中度到重度潰瘍性結腸炎

研究目標： 誘發期的主要目標 • 在第6週判定 MLN0002 誘發治療對臨床反應的效應 誘發期的次要目標 • 在第6週判定 MLN0002 誘發治療對臨床症狀緩解的效應 • 在第6週判定 MLN0002 誘發治療對黏膜癒合的效應 誘發期的安全目標 • 判定 MLN0002 誘發治療的安全範圍 誘發期的探討目標 • 分析曾接受 TNF 拮抗劑治療的患者組與已確認 用TNF 拮抗劑治療失敗的患者組的主要療效指標 • 分析伴隨的治療患者組（包括皮質類固醇和免疫調節劑）的主要療效指標 • 將部份Mayo評分與完整Mayo評分相連結 維持期的主要目標 • 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對臨床症狀緩解的效應 維持期的次要目標 • 判定 MLN0002 維持治療對臨床反應持久性的效應 • 在第52週判定 MLN0002 維持治療對黏膜癒合的效應 • 判定 MLN0002 維持治療對緩解臨床症狀持久性的效應 • 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對無皮質類固醇症狀緩解的效應 維持研究的安全目標 • 判定 MLN0002 維持治療的安全範圍 維持期的探討目標 • 檢驗 MLN0002 維持治療對下列各方面的效應： o 疾病惡化的時間 o 口服皮質類固醇量的減少 o 糞便鈣衛蛋白的減少 o 在 第52 週出現臨床症狀緩解且無皮質類固醇達 90 天的患者比例 o 在 第52 週出現臨床症狀緩解且無皮質類固醇達 180 天的患者比例 o 第14週出現臨床反應 • 將與結腸炎有關的基因多形性和血清生物標誌物與 MLN0002 治療反應相關聯 • 分析曾接受 TNF 拮抗劑治療的患者組與已確認 TNF 拮抗劑治療失敗的患者組的主要療效指標 • 分析伴隨治療患者組（包括皮質類固醇和免疫調節劑）的主要觀察終點 • 將部份Mayo評分與完整Mayo評分相連結 藥物動力學和藥效學目標 • 開發群體藥物動力學 (PK) 模型，描述 MLN0002 治療中度至重度活性潰瘍性結腸炎 (UC) 患者時的群體藥物動力學 • 評估 MLN0002 治療中度至重度活性潰瘍性結腸炎病患者時的藥物動力學 (PK) 和藥效動力學 (PD) 的總體特徵 • 確定和量化可能影響 MLN0002 在此患者群中的 PK 和 PD 的共變因素 • 評估 PK 和PD 之間的關係，並探討這些因素與 MLN0002 治療此患者群的安全性和有效性之間的關係 資源利用和患者報告結果目標 • 判定 MLN0002 維持治療對潰瘍性結腸炎相關主要事件時間的影響（住院治療、結腸切除#��������#����

MLN0002

L-arginine hydrochloride
L-histidine
L-histidine monohydrochloride
MLN0002 antibody (drug substance)
Nitrogen
Polysorbate 80
Sucrose
Water for Injection

powder for solution for infusion

145.34
23.63
25.33
3.31
331.2
4.8
552
Used in preparation / processing

研究目標：
誘發期的主要目標
• 在第6週判定 MLN0002 誘發治療對臨床反應的效應
誘發期的次要目標
• 在第6週判定 MLN0002 誘發治療對臨床症狀緩解的效應
• 在第6週判定 MLN0002 誘發治療對黏膜癒合的效應
誘發期的安全目標
• 判定 MLN0002 誘發治療的安全範圍
誘發期的探討目標
• 分析曾接受 TNF 拮抗劑治療的患者組與已確認 用TNF 拮抗劑治療失敗的患者組的主要療效指標
• 分析伴隨的治療患者組（包括皮質類固醇和免疫調節劑）的主要療效指標
• 將部份Mayo評分與完整Mayo評分相連結
維持期的主要目標
• 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對臨床症狀緩解的效應
維持期的次要目標
• 判定 MLN0002 維持治療對臨床反應持久性的效應
• 在第52週判定 MLN0002 維持治療對黏膜癒合的效應
• 判定 MLN0002 維持治療對緩解臨床症狀持久性的效應
• 在第 52 週判定 MLN0002 維持治療對無皮質類固醇症狀緩解的效應
維持研究的安全目標
• 判定 MLN0002 維持治療的安全範圍
維持期的探討目標
• 檢驗 MLN0002 維持治療對下列各方面的效應：
o 疾病惡化的時間
o 口服皮質類固醇量的減少
o 糞便鈣衛蛋白的減少
o 在 第52 週出現臨床症狀緩解且無皮質類固醇達 90 天的患者比例
o 在 第52 週出現臨床症狀緩解且無皮質類固醇達 180 天的患者比例
o 第14週出現臨床反應
• 將與結腸炎有關的基因多形性和血清生物標誌物與 MLN0002 治療反應相關聯
• 分析曾接受 TNF 拮抗劑治療的患者組與已確認 TNF 拮抗劑治療失敗的患者組的主要療效指標
• 分析伴隨治療患者組（包括皮質類固醇和免疫調節劑）的主要觀察終點
• 將部份Mayo評分與完整Mayo評分相連結
藥物動力學和藥效學目標
• 開發群體藥物動力學 (PK) 模型，描述 MLN0002 治療中度至重度活性潰瘍性結腸炎 (UC) 患者時的群體藥物動力學
• 評估 MLN0002 治療中度至重度活性潰瘍性結腸炎病患者時的藥物動力學 (PK) 和藥效動力學 (PD) 的總體特徵
• 確定和量化可能影響 MLN0002 在此患者群中的 PK 和 PD 的共變因素
• 評估 PK 和PD 之間的關係，並探討這些因素與 MLN0002 治療此患者群的安全性和有效性之間的關係
資源利用和患者報告結果目標
• 判定 MLN0002 維持治療對潰瘍性結腸炎相關主要事件時間的影響（住院治療、結腸切除術和程序）
• 在第 6 週和第 52 週判定 MLN0002 治療對健康方面的患者生活品質 (QOL) 的影響

