非小細胞肺癌

主要： 根據 HRG 陽性病患 (定義為 HRG ISH 分數 > 1+) 的整體存活率 (OS)，決定併用 MM-121 加上 Docetaxel 或 MM-121 加上 Pemetrexed 是否比起單獨使用Docetaxel 或 Pemetrexed 更有效 次要： 針對 HRG 陽性病患 (定義為 HRG ISH 分數 > 1+) 的下列臨床結果參數，決定併用 MM-121 加上 Docetaxel 或 MM-121 加上 Pemetrexed 是否比起單獨使用Docetaxel 或 Pemetrexed 更有效： 試驗主持人評估– 無惡化存活率 (PFS) 獨立中央審查 – PFS 根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版而定之客觀反應率(ORR) 惡化時間 (TTP) 描述 MM-121 併用 Docetaxel 或併用 Pemetrexed 的安全特性 評估非小細胞肺癌病患的健康相關生活品質 (HRQOL) 描述 MM-121 併用 Docetaxel 或 Pemetrexed 與 Docetaxel 或 Pemetrexed 併用 MM-121 的藥物動力學 (PK) 特性

MM-121

MM-121

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一般：
類別變數將以頻率分配 (病患人數和百分比) 彙整，而連續變數將以描述性統計量
(平均、標準差、中位數、最小值、最大值) 彙整。
主要療效分析：
本試驗的主要終點是整體存活率 (OS)，定義為從隨機分配日期到死亡日期的時間，
且不論受試者死亡的確切原因。將使用分層對數等級檢定，針對意向治療 (ITT) 族
群進行主要療效分析。將使用 Kaplan-Meier 方法針對每一治療組估計中位數 OS。
將使用分層 Cox 比例風險模型取得危險比估計值和相對應的 95％ 信賴區間。分層
因子包括：先前全身性療法 (1、≥ 2)、地理區域位置 (美國、亞洲、非美國及非亞
洲) 和化療骨幹 (Docetaxel、Pemetrexed)。
次要療效分析：
無惡化存活率 (PFS)：
本試驗次要終點為根據試驗主持人評估和獨立中央審查而定的 PFS。PFS 定義為從
隨機分配到第一次記錄影像學疾病惡化 (使用 RECIST 第 1.1 版判定) 或死亡 (不論
任何原因) 的時間，以先發生者為準。在統計分析計畫 (SAP) 中會有關於設限的詳
細解釋。有記錄的疾病惡化之試驗主持人評估和獨立審查，將使用相同族群及對數
等級檢定分析，如同 OS 主要療效分析。和分析 OS 一樣，將建立能顯示中位數
PFS 的 Kaplan-Meier 曲線和分層 Cox 比例風險模型。

納入條件
為具備試驗參與資格，病患須符合以下條件。評估為 HRG 陰性的病患不需要完成 HRG 評估之外的任何篩選程序。
a) 病患具有細胞學或組織學記錄的非小細胞肺癌 (NSCLC) ，符合以下其中一項：
第 IV 期 (轉移性疾病) 或
第 IIIB 期疾病，不適合接受以治癒為目的之手術或
多元模式療法 (因局部晚期或轉移性疾病而接受化療、放射療法、手術切除或決定性化學放 射治療) 後復發或疾病惡化
b) 在最後一次全身性療法治療中或治療後，經影像學評估後記錄為疾病惡化或有疾病復發證據
c) 先前因晚期或轉移性疾病而接受過含鉑化療療法
d) 在適用及臨床指示之情況下，接受過 Nivolumab 或其他經核准之 anti-PD-1 或 anti-PD-L1 療法
e) 根據主持人每三週一次的判斷，判定臨床上符合接受化療、Docetaxel 或 Pemetrexed 的資格
f) 必須具備：
有最近可用的腫瘤檢體，且為最近一次全身治療結束後所收集 或
病灶可以接受粗針切片或細針抽吸
g) Heregulin 的原位雜交 (ISH) 檢驗陽性，由中央測試判定分數 >1+
h) ECOG 體能狀態 (PS) 0 或 1
i) 篩選心電圖 (ECG) 無臨床顯著異常
j) 有生育能力的女性和男性及其伴侶，都必須願意禁慾，或使用有效的避孕方法 (有效避孕方法為口服避孕藥或雙重屏障法，或依據國家特定指引之定義)，且須在試驗期間和試驗藥物最後一劑之後 90 天內持續避孕，或依照 Docetaxel/Pemetrexed 藥物標示要求或機構指引而避孕更久
k) 年滿 20 歲以上
l) 能夠提供知情同意，或其法定代理人能夠且有意願提供知情同意

