計劃書編號D5330C00007
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03022409
2018-10-01 - 2020-09-04
Phase I
召募中2
ICD-10C44.42
頭皮及頸部皮膚之鱗狀細胞癌
一項針對已計畫進行手術且可能接著接受放射治療和/或化療的頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)病患，評估以DDR 藥物進行手術前治療之生物標記效力的臨床試驗
-
試驗申請者
百瑞精鼎國際股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)
試驗目的
主要目標:
利用監控以研究藥物治療的癌症病人的腫瘤內免疫相關基因的活化，藉此探討DDR抑制所引發的預後相關免疫活化作用。
次要目標：
探討與預後有關的腫瘤浸潤白血球(TIL)的盛行及分佈狀況。
安全性目標：
監控各DDR 藥物的安全性和耐受性。
藥品名稱
AZD6738, Lynparza
主成份
AZD2281(Olaparib)
AZD6738
AZD6738
劑型
錠劑
錠劑
錠劑
劑量
20mg or 100mg
100mg or 150mg
100mg or 150mg
評估指標
主要結果評估:
與免疫有關的25 個基因特徵從預後不利轉變成預後有利。
次要結果評估:
利用TIL 計算結果顯示從TIL 低度浸潤(預後不佳)轉變成TIL高度浸潤(預後良好)及下列的增加：
CD8+ T 細胞
CD3+ T 細胞
安全性結果評估：
不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)
生命徵象
臨床化學/血液學參數的收集
心電圖(ECG)
與免疫有關的25 個基因特徵從預後不利轉變成預後有利。
次要結果評估:
利用TIL 計算結果顯示從TIL 低度浸潤(預後不佳)轉變成TIL高度浸潤(預後良好)及下列的增加：
CD8+ T 細胞
CD3+ T 細胞
安全性結果評估：
不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)
生命徵象
臨床化學/血液學參數的收集
心電圖(ECG)
主要納入條件
納入條件
受試者應符合下列條件方可納入試驗：
1. 在進行任何試驗特定程序、採樣和分析之前，提供已簽署且註明日期的書面知情同意；包括治療前新採集切片或取得所有留存腫瘤組織(診斷和/或最近的檢體)。
2. 至少年滿20 歲
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0 或1，且在過去2 週內並無惡化，預估平均餘命大於12 週
4. 新診斷、未曾接受治療的HNSCC 適合進行手術切除，且可能在手術後接著進行放射療法和/或化療。適合進行根治性化學放射療法而未進行手術的病患，若其願意進行治療中切片(不接受FNA 檢體，檢體必須為粗針或手術切片)，則可符合資格。
5. 女性若具生育能力必須使用適當的避孕措施，不得哺乳，且開始給藥前的懷孕檢測結果必須為陰性，或者篩選時必須有符合下列其中一項條件的證據而顯示不具生育能力：
- 已停經，定義為年齡超過50 歲且在所有外源性激素治療停止後至少12 個月無月經來潮
- 有紀錄顯示曾接受子宮切除術、兩側卵巢切除術或兩側輸卵管切除術等不可逆性手術結紮(不包括輸卵管結紮)
- 12 個月無月經來潮，且血清濾泡刺激素(FSH)、黃體成長激素(LH)和血漿雌二醇落在機構規定的停經後濃度範圍
6. 在試驗期間及最後一劑試驗藥物給藥後6 個月，具性生活男性病患必須願意與所有性伴侶使用
屏障避孕法(即保險套)。若性伴侶為「具生育能力女性」且未使用有效的避孕方法，則男性必
須在試驗期間和最後一劑試驗藥物後6 個月使用保險套(搭配殺精劑)。
7. 能夠吞服並含住口服藥物
8. 未曾針對此惡性腫瘤進行全身性癌症治療或放射療法
9. 提供基因研究知情同意
受試者應符合下列條件方可納入試驗：
1. 在進行任何試驗特定程序、採樣和分析之前，提供已簽署且註明日期的書面知情同意；包括治療前新採集切片或取得所有留存腫瘤組織(診斷和/或最近的檢體)。
2. 至少年滿20 歲
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0 或1，且在過去2 週內並無惡化，預估平均餘命大於12 週
4. 新診斷、未曾接受治療的HNSCC 適合進行手術切除，且可能在手術後接著進行放射療法和/或化療。適合進行根治性化學放射療法而未進行手術的病患，若其願意進行治療中切片(不接受FNA 檢體，檢體必須為粗針或手術切片)，則可符合資格。
