轉移性大腸直腸癌

這是一項多中心、隨機分配、開放式、3 組別第 3 期試驗，評估 encorafenib + cetuximab 併用或未併用 binimetinib，與作為對照組、由試驗醫師選擇之 irinotecan/cetuximab 或 FOLFIRI/cetuximab 相比，針對帶有BRAFV600E 突變，且接受過一或兩種轉移性癌症治療方案後疾病惡化的轉移性大腸直腸癌（mCRC）病患。本試驗包含安全性引導期，可在進入本試驗第 3 期部分前，評估 encorafenib + binimetinib + cetuximab 的安全性及耐受性。

LGX818 ( Encorafenib) , MEK162( Binimetinib)

Binimetinib
Encorafenib

capsule
Film-coated tablets

75
15

安全性引導
主要：
 劑量限制性毒性（DLTs）發生率
 不良事件（AEs）發生率與嚴重度分級乃根據美國國家癌症研究所
（NCI）不良事件常用術語標準（CTCAE）第 4.03 版（v.4.03），以
及下列事項的變化：臨床實驗室參數、生命徵象、心電圖
（ECGs）、心臟超音（ECHO）/平衡法多時閘心室造影（MUGA）
及眼科檢查結果
 因不良事件（AEs）造成用藥中斷、劑量調整及停止用藥的發生率
次要：
 依據實體腫瘤反應評估（RECIST）第 1.1版（v1.1）之整體反應率
（ORR），定義為達到整體最佳反應，即完全緩解（CR）與部分緩
解（PR）的病患人數，除以總病患人數
 反應持續時間（DOR），定義為從首次出現治療反應的放射學證據
開始，到最早記錄疾病惡化，或因潛在疾病而造成死亡為止所經的
時間
 反應出現前所經時間定義為接受首次劑量開始，到首次出現治療反
應的放射學證據為止所經時間
 Encorafenib、cetuximab、binimetinib 及 binimetinib 活性代謝物
（AR00426032）的血漿藥物動力學（PK）參數
隨機分配第 3 期
主要：
 比較三藥組與對照組的整體存活率（OS），定義為從隨機分配開
始，至因任何原因而死亡為止所經的時間
關鍵次要：
 比較雙藥組與對照組的整體存活率（OS）

