計劃書編號2215-CL-0302
2017-01-13 - 2023-12-31
Phase III
終止收納5
針對FLT3/ITD 急性骨髓性白血病的受試者，在誘導性治療/鞏固性治療後第一次完全緩解時，給予FLT3 抑制劑Gilteritinib (ASP2215)做為維持性治療的一項第2 期多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗
-
試驗申請者
百瑞精鼎國際股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
Astellas Pharma Global Development, Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
Audit
無
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 停止召募
適應症
急性骨髓性白血病
試驗目的
主要：針對患有類FMS第3 型酪胺酸激酶(FLT3)/內部串聯複製(ITD)急性骨髓性白血病的
受試者，在無移植併完成誘導性治療/鞏固性化療2 年後，第一次完全緩解(CR1)時，比較隨機
分配至gilteritinib 或安慰劑治療之間的無復發存活期(RFS)。
關鍵次要：整體存活率(OS)
次要：評估gilteritinib相較於安慰劑的安全性及療效：
●無事件存活期、不良事件、臨床實驗室數值、生命徵象、心電圖和美國東岸癌症臨床研究合作組織日常體能狀態分數
●檢驗微量殘存惡性細胞和無復發存活期及整體存活率之間的關聯
探索性：
●評估gilteritinib暴露和Fridericia校正QT間期之間的關聯。gilteritinib的藥物動力學
●復發時類FMS第3型酪胺酸激酶(FLT3)的突變狀態
●以病患通報的急性骨髓性白血病徵兆、症狀和影響(FACT-Leu、FACT-An)、EQ-5D-5L、評估gilteritinib的安全性和療效
●評估醫療資源使用情形，包含住院、入住加護病房、急診室就醫、輸血和使用抗生素。
●Gilteritinib血漿濃度
藥品名稱
ASP2215
主成份
Gilteritinib
劑型
Tablet
劑量
40
評估指標
主要試驗指標
主要療效試驗指標為無復發存活期(RFS)，定義為從隨機分配至復發或任何原因所致死亡的時間，以較早發生者為準。
白血病復發定義為骨髓內胚細胞5%以上(非歸因於再生骨髓者)、任何循環胚細胞、任何髓外胚細胞疾病部位(依據修訂後國際工作小組[International Working Group，IWG]標準)。
次要試驗指標
關鍵次要試驗指標為：
●整體存活率(OS)，定義為隨機分配至任何原因所致死亡的時間。
次要試驗指標為：
●無事件存活期(EFS)
●微量殘存惡性細胞(MRD)
安全性試驗指標
●不良事件(AE)
●血清化學、血液學、凝血和尿液分析
●生命徵象
●心電圖(ECG)
●理學檢查結果
●美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態
探索性試驗指標
●特定回診和時間點的心電圖(ECG)，以及對應時間的gilteritinib 血漿濃度
●Gilteritinib代謝物濃度(如適用)
●復發時的類FMS第3型酪胺酸激酶(FLT3)突變狀態
●病患通報結果量表所測得的急性骨髓性白血病徵兆、症狀和影響
●醫療資源使用情形，包含住院、入住加護病房(ICU)、急診室(ER)就醫、輸血和使用抗生素。
主要療效試驗指標為無復發存活期(RFS)，定義為從隨機分配至復發或任何原因所致死亡的時間，以較早發生者為準。
白血病復發定義為骨髓內胚細胞5%以上(非歸因於再生骨髓者)、任何循環胚細胞、任何髓外胚細胞疾病部位(依據修訂後國際工作小組[International Working Group，IWG]標準)。
次要試驗指標
關鍵次要試驗指標為：
●整體存活率(OS)，定義為隨機分配至任何原因所致死亡的時間。