納入標準
1. 年齡在 18 至 80 歲之間
2. 自願提供知情同意的男性或女性患者
3. 滿足下列條件的女性患者：
• 在篩選就診前停經至少一年，或
• 手術絕育，或
• 如果有可能懷孕，同意在第一次用藥前的 4 週至最後一次用藥後的 6 個月內同時採取 2 種有效避孕措施，或 同意在此期間完全避免與異性性交。
滿足下列條件的男性患者（甚至包括進行過絕育手術的患者，即接受輸精管切除術後的患者）：
• 同意在整個研究治療期至最後一次用藥後的 6 個月內採取有效的阻斷式避孕措施，或
• 同意在上述期間完全避免與異性性交。
4. 至少在參加研究之前 6 個月根據臨床症狀和內視鏡檢查結果診斷並經組織病理學報告確診患有潰瘍性結腸炎。
5. 服用第一劑試驗藥物前 7 天內，患有 Mayo 分數 6 到 12 分，且內視鏡分項分數 ≥2 的中度到重度活性潰瘍性結腸炎。
6. 有證據顯示潰瘍性結腸炎延伸到直腸近端（結腸受影響的部分 ≥15 公分）
7. 患有廣泛性結腸炎或全結腸炎 >8 年，或左側結腸炎 >12 年；必須在初次篩選診視前 12 個月內由偵測性直腸鏡證實（可以在篩選時進行）。
8. 您有家族大腸直腸癌病史、個人的大腸直腸癌風險較高、年齡 >50 歲，或其他已知的風險因子，必須重新進行大腸直腸癌偵測（可以在篩選時進行）
9. 過去 5 年中對下列藥物中的至少一種表現出反應不足、缺乏反應或不耐受：
• 皮質類固醇
o 持續活動性病變的徵兆和症狀，不管有無至少一次 4 週的誘發攝入史（包括每日口服劑量等於 30 mg強體松(prednisone) 兩週或等量的靜脈內給藥一週），或
o 兩次嘗試試將皮質類固醇劑量減少至相當於每日口服 10 mg 強體松的均失敗，或
o 以往不耐受皮質類固醇史（包括但不限於 Cushing 氏症候群、骨質減少/骨質疏鬆症、高血糖、失眠症及感染）
• 免疫調節劑
o 持續活動性病變的徵兆和症狀，不管有無口服過至少一次 8 週的硫唑嘌呤 (azathioprine) (≥1.5 mg/kg) 或 6-巰基嘌呤 (6-mercaptopurine) (≥0.75 mg/kg)，或
o 曾不耐受至少一種免疫調節劑（包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛、胰腺炎、肝功能檢查 (LFT) 異常、淋巴細胞減少、硫嘌呤甲基轉移酶 (TPMT) 基因突變及感染）
• TNF 拮抗劑
o 持續活動性病變的徵兆和症狀，不管有無至少一次 4 週靜脈注射infliximab 5 mg/kg 誘導治療，兩劑間隔至少 2 週，或
o 在出現臨床療效後的維持給藥期間，症狀復發（不管臨床療效是否證實都中止），或
o 曾不耐受 infliximab （包括但不限於與輸液有關的反應、脫髓鞘、充血性心臟衰竭、感染）
10. 可能正在接受下列藥物的治療：
a. 在參加研究之前持續口服穩定劑量 的5-氨基水楊酸 (5-ASA) 化合物 2 週
b. 如果是首次口服皮質類固醇治療，在參加研究之前剛口服穩定劑量皮質類固醇治療 4 週（強的松穩定劑量 30 mg/天，或等量類固醇）；如果是皮質類固醇減量，則在參加研究之前剛口服皮質類固醇治療 2 週
c. 在參加研究之前持續接受穩定劑量的益生菌治療（如 Culturelle, Saccharomyces boulardii）2 週
d. 使用止瀉藥控制慢性腹瀉（如：優腹寧 (loperamide)、加有阿托品(atropine) 的地芬諾酯 (diphenoxylate)）
e. 在參加研究之前持續接受穩定劑量的咪唑硫嘌呤或 6-巰基嘌呤治療 8 週