5. 女性若具生育能力必須使用適當的避孕措施，不得哺乳，且開始給藥前的懷孕檢測結果必須為陰性，或者篩選時必須有符合下列其中一項條件的證據而顯示不具生育能力：
- 已停經，定義為年齡超過50 歲且在所有外源性激素治療停止後至少12 個月無月經來潮
- 有紀錄顯示曾接受子宮切除術、兩側卵巢切除術或兩側輸卵管切除術等不可逆性手術結紮(不包括輸卵管結紮)
- 12 個月無月經來潮，且血清濾泡刺激素(FSH)、黃體成長激素(LH)和血漿雌二醇落在機構規定的停經後濃度範圍
6. 在試驗期間及最後一劑試驗藥物給藥後6 個月，具性生活男性病患必須願意與所有性伴侶使用
屏障避孕法(即保險套)。若性伴侶為「具生育能力女性」且未使用有效的避孕方法，則男性必
須在試驗期間和最後一劑試驗藥物後6 個月使用保險套(搭配殺精劑)。
7. 能夠吞服並含住口服藥物
8. 未曾針對此惡性腫瘤進行全身性癌症治療或放射療法
9. 提供基因研究知情同意
主要排除條件
排除條件
若受試者滿足下列任一項排除條件，則不得加入試驗：
1. 試驗規劃及/或執行本試驗的相關人員(適用於阿斯特捷利康員工和/或試驗單位員工)
2. 之前曾納入本試驗或曾接受隨機分配
3. 在試驗最後21天或試驗性藥品的5個半衰期期間(以較長者為準)參與另一項試驗性藥品臨床試驗
4. 哺乳中的女性病患，或是未採用一種有效避孕方式之具有生育能力的男性和或女性病患
5. 因任何原因接受或曾在第一劑劑量前一週當中接受皮質類固醇(> 10 mg prednisone/天的劑量或等效藥物)
6. 已知對任何檢測中試驗性藥物或這些藥物的任何賦形劑高度過敏
7. 在第一劑劑量前28天內接受任何小分子試驗性藥品(IMP)的治療。在第一劑劑量前42天內接受任何生物性IMP (例如免疫檢查點阻斷劑、抗體、奈米微粒、實驗性)治療。
8. 接受或曾接受併用藥物、中草藥補充品和/或食品，其顯著調節CYP3A4抑制劑(如itraconazole、telithromycin、clarithromycin、以ritonavir或cobicistat加強效果的蛋白酶抑制劑、indinavir、
saquinavir、nelfinavir、boceprevir、telaprevir)或中效CYP3A抑制劑(如ciprofloxacin、rythromycin、diltiazem、fluconazole、verapamil)、強效CYP3A誘導劑(如phenobarbital、enzalutamide、phenytoin、rifampicin、rifabutin、rifapentine、carbamazepine、nevirapine和聖約翰草)或中效CYP3A誘導劑(如bosentan、efavirenz、modafinil)或Pgp活性(兩週清除期[或至少CYP3A誘導劑的5個半衰期，以較長者為準]，但針對聖約翰草應為三週)。
9. 經由下列任何實驗室檢測數值證實腎臟或肝臟功能受損：
- 白蛋白< 33 g/L (或落在當地實驗室參考範圍之外)
- AST或ALT > 2.5倍ULN
- 總膽紅素> 1.5倍ULN
- 鹼性磷酸酶> 2.5倍ULN
- 腎絲球過濾率(GFR) < 51 mL/min，使用標準方法在研究中心進行評估(即Cockroft-Gault、MDRD或CKDEPI公式、EDTA清除率或24小時尿液採集)
- 血清肌酸酐> 1.5倍ULN
- 血尿：在顯微鏡或試紙上顯示+++
- INR ≥ 1.5或其他證據顯示腎臟合成功能受損
10. 經由下列任何實驗室檢測數值證實骨髓儲存不良或器官功能不佳：
- 絕對嗜中性白血球計數< 1.5 x 109 /L
- 血小板計數< 150 x 109 /L
- 血紅素< 10 g/L，且在過去28天內不曾輸血
11. 已知心臟功能障礙，定義為：進入試驗前六個月的心肌梗塞、NYHA第II/III/IV級心臟衰竭、不穩定型心絞痛、不穩定型心律不整或LVEF下降< 55%
12. 符合任何下列心臟標準：
以Fridericia公式計算的平均靜態經校正QTcF間隔> 450 msec/男性以及女性> 470 msec (根據公定標準計算)，收集自3次心電圖(ECG)，於進入試驗時進行測量且每次相隔2 - 5分鐘，或先天性QT延長症候群
- 休息狀態下ECG顯示的心律、傳導或型態有任何具臨床重要性的異常(例如左束支完全傳導阻滯、第3度心臟傳導阻滯)