納入條件
病患須符合下列所有納入條件，方可符合參加本試驗的資格：
1.提供完成簽署並註明日期的篩選知情同意文件
2.簽署知情同意時年齡 ≥ 18歲
3.經組織學或細胞學確認大腸直腸癌（CRC）為轉移性
4.在篩選之前任何時刻，曾由當地測定或中央實驗室測定腫瘤組織中出現 BRAF V600E
附註：
a.僅接受以聚合酶鏈鎖反應（PCR）及基於次世代定序（NGS）所得的當地測定結果。
b.一旦中央實驗室提供明確的結果（陽性或陰性），則不得再重複進行中央檢測以解釋其與當地結果的不一致。
c.若中央實驗室的結果為無法判定，或認定為檢體不足以進行檢測，則可再提交第二份檢體。
d.若在任何時刻發現當地測定與中央實驗室結果不一致（當地潛在性結果偽陽性），或確認 18 位病患缺乏BRAFV600E ，則之後所有病患皆須在納入前，由中央實驗室判定為帶有BRAFV600E
e.若因與當地實驗室結果判定不一致而造成納入超過 1 例以上的病患，則不可再據此進行後續病患納入。
5.可提供足夠的代表性腫瘤檢體數量（原發或轉移、存檔或新取得）以供中央實驗室檢測確定 BRAF 及 KRAS 突變狀態（最少 15 片玻片）
附註：在完成簽署分子預篩選知情同意後，須立刻將腫瘤檢體提交予中央實驗室，以進行 BRAF 檢測。BRAF 狀態須在給予試驗藥物第一劑後 30 天內確認。
6.腫瘤之 RAS 狀態符合當地核准標籤接受 cetuximab 的資格
7.先前接受 1 或 2 種轉移性癌症治療方案後疾病惡化
附註：
a.於治療期間或於接受輔助療法後 6 個月內的疾病復發皆會被視為轉移性疾病。
b.針對轉移性癌症的維持療法不會被視為不同的方案。
c.在本試驗的第 3 期部分，將限制先前接受過 2 種治療的病患人數為 215 人（總隨機分配人數的 35%）。曾接受過 2 種治療的病患，若在達到限制人數的時刻已進入篩選，且被判定為符合參加資格者，將可以繼續參與本試驗。
8.依照實體腫瘤反應評估（RECIST）第 1.1 版有可測量或可評估、無法測量的疾病證據
9.美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）日常體能狀態（PS）0 或 1 分
10.根據下列描述，篩選時判定骨髓功能適足：
a.絕對嗜中性白血球計數（ANC）≥ 1.5 × 109/升；
b.血小板 ≥ 100 × 109/升；
c.血紅素 ≥ 9.0 克/分升
附註：可利用輸血達此條件。若病患在前 4 週內未曾接受超過 2 單位紅血球的輸血以達成此條件，則可進行輸血。
11.在篩選時，根據血清肌酸酐 ≤ 1.5倍最高正常值上限（ULN），或依 Cockroft-Gault 公式計算或直接測量肌酸酐清除率 ≥ 50 毫升/分鐘，判定腎功能適足
12.篩選時，根據下列描述判定肝功能適足：
a.血清總膽紅素 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）且 < 2 毫克/分升
附註：可接受總膽紅素濃度 > 1.5倍正常值上限（ULN）但間接膽紅素濃度 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）的病患
b.丙胺酸轉胺酶（ALT）及/或天冬胺酸轉胺酶（AST）≤ 2.5 倍正常值上限（ULN），或有肝臟轉移時為 ≤ 5 倍正常值上限（ULN）。
13.篩選時，根據下列敘述判定心臟功能適足：
a.以平衡法多時閘心室造影（MUGA）掃描或心臟超音波（ECHO）測得左心室射出率（LVEF）≥ 50%；
b.平均三重 QT 間期，使用 Fridericia’s 公式（QTcF）值 ≤480 毫秒矯正心跳速率
14.能夠口服藥物
15.願意且有能力遵守預定就診、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。
16.女性病患除非已停經至少 1 年，或接受手術結紮至少 6 星期，否則有生育能力者都必須進行適當措施，以避免自篩選至追蹤期間內懷孕。
附註：許可的避孕方法至少需達 99% 的有效率，應與病患溝通並確保他們能夠理解。在篩選時，所有女性的驗孕結果皆須為陰性。
17.男性必須同意自篩選至追蹤期間，採取適當措施以避免讓他人懷孕。注意：許可的避孕方法至少需達 99% 的有效率，應與受試者溝通並確保他們能夠理解。