次要試驗指標為：
●無事件存活期(EFS)
●微量殘存惡性細胞(MRD)
安全性試驗指標
●不良事件(AE)
●血清化學、血液學、凝血和尿液分析
●生命徵象
●心電圖(ECG)
●理學檢查結果
●美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態
探索性試驗指標
●特定回診和時間點的心電圖(ECG)，以及對應時間的gilteritinib 血漿濃度
●Gilteritinib代謝物濃度(如適用)
●復發時的類FMS第3型酪胺酸激酶(FLT3)突變狀態
●病患通報結果量表所測得的急性骨髓性白血病徵兆、症狀和影響
●醫療資源使用情形，包含住院、入住加護病房(ICU)、急診室(ER)就醫、輸血和使用抗生素。
主要納入條件
篩選期的納入條件：
受試者如果符合下列所有條件，則具有參與本臨床試驗的資格：
1. 在進行任何試驗相關程序之前(包含停用禁用藥物，如適用)，必須向受試者或法定代理人取得人體試驗委員會/獨立倫理委員會核准的書面受試者同意書以及依據國內法規(例如美國單位為《健康保險可攜性及責任法授權》)的隱私聲明。
2. 依據當地法規判定，受試者於簽署受試者同意書(ICF)時已成年。
3. 受試者同意允許存取其診斷性骨髓穿刺或周邊血液檢體和/或該檢體衍生的DNA (如適用)，這些檢體可能用於驗證和gilteritinib 同步研發的搭配診斷性檢測。
4. 受試者已確認為已記錄細胞形態之急性骨髓性白血病，不包含急性前骨髓性細胞白血病(APL)，的第一次完全緩解(CR1)時期(包含血小板復原不完全的完全緩解(CRp)及和血液復原不完全的完全緩解(Cri))。用於納入目的，完全緩解(CR)會定義為骨髓內胚細胞< 5%，且骨髓內無急性白血病的形態特徵(例如Auer 氏小體[Auer rod])，同時無髓外疾病證據(如中樞神經系統影響或顆粒細胞肉瘤等)。
5. 受試者後續不會接受移植，即依據主治醫師建議或受試者決定不繼續接受移植，或未能尋獲合適的捐贈者。
6. 受試者距離上一個週期鞏固性療法的開始時間< 2 個月，且應已依據當地實務完成建議次數之鞏固療法。
7. 受試者於過去4 週內，在誘導性及/或鞏固性療法期間未使用試驗藥物(類FMS 第3 型酪胺酸激酶(FLT3)抑制劑除外)。
8. 依據當地機構判斷，受試者在診斷時骨髓或周邊血液內存在類FMS 第3 型酪胺酸激酶(FLT3)/ 內部串聯複製(ITD)活化突變。
9. 受試者的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態分數為0 至2。
10. 受試者的臨床實驗室檢測結果，必須符合下列條件：
● 血清肌酸酐≤ 1.5 倍公定正常值上限(ULN)，或血清肌酸酐超出正常範圍，而利用4
項參數腎臟病飲食調控(MDRD)公式計算出的腎絲球濾過率(GFR) > 40 mL/min/1.73m2 。
● 血清總膽紅素≤ 2.5 mg/dL (43μmol/L)，患有Gilbert 氏症候群的受試者除外。
● 血清天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) < 3 倍正常值上限(ULN)。
● 血清鉀含量和血清鎂含量≥公定正常值下限(LLN)。
● 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 500/µl 且血小板≥ 20000/µl (未輸血治療時)。
11.受試者適合口服試驗藥物。
12.女性受試者必須：
● 沒有生育能力：
○ 在篩選期之前已停經(定義為至少1 年無任何月經)，或
○ 具有手術節育或子宮切除後狀態的記錄(至少在篩選期之前1 個月)
● 或者，如果為具有生育能力的女性：
○ 同意在試驗過程中和最後一劑試驗藥物給藥後6 個月內不嘗試懷孕
○ 並且在篩選期之尿液或血清懷孕測試結果為陰性
○ 而且，如果有異性性行為，則從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一劑試驗藥物給藥後6 個月內，除了阻隔避孕法之外，須同意持續使用根據當地可接受標準所規範的高度有效避孕方法。