- 有任何因素會增加QTc延長的風險或心律不整事件的風險，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長QT症候群、家族近親具有長QT症候群病史或曾於未滿40歲時發生原因不明之猝死
- 病患有腦部灌注問題的風險(例如頸動脈狹窄)
- 病患具有相關低血壓(< 100/60 mm Hg)或臨床相關姿勢性低血壓，包括血壓降幅>20mmHg
- 未獲控制的高血壓，須臨床介入
13. 在過去三年內為活性或已治療的任何其他惡性腫瘤，不包括子宮頸上皮內腫瘤生成和非黑色素瘤皮膚癌
14. 難治型噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病或曾大量切除腸道，伴隨臨床顯著後遺症，而無法充分吸收任何檢測中試驗性藥物
15. 病患具有未獲控制的癲癇
16. 無法吞嚥口服藥物的病患，以及有腸胃疾病而可能干擾試驗藥物吸收的病患。
17. 須全身性抗生素、抗黴菌或抗病毒藥物的活性感染
18. 併發重度和/或無法控制的醫療疾病(例如重度COPD、重度帕金森氏症、活性發炎性腸道疾病)或精神疾病(無須篩選慢性疾病)
19. 如果病患經試驗主持人判定不可能遵守試驗程序、限制和要求，則該病患不得參與本試驗
20. 依當地處方資訊對併用抗癌藥物產生的任何禁忌症
21. 納入時具有嚴重活性感染，或其他嚴重潛在醫療病症，將損及病患接受試驗治療的能力。
22. 先前曾接受DDR藥物治療，包括任何試驗性藥物。
23. 病患有骨髓化生不良症候群(MDS)/急性骨髓性白血病(AML)或有疑似MDS/AML的徵兆。
24. 若病患有嚴重、無法控制的疾病、非惡性的全身性疾病，或活動性、未獲控制的感染，則會視為有不良的醫療風險。實例包括但不限於，無法控制的心室性心律不整、近期(3個月內)曾發生心肌梗塞、無法控制的重大癲癇發作、不穩定的脊椎壓迫、上腔靜脈症候群、高解像度電腦斷層掃描(HRCT)顯示有廣泛間質性兩側肺病或禁止取得受試者知情同意之任何精神疾病。
25. 免疫功能低下之病患，例如，已知病患之人類免疫缺乏病毒(HIV)血清檢測為陽性。
26. 已知對任何試驗性藥物或任何藥物賦形劑過度敏感的病患。
27. 已知病患有活動性肝炎(即B型或C型肝炎)，因為有來自血液或其他體液的感染風險
28. 已知病患有全身性體質性症狀，可能含缺陷的DNA修復(例如共濟失調微血管擴張症候群、先天性再生障礙性貧血、遺傳性BRCA1/2、連氏綜合症)
進入試驗前120天內曾接受全血輸血(輸注紅血球濃厚液及血小板是可以接受的)。此外，以下視為探索性宿主基因研究的排除條件：
29. 曾接受過異體造血幹細胞移植或雙份臍帶血移植(dUCBT)
30. 在病患開始試驗日前120天內(定義為篩選後第一次試驗回診)未減除白血球全血輸血。
若受試者滿足下列任一項排除條件，則不得加入試驗：
1. 試驗規劃及/或執行本試驗的相關人員(適用於阿斯特捷利康員工和/或試驗單位員工)
2. 之前曾納入本試驗或曾接受隨機分配
3. 在試驗最後21天或試驗性藥品的5個半衰期期間(以較長者為準)參與另一項試驗性藥品臨床試驗
4. 哺乳中的女性病患，或是未採用一種有效避孕方式之具有生育能力的男性和或女性病患
5. 因任何原因接受或曾在第一劑劑量前一週當中接受皮質類固醇(> 10 mg prednisone/天的劑量或等效藥物)
6. 已知對任何檢測中試驗性藥物或這些藥物的任何賦形劑高度過敏
7. 在第一劑劑量前28天內接受任何小分子試驗性藥品(IMP)的治療。在第一劑劑量前42天內接受任何生物性IMP (例如免疫檢查點阻斷劑、抗體、奈米微粒、實驗性)治療。
8. 接受或曾接受併用藥物、中草藥補充品和/或食品，其顯著調節CYP3A4抑制劑(如itraconazole、telithromycin、clarithromycin、以ritonavir或cobicistat加強效果的蛋白酶抑制劑、indinavir、
saquinavir、nelfinavir、boceprevir、telaprevir)或中效CYP3A抑制劑(如ciprofloxacin、rythromycin、diltiazem、fluconazole、verapamil)、強效CYP3A誘導劑(如phenobarbital、enzalutamide、phenytoin、rifampicin、rifabutin、rifapentine、carbamazepine、nevirapine和聖約翰草)或中效CYP3A誘導劑(如bosentan、efavirenz、modafinil)或Pgp活性(兩週清除期[或至少CYP3A誘導劑的5個半衰期，以較長者為準]，但針對聖約翰草應為三週)。
