4 劑量遞增部分（第 1 部分和第 4 部分）的指標
主要指標：
• 不良事件 (AE) 的性質和頻率，以及根據美國國家癌症研究所 (NCI) 常見不良事
件評價標準 (CTCAE) v5.0 判定的嚴重程度
• 劑量限制毒性 (DLT) 的性質和頻率

1.1.1.5 回填納入部分（第 2 部分和第 5 部分）的指標
主要指標：
安全性指標：
• AE 的性質和頻率及嚴重程度、身體檢查結果（包括 ECOG PS）、生命徵象測量
值、標準臨床實驗室參數、SpO2 測量值、ECG 參數和 ECHO 結果
療效指標：
• 使用 RECIST 版本評估的 ORR

1.1.1.6 劑量擴展部分（第 3 部分和第 6 部分）的指標
主要指標：
療效指標：
• 使用 RECIST 第 1.1 版評估的 PFS，定義為從隨機分配至首次記錄疾病惡化 (PD)
或因任何原因死亡之日期的時間間隔，以先發生者為準
安全性指標：
• AE 的性質和頻率及嚴重程度、身體檢查結果（包括 ECOG PS）、生命徵象測量
值、標準臨床實驗室參數、SpO2 測量值、ECG 參數和 ECHO 結果

納入條件
患者必須符合所有下列條件，才能納入本試驗：
1.在試驗開始前獲得告知試驗情況，並自願在受試者同意書 (ICF) 上簽名並註明日期
2.年齡 18 歲以上
3.能夠並願意配合試驗計畫書的回診與程序
4.腫瘤類型
第 1 部分
•晚期實體瘤病史（包括局部晚期不可切除或轉移性非小細胞肺癌 [NSCLC]、轉移性大腸直腸癌 [mCRC]、晚期胃腺癌 [GAC]/胃食管交界處腺癌 [GEJA]、胰腺導管腺癌 [PDAC]、肝細胞癌 [HCC]、肝內膽道癌 [ih-BTC] 和頭頸部鱗狀細胞癌 [HNSCC]），且目前可用的標準療法無效，不適合手術切除，或者沒有可用的標準療法或沒有其他已證實具有臨床效益的核准治療方案。
第 2 部分
對於大腸直腸癌患者：
•組織學或細胞學確診的轉移性大腸直腸癌病史。必須記錄每位患者的 RAS 基因、BRAF 基因和微衛星不穩定性/錯配修復狀態
•先前接受過至少 2 種標準治療方案。先前治療方案中必須包含以下療法：
‒Fluoropyrimidine、irinotecan 和 oxaliplatin。
‒如適用，RAS 基因野生型參與者使用抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體（包括但不限於 cetuximab 或 panitumumab）。
‒如適用，抗血管內皮生長因子 (VEGF) 單株抗體（包括但不限於 bevacizumab、ramucirumab 或 aflibercept）。
‒如適用，標靶治療和免疫檢查點抑制劑（CPI）。
•試驗主持人認為不適合或無法耐受標準治療的參與者符合資格。
對於非小細胞肺癌患者：
•組織學或細胞學確診的局部晚期不可切除或轉移性非小細胞肺癌病史。
•攜帶可標靶基因改變（包括但不限於 EGFR 突變、KRAS G12C 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK1/2/3 基因融合、MET 外顯子 14 跳躍突變、RET 重排、ERBB2 [HER2] 突變）的患者，若在接受包括至少一種先前標準標靶治療方案的現有標準照護後疾病惡化，則可能符合資格。
•未攜帶任何可標靶基因改變的患者必須在先前接受抗 PD-(L)1 治療和含鉑化療（如適用）期間或之後出現疾病惡化。接受過抗 PD-(L)1 藥物併用含鉑化療作為一線治療的患者符合資格。
•必須先前接受過不超過 2 線局部晚期或轉移性細胞毒性全身性治療。
試驗委託者保留選擇權，可以限制納入 EGFR 突變或鱗狀細胞組織學的患者人數。

第 3 部分
•組織學或細胞學確診的局部晚期不可切除或轉移性非鱗狀（第 3A 部分）或鱗狀（第 3B 部分）非小細胞肺癌病史。
•未攜帶已知可標靶基因改變的患者必須在先前接受抗 PD-(L)1 治療和含鉑化療期間或之後出現疾病惡化。
‒如果先前接受過抗 PD-(L)1 治療併用含鉑化療，則患者必須先前接受過不超過 1 線局部晚期或轉移性全身性治療。
‒如果先前接受過抗 PD-(L)1 治療作為第一線單一用藥治療，隨後接受第二線含鉑化療，則患者必須先前接受過不超過 2 線局部晚期或轉移性全身性治療。