排除標準
胃腸道排除標準
1. 在初次篩選診視時，證據顯示患有腹部膿腫或毒性結腸擴張
2. 大範圍結腸切除，結腸大部份或全部切除
3. 迴腸造口術、結腸造口術，或已知有症狀且修補過的小腸狹窄問題
4. 在參加研究前 30 天內，曾接受下列任一項對潛在病症的治療：
a. 除本方案允許的非生物製劑治療以外的非生物治療（如環孢黴素 (cyclosporine)、沙利竇邁( thalidomide)）
b. 非生物製劑研究治療
c. 一項研究試驗中准許的非生物製劑治療
5. 在參加研究前 90 天內，曾接受下列任一治療：
a. Infliximab
b. 其他研究性或獲得核可的生物製劑
6. 曾服用過 natalizumab 或 rituximab
7. 在首次服用研究藥物前 2 週內使用5-氨基水楊酸（5-ASA）或皮質類固醇灌腸劑/栓劑進行局部（直腸）治療
8. 參加研究前 60 天內曾對 C. difficile 感染進行過治療，或參加研究前 30 天內針對其他腸道致病菌進行過治療
9. 研究期間需要或預期需要手術治療潰瘍性結腸炎
10. 曾患或診斷為腺瘤性結腸息肉，且未切除
11. 曾患或診斷為結腸粘膜發育不良
12. 診斷為克羅恩病或未確定型結腸炎

感染性疾病排除標準
1. 感染慢性B型肝炎或C型肝炎
2. 下列任一項證實有活動性或潛伏性肺結核，無論是否接受過治療：
a. 曾患肺結核
b. 參加研究的一個月內出現下列肺結核診斷試驗陽性, 定義為：
i. 一次陽性 QuantiFERON® 試驗或兩次連續性未確定 QuantiFERON® 試驗，或
ii. 結核菌素皮膚試驗反應 10 mm（接受相當於 > 15 mg/ 天強體松治療的患者 5 mm）。
c. 在參加研究前 3 個月內進行過胸部X 光照射，但未排除活動性或潛伏性肺結核
3. 任何確定的先天性或後天性免疫缺乏症（如常見的變異型免疫缺乏、人體免疫缺乏病毒 (HIV) 感染、器官移植）
4. 研究藥物給藥前 30 天內進行過活疫苗接種，流感疫苗除外
5. 參加研究前 30 天內患具有臨床表現顯著的腸外感染（如肺炎、腎盂腎炎）

一般排除標準
1. 曾用過 MLN0002
2. 篩選期內女性患者處於哺乳期或血清妊娠試驗呈陽性，或在研究藥物給藥前的第 1 日尿妊娠試驗呈陽性
3. 任何不穩定或不可控的心血管、肺部、肝、腎、胃腸道、泌尿生殖器、血液、凝血、免疫、內分泌/代謝或其他醫學上的功能失調，試驗主持人認為將導致研究結果混淆或威脅患者的生命安全
4. 參加研究前 30 天內曾進行過需要全身麻醉的手術，或計劃在研究期間接受重大手術
5. 曾患惡性腫瘤，但下列情況除外：(a) 經充分治療的非轉移性基底細胞皮膚癌；(b) 參加研究前患有任何其他類型的非黑素瘤性皮膚癌，已經過充分治療且至少一年未復發；(c) 參加研究前患有原位子宮頸癌，已經過充分治療且至少一年未復發
6. 曾患有嚴重的神經錯亂，包括中風、多發性硬化、腦腫瘤、神經退化性疾病
7. 在第一劑研究藥物給藥前，PML 主觀症狀自評量表呈陽性
8. 篩選期間下列任一項的實驗指標異常：
a. 血紅蛋白含量 8 g/dL
b. 白血球計數 3  109/L
c. 淋巴細胞計數 0.5  109/L
d. 血小板計數 100  109/L 或 1200  109/L
e. 丙氨酸轉氨酶 (ALT) 或天冬氨酸轉氨酶 (AST) 3  正常上限值 (ULN)
f. 鹼性磷酸酶 3  ULN
g. 血清肌酐 2  ULN
9. 現在或近來（參加研究前一年內）有酒精依賴或使用違法藥品
10. 研究者認為可能會影響到研究程序實施的活動性精神問題
11. 不能參加所有的研究回診或不能遵守研究程序