9. 經由下列任何實驗室檢測數值證實腎臟或肝臟功能受損：
- 白蛋白< 33 g/L (或落在當地實驗室參考範圍之外)
- AST或ALT > 2.5倍ULN
- 總膽紅素> 1.5倍ULN
- 鹼性磷酸酶> 2.5倍ULN
- 腎絲球過濾率(GFR) < 51 mL/min，使用標準方法在研究中心進行評估(即Cockroft-Gault、MDRD或CKDEPI公式、EDTA清除率或24小時尿液採集)
- 血清肌酸酐> 1.5倍ULN
- 血尿：在顯微鏡或試紙上顯示+++
- INR ≥ 1.5或其他證據顯示腎臟合成功能受損
10. 經由下列任何實驗室檢測數值證實骨髓儲存不良或器官功能不佳：
- 絕對嗜中性白血球計數< 1.5 x 109 /L
- 血小板計數< 150 x 109 /L
- 血紅素< 10 g/L，且在過去28天內不曾輸血
11. 已知心臟功能障礙，定義為：進入試驗前六個月的心肌梗塞、NYHA第II/III/IV級心臟衰竭、不穩定型心絞痛、不穩定型心律不整或LVEF下降< 55%
12. 符合任何下列心臟標準：
以Fridericia公式計算的平均靜態經校正QTcF間隔> 450 msec/男性以及女性> 470 msec (根據公定標準計算)，收集自3次心電圖(ECG)，於進入試驗時進行測量且每次相隔2 - 5分鐘，或先天性QT延長症候群
- 休息狀態下ECG顯示的心律、傳導或型態有任何具臨床重要性的異常(例如左束支完全傳導阻滯、第3度心臟傳導阻滯)
- 有任何因素會增加QTc延長的風險或心律不整事件的風險，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長QT症候群、家族近親具有長QT症候群病史或曾於未滿40歲時發生原因不明之猝死
- 病患有腦部灌注問題的風險(例如頸動脈狹窄)
- 病患具有相關低血壓(< 100/60 mm Hg)或臨床相關姿勢性低血壓，包括血壓降幅>20mmHg
- 未獲控制的高血壓，須臨床介入
13. 在過去三年內為活性或已治療的任何其他惡性腫瘤，不包括子宮頸上皮內腫瘤生成和非黑色素瘤皮膚癌
14. 難治型噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病或曾大量切除腸道，伴隨臨床顯著後遺症，而無法充分吸收任何檢測中試驗性藥物
15. 病患具有未獲控制的癲癇
16. 無法吞嚥口服藥物的病患，以及有腸胃疾病而可能干擾試驗藥物吸收的病患。
17. 須全身性抗生素、抗黴菌或抗病毒藥物的活性感染
18. 併發重度和/或無法控制的醫療疾病(例如重度COPD、重度帕金森氏症、活性發炎性腸道疾病)或精神疾病(無須篩選慢性疾病)
19. 如果病患經試驗主持人判定不可能遵守試驗程序、限制和要求，則該病患不得參與本試驗
20. 依當地處方資訊對併用抗癌藥物產生的任何禁忌症
21. 納入時具有嚴重活性感染，或其他嚴重潛在醫療病症，將損及病患接受試驗治療的能力。
22. 先前曾接受DDR藥物治療，包括任何試驗性藥物。
23. 病患有骨髓化生不良症候群(MDS)/急性骨髓性白血病(AML)或有疑似MDS/AML的徵兆。
24. 若病患有嚴重、無法控制的疾病、非惡性的全身性疾病，或活動性、未獲控制的感染，則會視為有不良的醫療風險。實例包括但不限於，無法控制的心室性心律不整、近期(3個月內)曾發生心肌梗塞、無法控制的重大癲癇發作、不穩定的脊椎壓迫、上腔靜脈症候群、高解像度電腦斷層掃描(HRCT)顯示有廣泛間質性兩側肺病或禁止取得受試者知情同意之任何精神疾病。
25. 免疫功能低下之病患，例如，已知病患之人類免疫缺乏病毒(HIV)血清檢測為陽性。
26. 已知對任何試驗性藥物或任何藥物賦形劑過度敏感的病患。
27. 已知病患有活動性肝炎(即B型或C型肝炎)，因為有來自血液或其他體液的感染風險
28. 已知病患有全身性體質性症狀，可能含缺陷的DNA修復(例如共濟失調微血管擴張症候群、先天性再生障礙性貧血、遺傳性BRCA1/2、連氏綜合症)
進入試驗前120天內曾接受全血輸血(輸注紅血球濃厚液及血小板是可以接受的)。此外，以下視為探索性宿主基因研究的排除條件：
29. 曾接受過異體造血幹細胞移植或雙份臍帶血移植(dUCBT)
30. 在病患開始試驗日前120天內(定義為篩選後第一次試驗回診)未減除白血球全血輸血。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
24 人
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全球人數
64 人