*高度有效的避孕方式包括：
●持續並正確地使用既定抑制排卵的荷爾蒙避孕劑，
●既定的子宮內避孕器(IUD)或子宮內投藥系統(IUS)，
●雙側輸卵管結紮，
●輸精管切除術(經證實沒有精子存在的輸精管切除術是一種高度有效的避孕方法。否則，應採用另一種高度有效的避孕方法。)
●男性由於雙側睾丸切除術而不孕。
●只有在定義為與試驗藥物相關風險的整個期間禁止異性性行為時，才將禁慾視為高度有效的方法。基於在臨床試驗進行期間、患者偏好及日常的生活方式，需評估禁慾的可靠性。
*所列並非全部包括在內。在納入之前，試驗主持人有責任確認，受試者在試驗計畫書定義期間根據當地可接受標準使用高度有效的避孕方式。
13. 從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一劑試驗藥物給藥後2 個月又1 週內，女性受試者必須同意不得哺乳。
14. 從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一劑試驗藥物給藥後6 個月內，女性受試者不得捐獻卵子。
15. 從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一劑試驗藥物給藥後4 個月又1 週內，男性受試者與其具有生育能力的女性配偶/伴侶，除了阻隔避孕法之外，必須使用根據當地可接受標準所規範的高度有效避孕方式。
16. 從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一次試驗藥物給藥後4 個月又1 週內，男性受試者不得捐獻精子。
17. 接受治療期間，受試者同意不參與其他介入性試驗。
不得免除納入條件。
受試者如果符合下列所有條件，則具有參與本臨床試驗的資格：
1. 在進行任何試驗相關程序之前(包含停用禁用藥物，如適用)，必須向受試者或法定代理人取得人體試驗委員會/獨立倫理委員會核准的書面受試者同意書以及依據國內法規(例如美國單位為《健康保險可攜性及責任法授權》)的隱私聲明。
2. 依據當地法規判定，受試者於簽署受試者同意書(ICF)時已成年。
3. 受試者同意允許存取其診斷性骨髓穿刺或周邊血液檢體和/或該檢體衍生的DNA (如適用)，這些檢體可能用於驗證和gilteritinib 同步研發的搭配診斷性檢測。
4. 受試者已確認為已記錄細胞形態之急性骨髓性白血病，不包含急性前骨髓性細胞白血病(APL)，的第一次完全緩解(CR1)時期(包含血小板復原不完全的完全緩解(CRp)及和血液復原不完全的完全緩解(Cri))。用於納入目的，完全緩解(CR)會定義為骨髓內胚細胞< 5%，且骨髓內無急性白血病的形態特徵(例如Auer 氏小體[Auer rod])，同時無髓外疾病證據(如中樞神經系統影響或顆粒細胞肉瘤等)。
5. 受試者後續不會接受移植，即依據主治醫師建議或受試者決定不繼續接受移植，或未能尋獲合適的捐贈者。
6. 受試者距離上一個週期鞏固性療法的開始時間< 2 個月，且應已依據當地實務完成建議次數之鞏固療法。
7. 受試者於過去4 週內，在誘導性及/或鞏固性療法期間未使用試驗藥物(類FMS 第3 型酪胺酸激酶(FLT3)抑制劑除外)。
8. 依據當地機構判斷，受試者在診斷時骨髓或周邊血液內存在類FMS 第3 型酪胺酸激酶(FLT3)/ 內部串聯複製(ITD)活化突變。
9. 受試者的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態分數為0 至2。
10. 受試者的臨床實驗室檢測結果，必須符合下列條件：
● 血清肌酸酐≤ 1.5 倍公定正常值上限(ULN)，或血清肌酸酐超出正常範圍，而利用4
項參數腎臟病飲食調控(MDRD)公式計算出的腎絲球濾過率(GFR) > 40 mL/min/1.73m2 。
● 血清總膽紅素≤ 2.5 mg/dL (43μmol/L)，患有Gilbert 氏症候群的受試者除外。
