非小細胞肺癌

主要目標： 主要目標為展現SB8相較於Avastin®使用於轉移性或復發性之非鱗狀細胞NSCLC受試者時在24週化療最佳整體反應率(ORR)的相等性。 次要目標： 次要目標為： — 依據下列方式評估SB8相較於Avastin®的療效 - 無惡化存活(PFS) - 整體存活(OS)情況 - 持續反應期間(DOR) — 評估SB8相較於Avastin®的安全性與耐受性 — 評估SB8相較於Avastin®的藥物動力學 — 評估SB8相較於Avastin®的免疫原性 探索性目標： 探索性目標為： • 評估11與17週的ORR

SB8

bevacizumab

concentration for infusion
concentration for infusion

100mg
400mg

主要試驗指標
�H 24週化療的最佳整體反應率ORR (最佳ORR定義為依據RECIST版本1.1之整體反應為完全反應[CR]或部分反應[PR]的受試者比例)
將依據RECIST版本1.1，在第2、4與6週期給予試驗藥物後進行腫瘤評估，並在計畫書所定的第3、5與7週期的第1日前進行腫瘤評估，隨後將每4個週期進行一次，並由試驗主持人與獨立中央評估人員雙方進行評估腫瘤大小。將依據獨立中央評估的資料進行主要療效分析。
次要試驗指標
次要療效指標為：
�H 無惡化存活(PFS)，定義為自隨機分配日期起至疾病惡化日期或死亡(不論死因)的時間。將在EOT回診日期或最後一次腫瘤評估日期(EOT日期不確定時)為分析時未惡化的受試者設限。
�H 整體存活(OS)，定義為自隨機分配日期至死亡(不論死因)日期的時間。將在最後已知存活日期為分析時仍存活的受試者設限。
�H 持續反應期間(DOR)，定義為從有證據顯示腫瘤反應(完全或部分)直到有證據顯示疾病惡化的時間。僅為達到初步腫瘤反應的受試者評估DOR。
安全性指標為：
�H 不良事件(AE)與嚴重不良事件(SAE)的發生率。
將依據身體理學檢查、ECOG體能狀態與生命徵象評估來監測受試者安全性。也將測量生物化學與血液學實驗室參數。
將依據NCI-CTCAE版本4.03收集與分類AE。
藥物動力學指標為：
�H 第1、3、5與7週期給藥前的Ctrough
�H 第1、3、5與7週期給藥前的Cmax
將向約50%納入受試者收集用於進行藥物動力學分析的血液檢體。
免疫原性指標：
�H 第1、3、5與7週期給藥前與EOT回診(給予最後一劑IP後至少21日且於後續治療前)時的抗藥抗體(ADA)發生率
探索性指標為：
�H 11與17週的ORR

納入條件
受試者必須符合所有下述條件才具備參與本試驗的資格：
1. 年齡>=8歲。(若當地法規在這方面有所不同，則遵守當地法規)。
2. 篩選時ECOG體能狀態0 – 1。
3. 經組織學及/或細胞學確認患有轉移性(TNM第IV期)或復發性肺腺癌或大細胞肺癌或NSCLC-未特別說明(NOS)。
4. 根據RECIST v1.1具有至少一處可測量的病灶。
5. 篩選時具有足夠的血液學功能，定義如下：
a. 絕對嗜中性白血球計數(ANC) >=1,500/mm3 (>= 1.5 x 109/L)。
b. 血小板計數>=100,000/mm3 (>=100 x 109/L)。
c. 紅血球>=9 g/dL (未於隨機分配前14日內輸血)。
6. 篩選時具有足夠的肝功能，定義如下：
a. 總膽紅素<=1.5倍正常值上限(ULN) (若已知患有Gilbert氏症候群，則<=3倍ULN)。
b. 天冬胺酸轉胺酶(AST)與丙胺酸轉胺酶(ALT) < 3倍ULN (若有肝臟轉移，則< 5倍ULN)。
c. 鹼性磷酸酶(ALP) < 3倍ULN (若有肝臟轉移，則< 5倍ULN)。
7. 篩選時具有足夠的腎功能，定義如下：
a. 血清肌酸酐<= 1.5倍ULN或依據Cockcroft-Gault公式評估或計算的肌酸酐廓清率(CCr)>= 50 mL/min。
b. 蛋白尿尿液試紙低於2+ (也接受其他尿液分析方式)；若尿液試紙≥ 2+，則24小時尿液蛋白質排除需為< 1 g或單次尿液檢體之蛋白質/肌酸酐比< 1 g/g肌酸酐(或< 226.0 mg/mmol 肌酸酐)。
8. 受試者及其具生育能力的伴侶(女性或男性)同意自篩選至給予最後一劑試驗藥物(IP)後6個月內使用至少二種適當的避孕方式(例如：確實使用口服、注射式或植入式荷爾蒙避孕劑、置放子宮內避孕器或子宮內避孕系統、物理屏障法、男性結紮或完全禁慾)。所有具生育能力的女性均必須取得懷孕檢測結果，包括隨機分配前2年內開始更年期的女性。完全禁慾可作為未有伴侶之受試者的充分避孕方式。
9. 受試者必須在進行任何試驗相關程序之前提供受試者同意書。