•攜帶已知可標靶基因改變（包括但不限於 EGFR 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK1/2/3 基因融合、RET 重排、ERBB2 [HER2] 突變）的患者將被排除在外，惟攜帶 KRAS G12C 突變、MET 擴增或 MET 外顯子 14 跳躍突變的患者除外。這些患者必須先前接受過不超過 2 線全身性治療，且必須在接受可能包括 PD-(L)1 治療和/或含鉑化療或標靶治療的可用標準照護期間或之後出現疾病惡化。
‒除非當地法規另有規定，否則無需進行所列突變的檢測來確定資格。
•經試驗主持人判斷，不適合或無法耐受其他標準照護治療的患者，或沒有標準照護治療可改善疾病結果的患者，均符合資格。

第 4 部分
•組織學或細胞學確診的局部晚期不可切除或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌病史，且在接受 1 或 2 線全身性治療期間或之後出現疾病惡化。
•未攜帶已知可標靶基因改變的患者必須在先前接受抗 PD-(L)1 治療和含鉑化療期間或之後出現疾病惡化。
•攜帶 EGFR 突變、EML4-ALK 重排或點突變、ROS1 重排、RET 突變或重排或 NRG1 重排的患者將被排除在外。
•攜帶其他可標靶基因改變的患者可加以考慮。這些患者必須在接受標靶治療和含鉑化療期間或之後出現疾病惡化，或者不適合或無法耐受標靶治療和含鉑化療。
‒除非當地法規另有規定，否則無需進行可標靶基因改變檢測來確定資格。

第 5 部分和第 6 部分
•組織學或細胞學證實為局部晚期不可切除或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌，且不適合治癒性手術和/或根治性放化療。
•為了進行分層，必須提供作為標準照護實踐一部分確定的腫瘤 PD-L1 表達的記錄。先前的 PD-L1 檢測結果必須來自已獲得適當認可或認證的實驗室（例如，臨床實驗室改進修正案 [CLIA] 認證的實驗室），並使用 Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3 檢測或同等檢測。PD-L1 結果的完整、清晰可辨且去識別化的實驗室報告必須提交至試驗委託者指定的中央實驗室。如果有多個 PD-L1 IHC 檢測結果可用，則應優先考慮最新的檢測結果以及使用 Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3 檢測得出的檢測結果。
•先前未接受過針對晚期不可切除或轉移性非小細胞肺癌的全身性治療
針對非轉移性疾病，曾接受以治癒為目的之新輔助、輔助或鞏固化療、放射治療、放化療或免疫治療的參與者，必須在試驗納入時，自最後一次化療、免疫治療和/或放射治療後，至少有 6 個月的無治療間隔。
注意：對於非轉移性可切除和晚期不可切除非小細胞肺癌，允許曾接受使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 藥物的新輔助或輔助治療，只要治療至少在局部晚期或轉移性非小細胞肺癌診斷前 12 個月完成即可。
•攜帶已知可標靶基因改變（包括但不限於 EGFR 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK1/2/3 基因融合、RET 重排、MET 外顯子 14 跳躍突變、ERBB2 [HER2] 突變）的患者將被排除在外。
‒除非當地法規另有規定，否則無需進行所列突變的檢測來確定資格。
5.美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 (ECOG PS) 0 或 1 分
6.足夠的器官和骨髓功能，定義如下：
•血紅素 ≥ 90 g/L（在用於確定資格的實驗室檢測前 14 天內未接受過輸血或紅血球生成素治療）
•絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L（在用於確定資格的實驗室檢測前 14 天內未接受過粒細胞集落刺激因子 [G-CSF] 或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療）