● 血清天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) < 3 倍正常值上限(ULN)。
● 血清鉀含量和血清鎂含量≥公定正常值下限(LLN)。
● 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 500/µl 且血小板≥ 20000/µl (未輸血治療時)。
11.受試者適合口服試驗藥物。
12.女性受試者必須：
● 沒有生育能力：
○ 在篩選期之前已停經(定義為至少1 年無任何月經)，或
○ 具有手術節育或子宮切除後狀態的記錄(至少在篩選期之前1 個月)
● 或者，如果為具有生育能力的女性：
○ 同意在試驗過程中和最後一劑試驗藥物給藥後6 個月內不嘗試懷孕
○ 並且在篩選期之尿液或血清懷孕測試結果為陰性
○ 而且，如果有異性性行為，則從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一劑試驗藥物給藥後6 個月內，除了阻隔避孕法之外，須同意持續使用根據當地可接受標準所規範的高度有效避孕方法。
*高度有效的避孕方式包括：
●持續並正確地使用既定抑制排卵的荷爾蒙避孕劑，
●既定的子宮內避孕器(IUD)或子宮內投藥系統(IUS)，
●雙側輸卵管結紮，
●輸精管切除術(經證實沒有精子存在的輸精管切除術是一種高度有效的避孕方法。否則，應採用另一種高度有效的避孕方法。)
●男性由於雙側睾丸切除術而不孕。
●只有在定義為與試驗藥物相關風險的整個期間禁止異性性行為時，才將禁慾視為高度有效的方法。基於在臨床試驗進行期間、患者偏好及日常的生活方式，需評估禁慾的可靠性。
*所列並非全部包括在內。在納入之前，試驗主持人有責任確認，受試者在試驗計畫書定義期間根據當地可接受標準使用高度有效的避孕方式。
13. 從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一劑試驗藥物給藥後2 個月又1 週內，女性受試者必須同意不得哺乳。
14. 從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一劑試驗藥物給藥後6 個月內，女性受試者不得捐獻卵子。
15. 從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一劑試驗藥物給藥後4 個月又1 週內，男性受試者與其具有生育能力的女性配偶/伴侶，除了阻隔避孕法之外，必須使用根據當地可接受標準所規範的高度有效避孕方式。
16. 從篩選期開始和在整個試驗期間，以及在最後一次試驗藥物給藥後4 個月又1 週內，男性受試者不得捐獻精子。
17. 接受治療期間，受試者同意不參與其他介入性試驗。
不得免除納入條件。
主要排除條件
排除條件(篩選期或隨機分配時使用)：
受試者如果符合下列任一條件，則排除其參與本臨床試驗：
1. 受試者之前曾接受同種異體移植。
2. 受試者Fridericia 校正QT 間期(QTcF)> 450 msec (基於中央實驗室判讀三次重複測定的平均值)。
3. 受試者患有QT 延長症候群。
4. 篩選期受試者患有低鉀血症和低鎂血症(定義為數值低於正常值下限(LLN))。
5. 受試者患有臨床活動性中樞神經系統白血病。
6. 受試者已知感染人類免疫缺乏病毒。
7. 受試者患有活動性B 型或C 型肝炎。
8. 受試者患有未獲控制的感染。如果受試者出現細菌或病毒感染，則必須接受確切治療(definitive therapy)，且在隨機分配前72 小時內沒有感染惡化的徵兆。如果受試者出現真菌感染，則必須接受確切全身性抗真菌治療(systemic anti-fungal therapy)，且在隨機分配前1 週內沒有感染惡化的徵兆。
9. 受試者具有感染惡化其定義為敗血症或新症狀相關的血流不穩、感染相關的身體徵兆惡化或放射線結果。持續發燒而無其他徵兆或症狀，不視為感染惡化。