排除條件
病患若符合以下任一條件，就沒有資格接受隨機分配：
a) 已知有間變性淋巴瘤激(ALK) 基因重組
b) 僅適用於腺癌病患：EGFR 基因有外顯子 19 缺失或外顯子 21 (L858R) 置換
c) 懷孕或哺乳中
d) 先前含骨髓區域有 >25% 接受過放射療法
e) 先前因局部晚期和/或轉移性疾病接受過 >3 次全身性抗癌藥物療法
任何類型的維持療法 (例如在以 Cisplatin 及 Pemetrexed 第一線治療後的 Pemetrexed 維持療法) 不視為另一線療法
f) 先前接受過 anti-ErbB3 抗體治療
g) 先前因晚期/轉移性疾病，接受過 Docetaxel 的病患，不符合接受含 Docetaxel 化療骨幹治療的標準
h) 先前因晚期/轉移性疾病和/或維持療法，接受過 Pemetrexed 的病患，不符合接受含 Pemetrexed 化療骨幹治療的資格
i) 最近接受過其他抗腫瘤療法，包括：
在本試驗第一次預定給藥日之前的 28 天內或 5 個半衰期之內 (以時間較短者為準) 接受過研究試驗療法
在本試驗第一次預定給藥日之前的 14 天內接受過放射或其他標準全身性療法，此外 (如有必要) 還要加上從這類放射療法的任何實際或預期毒性中回復所需的時間
j) 對於經認定接受 Docetaxel 骨幹的病患，出現 CTCAE 等級 3 或以上的周邊神經病變
k) 在篩選就診期間有無法解釋的 > 38.5°C 發燒，且在給藥第一天之前未緩解。如果在隨機分配之前，發燒和活動性感染已緩解，則病患將符合資格。根據試驗主持人判定，因腫瘤而發燒的病患也可能納入。
l) 臨床活動性 CNS 轉移
m) 對於經認定接受 Docetaxel 骨幹的病患，使用強效 CYP3A4 抑制劑
n) 需要全身性療法的任何其他活動性惡性腫瘤
o) 已知對 MM-121 任何成分過敏，或曾對全人源單株抗體有過 CTCAE 等級 3 或以上的過敏反應
p) 對 Docetaxel 或 Pemetrexed 有嚴重過敏反應的病史
q) 已知對聚山梨酯 (Tween) 80 或精胺酸過敏
r) 依據下列證據指出骨髓儲藏量不足：
ANC < 1,500/µl 或
血小板計數 < 100,000/µl 或
血紅素 < 9 g/dL
s) 對於接受 Docetaxel 的病患：血清/血漿肌酸酐 > 1.5 倍 (x) 正常值上限 (ULN)；或對於接受 Pemetrexed 的病患：肌酸酐廓清率 < 45 mL/min
t) 對於接受 Pemetrexed 的病患：天門冬胺酸轉胺 (AST) 或丙胺酸轉胺(ALT) > 2.5 x ULN (如果出現肝臟轉移，則為 > 5 x ULN)
u) 對於接受 Docetaxel 的病患：
天門冬胺酸轉胺 (AST) 和/或丙胺酸轉胺 (ALT) > 1.5 x ULN 伴隨鹼性磷酸(AP) > 2.5 x ULN
血清/血漿總膽紅素 > ULN
v) 有臨床意義心臟疾病，包括：預計第一次給藥的 12 個月內有症狀性充血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、急性心肌梗塞，或需要治療的不穩定型心律不整 (包括尖端扭轉型室速)
w) 需要靜脈注射抗生素、抗病毒藥物或抗真菌藥物的未受控制感染；或活動性人類免疫不全病毒 (HIV) 感染、活動性 B 型肝炎感染或活動性 C 型肝炎感染
x) 依據試驗主持人判定，基於任何其他理由，病患不是參與本臨床試驗的合適候選人