轉移性胰臟癌病患

主要目的： 第1部分： ● 評估nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatin的安全性及耐受性 ● 描述nal-IRI + 5FU/LV + oxaliplatin的劑量限制毒性，並決定三藥併用療法在第2部分中的劑量 第2部分： ● 利用無惡化存活(PFS)，評估含nal-IRI療法在第一線轉移性胰臟癌患者中，相較於nab-paclitaxel + gemcitabine的療效

MM-398

Irinotecan

Injection for IV use

5mg

第1部分：安全性評估將涵蓋所有接受治療的患者，並以不良事件、實驗室檢驗資料，以及試驗治療相關劑量限制毒性為依據。在完成第1週期前，因與試驗治療毒性無關的事件停藥的患者，在DLT的評估中將不予考量，而且我們會為了DLT評估的目的加以替補。本試驗將分析血漿檢體、測定nal-IRI (irinotecan)及其代謝物(SN-38和SN-38G)的濃度，以獲得nal-IRI併用其他抗癌療法時的PK參數。也會分析併用療法(5-FU和oxaliplatin)的PK參數，以評估任何與nal-IRI之間的藥物交互作用。

第2部分：主要試驗指標是無惡化存活；在全部3組試驗組中都會評估此項指標。療效相關次要試驗指標將包含整體存活期及客觀反應(CR或PR，依RECIST v1.1判定)。試驗中也會評估(治療結束8、16、24週後及整體而言) CA19-9濃度相較於基期降幅達到20%/50%/90%或更高的現象，並進行生活品質評估(EORTC-QLQ-C30和EQ-5D-5L)。測量PK和QTcF的第2組(nal-IRI+ 5-FU/LV)患者將進行 QTcF延長之評估。

轉譯相關/探索性：
將收集庫存腫瘤組織(如果有)和血液檢體，並對其進行生物標記分析(第1和第2部分)。檢體將用於探索潛在的irinotecan敏感性和抗藥性標記，包括但不限於：DNA受損修補路徑(例如Topo1、BRCA1/2和SLFN11)、生長因子路徑(IGF1和EGFR家族的受體和配體)，以及涉入CPT-11轉換成SN-38之過程的因子(例如巨噬細胞內容物及CES活性)。

納入條件
a) 罹患以病理學檢查確診，且於轉移後未曾接受治療的胰臟癌。
● 第1部分：允許受試者罹患不可切除的局部晚期或轉移性疾病(在收案前6週內診斷)
● 第2部分：必須罹患在隨機分配前6週內診斷的轉移性疾病；不允許受試者罹患局部晚期疾病
b) 根據RECIST v1.1的定義，患有可測量或不可測量之疾病
c) ECOG體能狀態分數為0或1分
d) 生物檢驗參數落在適當範圍，如以下血球數目所示：
● 未使用造血生長因子時，絕對嗜中性白血球數目(ANC) > 1,500顆/微升、
● 血小板數目> 100,000顆/毫升，且
● 血紅素> 9 g/dL
e) 有充足的肝功能，如以下所示：
● 血清總膽紅素;正常值上限(ULN) (允許以膽汁引流治療膽道阻塞)，且
● 天門冬胺酸轉胺(AST)和丙胺酸轉胺(ALT) 2.5 x ULN (若有肝臟轉移，則允許5 x ULN)
f) 有充足的腎功能，如以下所示：血清肌酸酐1.5 x ULN，且清除率估算值 60毫升/分鐘/1.73平方公尺(針對血清肌酸酐濃度高於或低於機構正常值的患者)。以Cockcroft-Gault公式(肌酸酐清除率 = 性別 * ((140 - 年齡) / (血清肌酸酐)) * (體重/72))估算肌酸酐清除率時，應採用實際體重；針對身體質量指數(BMI) > 30公斤/平方公尺的患者，應改採去脂體重。
g) ECG上沒有任何臨床上重大的異常發現
h) 已自任何先前的手術或放射治療所造成的影響中康復
i) 年齡18歲 (台灣地區僅收納20歲以上受試者)
j) 如果有，願意提供未染色的庫存腫瘤組織，供分析之用
k) 能夠理解並提供受試者同意書

排除條件
a) 胰臟癌在轉移情境下，曾接受手術、放射治療、化學治療或研究性療法(注意：允許置放膽道支架)
b) 胰臟癌曾以具有細胞毒性的劑量接受化療治療(先前曾將化療藥物作為放射治療增敏劑而接受化療的患者，若從治療結束以來已經過6個月，則仍有受試資格)
c) 控制不佳的 CNSCNS 轉移 (需要類固醇治療的患者應為穩定或降低劑 量之情況 )
d) 患有臨床上重大的胃腸疾患，包括肝臟疾患、出血、發炎、阻塞、>第1級的腹瀉、吸收不良症候群、潰瘍性結腸炎、發炎性腸病，或腸道部分阻塞
e) 過去3年內有罹患任何其他癌症的病史；先前曾罹患原位癌或基底或鱗狀細胞皮膚癌的患者，仍有受試資格。有其他癌症病史的患者，如果未罹癌的時間已達到至少連續3年，則仍有受試資格。
f) 已知對nal-IRI的任何成分、其他微脂粒製劑、或5-FU、leucovorin或oxaliplatin的任何成分過敏
g) g) 已知對nab-paclitaxel或gemcitabine的任何成分過敏(僅針對第2部分)
h) 同時罹患會是試驗參與之相對禁忌症的疾病，例如活動性心臟或肝臟疾病，包括：
● 納入試驗前不到6個月內發生的重度動脈血栓栓塞事件(心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風)
● 紐約心臟學會(NYHA)第III或IV級充血性心臟病、心室性心律不整，或未受控制的血壓
● 已知曾經或目前罹患人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎或C型肝炎感染
i) 篩選回診或第一個排定用藥日時，患有活動性感染或無法解釋的發燒(> 38.5°C) (在試驗主持人決定下，腫瘤熱患者可能可以納入)，且經試驗主持人判定可能干擾患者的試驗參與或影響試驗結果
) 使用強效CYP3A4抑制劑或誘導劑，或有irinotecan的任何其他禁忌症 1
k) 有5-FU、leucovorin或oxaliplatin的任何禁忌症
l) 使用強效CYP2C8抑制劑或誘導劑，或有nab-paclitaxel或gemcitabine的任何其他禁忌症(僅針對第2部分) 1
m) A有任何其他醫療或社交狀況，經試驗主持人認定可能干擾患者簽署受試者同意書、配合並參加試驗的能力，或干擾試驗結果的判讀
n) 懷孕中或哺乳中；具有生育能力的女性在收案時，必須在尿液或血清驗孕中取得陰性結果。具有生殖能力的男性和女性患者，都必須同意在試驗期間及最後一劑試驗藥物後6個月內，使用高度有效的避孕方法2。