10. 受試者患有未獲控制的心絞痛、重度未獲控制的心室性不整脈、急性缺血的心電圖證據、紐約心臟學會(New York Heart Association，NYHA)分類第3 或4 級的鬱血性心衰竭，或受試者過去曾有紐約心臟學會(NYHA)第3 或4 級的鬱血性心衰竭病史，若試驗納入前1個月內進行的篩選期心臟超音波或多閘門心室造影(MUGA)掃描結果，顯示輸出左心室容積比例≥ 45%則不在此限。
11. 受試者需要併用藥物治療，而藥物為細胞色素P450 (CYP) 3A 強效誘導劑。
12. 受試者需要併用藥物治療，而藥物為P 糖蛋白(P-gp)強效抑制劑或誘導劑；但對於受試者照護視為絕對必要的藥物，不在此限。
13. 受試者需要併用藥物治療，而藥物標的為血清素5- 羥色胺受體1 (serotonin 5-hydroxytryptamine receptor 1，5HT1R)或5-羥色胺受體2B (5HT2BR)，或是sigma 非專一性
受體；但對於受試者照護視為絕對必要的藥物，不在此限。
14. 受試者患有嚴重醫療或精神疾病，可能干擾本臨床試驗的參與。
15. 受試者曾患有惡性腫瘤，已切除的基底細胞癌或已治療的子宮頸原位癌不在此限。可接受≥ 5 年前接受根治性治療的癌症。不可接受< 5 年前接受根治性治療的癌症。
16. 根據試驗醫師意見，受試者具有的任何病症，會使該受試者不適合參與試驗。
不得免除排除條件。
受試者如果符合下列任一條件，則排除其參與本臨床試驗：
1. 受試者之前曾接受同種異體移植。
2. 受試者Fridericia 校正QT 間期(QTcF)> 450 msec (基於中央實驗室判讀三次重複測定的平均值)。
3. 受試者患有QT 延長症候群。
4. 篩選期受試者患有低鉀血症和低鎂血症(定義為數值低於正常值下限(LLN))。
5. 受試者患有臨床活動性中樞神經系統白血病。
6. 受試者已知感染人類免疫缺乏病毒。
7. 受試者患有活動性B 型或C 型肝炎。
8. 受試者患有未獲控制的感染。如果受試者出現細菌或病毒感染，則必須接受確切治療(definitive therapy)，且在隨機分配前72 小時內沒有感染惡化的徵兆。如果受試者出現真菌感染，則必須接受確切全身性抗真菌治療(systemic anti-fungal therapy)，且在隨機分配前1 週內沒有感染惡化的徵兆。
9. 受試者具有感染惡化其定義為敗血症或新症狀相關的血流不穩、感染相關的身體徵兆惡化或放射線結果。持續發燒而無其他徵兆或症狀，不視為感染惡化。
10. 受試者患有未獲控制的心絞痛、重度未獲控制的心室性不整脈、急性缺血的心電圖證據、紐約心臟學會(New York Heart Association，NYHA)分類第3 或4 級的鬱血性心衰竭，或受試者過去曾有紐約心臟學會(NYHA)第3 或4 級的鬱血性心衰竭病史，若試驗納入前1個月內進行的篩選期心臟超音波或多閘門心室造影(MUGA)掃描結果，顯示輸出左心室容積比例≥ 45%則不在此限。
11. 受試者需要併用藥物治療，而藥物為細胞色素P450 (CYP) 3A 強效誘導劑。
12. 受試者需要併用藥物治療，而藥物為P 糖蛋白(P-gp)強效抑制劑或誘導劑；但對於受試者照護視為絕對必要的藥物，不在此限。
13. 受試者需要併用藥物治療，而藥物標的為血清素5- 羥色胺受體1 (serotonin 5-hydroxytryptamine receptor 1，5HT1R)或5-羥色胺受體2B (5HT2BR)，或是sigma 非專一性
受體；但對於受試者照護視為絕對必要的藥物，不在此限。
14. 受試者患有嚴重醫療或精神疾病，可能干擾本臨床試驗的參與。
15. 受試者曾患有惡性腫瘤，已切除的基底細胞癌或已治療的子宮頸原位癌不在此限。可接受≥ 5 年前接受根治性治療的癌症。不可接受< 5 年前接受根治性治療的癌症。
16. 根據試驗醫師意見，受試者具有的任何病症，會使該受試者不適合參與試驗。
不得免除排除條件。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
3 人
-
全球人數
85 人