•血小板計數 ≥100 × 109/L（在用於確定資格的實驗室檢測前 14 天內未接受過血小板輸注、血小板生成素或介白素-11治療）
•若無可證實的肝臟病變（原發性或轉移性），則總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN；若有肝臟病變，則總膽紅素 ≤ 3 × ULN
‒已知患有吉伯特氏症的參與者：總膽紅素濃度 ≤ 3 × ULN。
•若無可證實的肝臟病變（原發性或轉移性），則 ALT（丙胺酸轉胺酶）和 AST（天門冬胺酸轉胺酶） ≤ 3 × ULN；若有肝臟病變，則 ALT 和 AST ≤ 5 × ULN
•根據 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/min：

•對於未接受治療性抗凝血劑的患者，部份凝血活酶時間和國際標準化比值 ≤ 1.5 × ULN；對於接受治療性抗凝血劑的患者，其抗凝血方案應穩定
•血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
7.根據實體腫瘤反應評估標準 [RECIST] 1.1 版，至少有 1 個顱外可測量腫瘤病灶。
8.同意遵守試驗計畫書中所述的避孕要求。
9.組織要求
第 1 部分和第 2 部分
參與者應提供新鮮切片或可用存檔福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤組織進行分析。建議取得新鮮腫瘤檢體。如果無法取得新鮮腫瘤檢體，則可以接受最近一次在 2 年內或最後一次抗癌治療結束後採集的存檔 FFPE 腫瘤組織塊。無法提供腫瘤檢體或檢體不足的患者，經與試驗委託者討論後，可依具體情況決定是否符合資格。
第 3 部分
可提供具代表性的 FFPE 腫瘤組織檢體（首選）或 13 張未染色、新鮮切取的連續切片，並附有病理報告。強制性腫瘤組織檢體必須在篩選期確認可用，並在隨機分配後 30 天內運送至中央實驗室。
具代表性的腫瘤組織檢體應於近期取得（理想情況下，採集時間應在第一劑試驗藥品前 18 個月內）。
如果存檔腫瘤組織不可用或被確定不適合進行所需的檢測，若試驗主持人認為安全且臨床上可行，則參與者可在預篩選或篩選時接受組織切片。在這種情況下，參與者必須至少有一處腫瘤病灶可供組織切片（根據主治醫師的臨床判斷），並且同意接受粗針切片採集或支氣管鏡/經支氣管組織切片採集。骨骼病變組織切片和細胞學細針穿刺均不可接受。
無法提供腫瘤檢體或檢體不足的參與者，經與試驗委託者討論後，可依具體情況決定是否符合資格。
第 4 部分、第 5 部分和第 6 部分
可提供具代表性的 FFPE 存檔腫瘤組織檢體（首選）或 15 張未染色、新鮮切取的連續切片，並附有病理報告。強制性腫瘤組織檢體必須在篩選期確認可用，並在納入後 30 天內運送至中央實驗室。
具代表性的腫瘤組織檢體應於近期取得。對於第 4 部分的參與者，在理想情況下，組織採集時間應在第一劑試驗藥品前 18 個月內。對於第 5 部分和第 6 部分的患者，在理想情況下，組織採集時間應在第一劑試驗藥品前 12 個月內。
如果存檔腫瘤組織不可用或被確定不適合進行所需的檢測，若試驗主持人認為安全且臨床上可行，則參與者可在預篩選或篩選時接受組織切片。在這種情況下，參與者必須至少有一處腫瘤病灶可供組織切片（根據主治醫師的臨床判斷），並且同意接受粗針切片採集或支氣管鏡/經支氣管組織切片採集。骨骼病變組織切片和細胞學細針穿刺均不可接受。
無法提供腫瘤檢體或檢體不足的參與者，經與試驗委託者討論後，可依具體情況決定是否符合資格。

排除條件
符合以下任何條件的患者將不符合參加試驗的資格：
1.先前接受過針對細胞間質上皮轉化因子 (c-MET) 的藥物（包括抗體、抗體-藥物偶聯物 [ADC]、嵌合抗原受體 T 細胞 [CAR-T] 和其他藥品）治療，惟允許先前接受過針對 MET 的酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 治療。
2.對先前接受過 Top1i 的治療（包括但不限於 topotecan 和 irinotecan）不耐受（例如，嚴重腹瀉）