排除條件
若病患符合下列任一條件，則不會被納入本試驗：
1.曾接受過任何 RAF 抑制劑、MEK 抑制劑、cetuximab、 panitumumab 或其他表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑治療
2.曾對 irinotecan 發生過敏或中毒，其表明無法耐受 irinotecan 每 2 週180 毫克/平方公尺
3.有症狀的腦部轉移
附註：不論病患先前是否曾因此情況接受過治療，若在不使用類固醇及抗癲癇療法下仍無症狀者，可以納入。在篩選時，腦部轉移情況必須維持 ≥ 4 週的穩定，且以影像檢查（如磁挀造影 [MRI] 或電腦斷層掃描 [CT]）判定目前無腦部轉移惡化的證據。
4.軟腦膜疾病
5.曾罹患或目前患有視網膜靜脈阻塞（RVO），或目前有視網膜靜脈阻塞（RVO）的風險因子（如控制不良的青光眼或高眼壓的病史、血液高度黏稠症候群或高凝血症候群的病史）
6.在開始接受試驗治療前 ≤ 1 週內，曾使用任何中草藥/補充品、任何為細胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 的強力抑制劑或誘發劑的藥物或食物
7.已知有急性或慢性胰臟炎病史
8.在隨機分配前 ≤ 12 個月內，有慢性炎症腸道疾病或克隆氏症病史，且需進行醫療介入（免疫調節或免疫抑制藥物或手術）
9.心血管功能不足或患有臨床上嚴重之心血管疾病，包括下列任一項：
a.在開始接受試驗治療前 ≤ 6 個月內有急性心肌梗塞、急性冠心症（包括不穩定心絞痛、冠狀動脈繞道手術 [CABG]、冠狀動脈成形術或放置支架）病史；
b.有症狀的鬱血性心衰竭（即第 2 級或更高等級）、目前患有或在開始接受試驗治療前 ≤ 6 個月內曾有臨床上顯著之心律不整及/或傳導異常（除心房顫動及陣發性心室上心跳過速以外）
10.控制不良的高血壓定義為，已接受治療情況下收縮壓持續為≥ 150 mmHg或舒張壓≥100 mmHg
11.肝功能不全，定義為肝功能分級（Child-Pugh）分級 B 或 C
12.腸胃道（GI）功能不全或疾病，可顯著改變對 encorafenib 或 binimetinib 的吸收情況（如潰瘍性疾病、控制不良的嘔吐、吸收不良症候群、小腸切除後合併小腸吸收功能下降）
13.現在或在進入試驗前 5 年內曾罹患其他惡性腫瘤，除已治癒之皮膚基底細胞癌或鱗狀上皮癌、表淺性膀胱癌、攝護腺上皮內瘤樣病變、子宮頸原位癌，或其他未經試驗委託者認可之非侵入性或緩慢型惡性腫瘤以外
14.在開始接受試驗治療前 ≤ 6 個月內曾發生血栓栓塞或腦血管事件，包含短暫性腦缺血發作、腦血管意外、深層靜脈血栓或肺栓塞
15.與肌酸激酶（CK）潛在上升相關之併發性神經肌肉疾病（如發炎性肌肉病變、肌肉萎縮、肌萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓性肌肉萎縮症）
16.接受下列任何一項治療：
a.在開始接受試驗治療前，以短於特定治療週期長度所需的時間，接受週期性化學治療（如 6 星期之 nitrosourea、mitomycin-C）
b.曾接受除 bevacizumab 或 aflibercept 以外的生物療法（即抗體）、持續性或間歇性小分子藥物、或其他任何試驗藥物，且距離開始接受試驗治療的時間點 ≤5倍藥物半衰期（t1/2）或 ≤4 週（取時間較短者）
c.在開始接受試驗治療前 ≤ 3週內接受 bevacizumab 或 aflibercept 療法
d.接受放射療法包含 > 30%的骨髓
17.因先前任何抗癌療法造成殘留不良事件常用術語標準（CTCAE）≥ 第 2 級毒性，除第 2 級脫髮或第 2 級神經病變外
18.已知有人類免疫缺陷病毒（HIV）的病史
19.活動性 B 型或 C 型肝炎感染
20.已知有吉伯特氏症候群病史，或已知帶有下列任何基因型：UGT1A1*6/*6、UGT1A1*28/*28、或 UGT1A1*6/*28
21.已知有接受 5-FU 或 FA 的禁忌症
22.已知有接受預定劑量的 cetuximab 或 irinotecan 之禁忌症
23.正在接受已知為強力 CYP3A4 抑制劑的非外用藥物治療。但若病患在開始接受試驗治療至少 7 天前停止此治療或轉換使用另一種藥物，則可符合資格。
24.同時使用聖約翰草（金絲桃）
25.其他試驗醫師判斷可能提高與試驗參與或試驗藥物施用相關的風險，或可能影響試驗結果解讀，並可能使病患不適合進入本試驗的其他嚴重、急性或慢性醫療或精神病況或實驗室異常
26.經實驗室檢測結果判定人類絨毛膜促性腺素（hCG）陽性而確認懷孕，或正在哺乳（泌乳）
27.先前曾被納入本臨床試驗。