排除條件
達到下列任一條件的受試者無法參與本試驗：
1. 診斷患有小細胞肺癌或鱗狀細胞肺癌(混合型腫瘤應依據主要組織學分類)。
2. 已知具有活化EGFR基因變異或ALK基因轉化重組。
3. 放射線或臨床證據顯示腫瘤侵襲至血管內或接近大血管，而試驗主持人判定可能會有出血風險。
4. 曾於第一線治療期間接受轉移性或復發性NSCLC的全身性化療。
5. 因NSCLC接受新輔助或輔助化療，且於隨機分配前12個月內完成。
6. 曾接受單株抗體及/或VEGFR相關及/或EGFR相關訊息傳遞途徑標靶分子的治療。
7. 隨機分配前28日內曾接受放療(不將位於曾接受放射線照射部位，或者位於將接受其他局部-區域性治療部位的腫瘤病灶視為可測量病灶，已證明病灶惡化者除外。)
8. 隨機分配前28日內曾進行重大手術程序(需要進行超出局部麻醉的更廣泛程序[需要全身麻醉、或呼吸協助、或區域性麻醉]、或開胸肺切片)。
9. 隨機分配前7日內曾進行小手術(需要局部麻醉或下列程序：縱隔鏡、經皮針抽吸、粗針切片、置放血管導管、氣管內超音波引導下經支氣管針吸切片[EBUS & TBNA]、胸膜切片、胸腔穿刺術、胸膜沾黏術、導管置放/移除、拔牙、表皮切口
10. 受試者有無法癒合的傷口。
11. 具有症狀的腦部轉移及/或軟腦膜疾病。
12. 過去5年內除NSCLC外曾患有其他的惡性腫瘤，但已獲得完全反應且無需進行後續治療的局部可醫治之癌症，例如基底或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸或乳房原位癌，或表淺性膀胱癌除外。
13. 預期壽命少於3個月。
14. 有證據顯示患有臨床上顯著的出血素質或潛在凝血病變。
15. 受試者曾於隨機分配前10日內接受抗凝血治療(例如：clopidogrel [> 75 mg/day]、定期使用aspirin 、dipyridamole、ticlopidine及/或cilostazol)；曾於隨機分配前28日內接受抗凝血治療(例如：曾接受warfarin、靜脈注射heparin、低分子量heparin、第Xa因子抑制劑、凝血酶抑制劑與血栓溶解治療，包括組織血漿素原活化劑 (tissue plasminogen activator)、anistreplase、streptokinase、urokinase)。
16. 隨機分配前3個月內曾發生活動性胃十二指腸潰瘍。
17. 進行降血壓治療後仍無法控制之高血壓(血壓：收縮壓> 150 mmHg及/或舒張壓> 100 mmHg)、高血壓危象或高血壓性腦病變。
18. 篩選前6個月內曾發生任一下列事件：
a. 心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b. 肺部栓塞。
c. 曾患有鬱血性心臟衰竭(CHF) (紐約心臟學會[NYHA]等級>= II)。
d. 冠狀/周邊動脈繞道支架手術。
e. 中風或短暫缺血性中風。
f. 深層靜脈血栓塞。
g. 腹部瘻管以及非腸胃道(GI)瘻管、腸胃道穿孔與/或瘻管、腸胃道-陰道瘻管或腹部內膿瘍。
h. 腸胃道出血、嘔血或咳血 (>=1/2小匙紅色血液)。
19. 症狀性周邊感覺神經、運動神經、自主神經病變NCI-CTCAE版本4.03等級>= 2及/或毒性等級>= 2，不包括若因創傷或機械性損傷所致者。
20. 血清學確認患有活動性或慢性B型肝炎或C型肝炎
21. 患有後天免疫不全症候群或已知為人類免疫不全病毒(HIV)血清陽性。
22. 隨機分配前12週內曾接受活性/減毒疫苗(允許接受已殺死/去活化或重組疫苗。)。
23. 已知對於任何治療成分過敏或產生過敏性反應。
24. 具有下顎骨壞死(ONJ)風險(例如：隨機分配前28日內曾靜脈輸注雙磷酸鹽治療及/或進行侵入性牙科程序)。
25. 未控制之惡性胸腔積液(例如：儘管引流或給予硬化劑後仍復發)。
26. 懷孕或哺乳期間。
27. 受試者不願意遵從試驗要求。
28. 試驗主持人認定為不適合參與試驗的其他醫療情況。
29. 目前納入另一項臨床試驗。
30. 隨機分配前28日內曾接受其他試驗藥物。

1,非鱗狀細胞癌
2ECOG 0-1
3>18歲
4至少一個標的
5可以接受bevacizumab, carboplatin and paclitaxel based on adequate laboratory and clinical parameters