3.先前接受過由 Top1i 組成的 ADC
4.同時納入另一項臨床試驗，除非該試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或參與者處於介入性試驗的追蹤期
5.在接受第一劑試驗藥品之前，先前抗癌治療的清除期不足，定義如下：
•任何細胞毒性化療或小分子標靶治療 < 2 週或 5 個半衰期（以較短者為準）
•內分泌療法 < 3 週
•單株抗體或其他生物療法 < 3 週
•具抗腫瘤適應症的草藥 < 2 週
•全腦放射治療 < 2 週或立體定位腦部放射治療 < 1 週
•骨髓受累超過 30% 或輻射照野範圍較大的放射治療 < 4 週；姑息性放射治療 < 2 週；>30 Gy 的肺部放射治療 < 6 個月；影響肺部區域的低劑量姑息性肺部放射治療 < 3 週
6.在第一劑試驗藥品前 4 週內接受過重大手術（不包括診斷性手術），或預計在試驗期間接受重大手術
7.在第一劑試驗藥品前已接受異體造血幹細胞移植 (HSCT)，或在第一劑試驗藥品前 3 個月內已接受自體 HSCT
8.接受過 28 天以上的連續全身性類固醇治療或在首次給藥前 28 天內需要長期（≥ 28 天）使用全身性類固醇治療，或患有其他後天性或先天性免疫缺陷疾病。
以下是此條件的例外情況：
•鼻內、吸入、外用類固醇或局部類固醇注射（如關節內注射）
•生理劑量的全身性類固醇作為替代療法（例如，針對腎上腺或腦下垂體功能低下的生理性類固醇替代療法，≤ 每天10 mg prednisone 或其等效藥物）
•類固醇作為預防超敏反應（例如，電腦斷層 [CT] 掃描前）或化療引起的噁心和嘔吐 (CINV) 的藥物
9.在第一劑試驗藥品前 4 週內接種過任何活疫苗，或計畫在試驗期間接種活疫苗
10.在第一劑試驗藥品前 7 天或 5 個半衰期內（以較長者為準）接受過任何細胞色素 P450 (CYP) 2D6 強效抑制劑和/或 CYP3A 強效抑制劑，或在試驗期間需要這些抑制劑（僅針對第 1 部分和第 2 部分）
11.軟腦膜癌病或癌性腦膜炎病史
12.腦轉移，但以下情況除外：
•無需立即進行局部或全身性治療（例如甘露醇或類固醇、手術或放射治療）的無症狀腦轉移參與者允許納入。
•如果參與者的腦轉移已獲治療且轉移狀況穩定（首次給藥前至少 2 週的腦部造影檢查顯示病灶穩定，無新發或原有腦轉移擴大的證據，無新的神經系統症狀，且無需立即進行局部或全身性治療），則允許納入
13.未控制或具有臨床意義的心腦血管疾病，包括但不限於：
•目前因晚期惡性腫瘤併發症或其他需要持續氧氣治療的疾病而導致靜息時呼吸困難（僅針對第 4 部分、第 5 部分和第 6 部分）。
•症狀性充血性心臟衰竭（紐約心臟協會分級 II 至 IV 級）病史，或在第一劑給藥前 6 個月內發生過任何動脈血栓栓塞事件（例如，心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦血管意外和短暫性腦缺血發作）。
•在第一劑給藥前 6 個月內曾接受經皮冠狀動脈成形術或冠狀動脈繞道手術
•在第一劑給藥前 3 個月內發生嚴重動靜脈血栓事件，如深部靜脈栓塞、肺栓塞等
•未控制的高血壓，定義為：在首次給藥前 2 週內因血壓控制欠佳而調整降血壓藥物治療，以及降血壓治療後收縮壓 (SBP) > 160 mmHg 和/或舒張壓 (DBP) > 100 mmHg
•試驗主持人確定具有臨床意義的節律、傳導或心電圖 (ECG) 形態異常（例如完全性左束支傳導阻滯、三度房室傳導阻滯和 PR 間期 > 250 ms）
•根據篩選時三次 12 導程心電圖 (ECG) 的平均值，使用 Fridericia 公式校正的 QT 間期 (QTcF) 延長至 > 470 ms（女性）或 > 450 ms（男性）。
•在第一劑給藥前 28 天內，經心臟超音波 (ECHO) 檢查，左心室射出分率 (LVEF) < 50%
14.具有臨床意義的伴隨肺部疾病，包括但不限於：
•藥品引起的肺炎病史
•病史顯示曾有需要使用類固醇治療的（非感染性）間質性肺病 (ILD)/肺炎，或目前有間質性肺病/肺炎，或在篩選時影像學檢查無法排除間質性肺病/肺炎的可能性
15.任何自體免疫、結締組織或發炎性疾病（例如類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、結節病），且在篩選時有記錄顯示或疑似存在肺部受累
16.無法控制的胸腔積液、心包積液或腹水，需要反覆引流程序（每月一次或更頻繁）。允許納入體內留置導管（例如 PleurX）的參與者。
17.活動性胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎或其他依試驗主持人判斷可能導致出血或穿孔的胃腸道病症
18.在第一劑給藥前 2 週內需要全身性治療的未控制感染
19.已知人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染
20.活動性 B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染。活動性 HBV 定義為試驗單位檢測 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 或 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 呈陽性，且 HBV DNA 呈陽性；活動性 HCV 定義為試驗單位檢測 C 型肝炎抗體呈陽性，且 HCV RNA 呈陽性
21.先前抗癌治療未解決的毒性，定義為尚未恢復到 NCI CTCAE ≤ 1 級、基準或納入/排除條件中規定之濃度的毒性，惟脫髮（任何等級）、色素沉著（任何等級）和周邊神經病變（≤ 2 級）除外。與試驗委託者討論後，存在不可逆毒性（例如聽力喪失）且合理預計不會因試驗藥品而加重狀況的患者可以納入。
22.對藥品成分、藥品產品（第 4、5 和 6 部分中的 YL211、pembrolizumab，以及第 6 部分中的 pemetrexed、carboplatin 和 cisplatin）中的非活性成分（包括但不限於聚山梨醇酯 80）或其他單株抗體有嚴重超敏反應史（例如，先前發生過敏性休克或嚴重輸注反應）
23.哺乳中女性或經第一劑給藥前 7 天內所進行之驗孕確認懷孕的女性
24.任何疾病、醫療狀況、器官系統功能障礙或社會狀況，包括但不限於精神疾病或藥物/酒精濫用，試驗主持人認為可能影響患者簽署受試者同意書的能力、對患者配合和參與試驗的能力產生不利影響，或損害試驗結果的解讀
25.3 年內多發性原發性惡性腫瘤，惟已充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已治癒的原位癌或其他已治癒的實體瘤除外
26.無法或不願接受試驗主持人認為必要的預防性治療，例如但不限於 G-CSF、葉酸或維生素 B12 補充劑。
第 4 部分、第 5 部分和第 6 部分特定排除條件
27.未控制的腫瘤相關疼痛。
‒需要止痛藥的參與者必須在進入試驗時保持穩定的治療方案。
‒可進行姑息放療的有症狀病灶（例如，骨轉移或轉移造成神經壓迫）應於開始試驗治療前予以治療。參與者應從輻射的影響中恢復過來。一般而言，沒有要求的最短恢復期，但是，在完成對骨轉移的姑息放療後，必須至少間隔 2 週才能開始試驗治療。
‒無症狀的轉移性病灶，若可能造成功能缺損或隨著進一步生長而產生頑固性疼痛（例如，目前與脊髓壓迫無關的硬膜外轉移），應考慮在納入前進行局部區域治療（若適當）。
28.未控制或症狀性高血鈣症（例如，離子鈣 > 1.5 mmol/L，鈣 > 12 mg/dL，或校正鈣大於 ULN）
29.超敏反應：已知對 pemetrexed、carboplatin、cisplatin（第 6 部分）或 pembrolizumab（第 4 至 6 部分）有超敏反應的參與者將被排除在外。
30.經純化蛋白衍生物 (PPD) 皮膚檢測或結核病血液檢測呈陽性所證實的活動性結核病 (TB)
‒除非當地法規另有規定，否則無需進行結核病檢測來確定資格。
‒PPD 皮膚檢測或結核病血液檢測呈陽性，且胸部 X 光檢查結果為陰性的參與者可能符合本試驗的資格。
31.患有活動性自體免疫疾病，而在過去 2 年需要全身性治療（例如使用疾病調節藥劑、皮質類固醇或免疫抑制藥品）替代療法（例如，甲狀腺素、胰島素或針對腎上腺或腦下垂體功能低下的生理性皮質類固醇替代療法等）不被視為一種全身性治療形式。