第二型糖尿病

本試驗的目的是針對接受metformin單一療法下血糖控制不佳的T2DM受試者，評估在治療方案外增加ertugliflozin的療效與安全性。本試驗亦透過測量骨礦物質密度 (BMD)，提供骨骼安全性評估。

Ertugliflozin (MK-8835/PF-04971729) F.C. Tablet 5mg, 10mg

Ertugliflozin(MK-8835/PF-04971729)

錠劑

10mg
5mg

1.血糖救援療法：
受試者若符合在試驗全程中日漸嚴格的特定血糖標準，會接受開放性glimepiride及基礎胰島素形式的救援療法處方，且劑量以試驗主持人的判斷為準。只有在受試者首次調整glimepiride劑量至最大耐受值或最大核准劑量 (根據當地主管機關核准) 且仍超過試驗計畫書指定的血糖值時，才提供基礎胰島素救援。

指標：
主要指標：
• 主要指標是第26週時從基期以來的HbA1c變化。
次要指標：
• 從基期至第26週的FPG變化。
• 從基期至第26週的體重變化。
• 第26週時HbA1c < 7% (53 mmol/mol) 的發生率。
• 從基期至第26週收縮壓與舒張壓的變化。
• 從基期至第52和104週HbA1c、FPG和體重的變化。
• 第52和104週時HbA1c < 7% (53 mmol/mol) 的發生率。
• 第26、52和104週時HbA1c  6.5% (48 mmol/mol) 的發生率。
• 從基期至第52和104週收縮壓與舒張壓的變化。
• 到第26、52和104週受試者需要血糖救援療法的發生率。
• 到第26、52和104週提供血糖救援療法的經過時間。
• 與ertugliflozin藥動學特性相關的指標。
與骨骼安全性相關的次要指標為：
• 從基期至第26週，在腰椎 (L1 L4)、股骨頸、全髖骨和手腕處利用DXA測得的BMD變化。
• 從基期至第52和104週，在腰椎 (L1 L4)、股骨頸、全髖骨和手腕處利用DXA測得的BMD變化。
• 在第26、52和104週時，骨骼生物標記從基期以來的變化。

[納入條件]
1. 受試者在篩選門診(S1)開始時≥ 18 歲，並根據美國糖尿病協會(ADA)指引診斷為
T2DM。
2. 在第 1 次篩選門診(S1)時接受下列糖尿病療程之一，同時糖化血色素(HbA1c)在以
下範圍內：
篩選門診(S1)時的糖尿病用藥/S1 的HbA1c 納入條件-
Metformin 單一療法，≥ 1500 毫克/天(mg/day)/ 7.0% - 10.5% (53 – 91 mmol/mol [含])
Metformin 單一療法，< 1500 毫克/天(mg/day)/ 7.5% - 11.0% (58 – 97 mmol/mol) (含)
Metformin + sulfonylurea 類藥物、DPP-4 抑制劑、
meglitinide 或alpha-葡萄糖苷酶抑制劑的雙重合併療法/ 6.5% - 9.5% (48 – 80 mmol/mol) (含)
3. 若受試者在 S1 接受metformin 單一療法不到8 週、或是需要在S2 回診時變更糖
尿病療程以維持參與資格(包括在S2 中止降血糖藥物療程的受試者)，以metformin
單一療法治療至少8 週之後，HbA1c 在S3 必須在7.0 - 10.5% (53 - 91 mmol/mol)。
4. 身體質量指數(BMI) 18.0 - 40.0 kg/m2。
5. 具有親自簽署受試者同意書並註明日期的證明，表明受試者(或法定代理人)對於本試驗的所有相關層面均已知情。受試者亦可提供包括日後生物醫學研究的同意。然而，受試者不需參與日後的生物醫學研究，亦可參與主試驗。
6. 根據試驗主持人的意見，受試者願意且能夠遵從排定之回診、治療計畫、實驗室檢測以及其他試驗程序。
7. 受試者必須符合以下條件其中之一：
a. 為男性
b. 為不具生育能力的女性，所指的是：
1. 停經係指年齡≥ 45 歲且至少12 個月無月經的婦女，或
2. 第 1 次篩選門診(S1)前至少6 週，已接受子宮切除術與/或雙側卵巢切除術，或曾接受雙側輸卵管結紮術或阻塞術。
c. 為具生育能力的女性，並且：
1. 同意不與異性發生性行為(如果經當地主管機關與倫理審查委員會之認可，此種避孕措施為參與臨床試驗的受試者唯一的避孕措施)；或
2. 同意採用(或請伴侶採用)醫學上認可的避孕措施，避免在預定試驗期間內及最後一劑試驗性藥物後的14 天內懷孕。將必須採用2 種避孕措施避免懷孕。可接受的合併避孕措施包括：
• 採用下列任一種雙重屏障法：子宮帽搭配殺精劑加上保險套；子宮頸帽加上保險套；或避孕海綿加上保險套。
• 採用荷爾蒙避孕法(任何取得許可證並已上市，含有雌激素與/或黃體激素類製劑的避孕藥[包括口服、皮下、子宮內及肌肉內避孕藥，以及皮膚貼片])加上下列任一種： 子宮帽搭配殺精劑；子宮頸帽；避孕海綿；
保險套；輸精管切除術；或子宮內裝置(IUD)；Medroxyprogesterone
acetate(Depo Provera®)則為例外，不得使用。
• 採用 IUD 加上下列任一種：保險套；子宮帽搭配殺精劑；避孕海綿；輸精管切除術；或荷爾蒙避孕法(見上方)。
• 輸精管切除術加上下列任一種：子宮帽搭配殺精劑；子宮頸帽；避孕海綿；保險套；IUD；或荷爾蒙避孕法(見上方)。

[排除條件]
出現下列任一情形之受試者，將不得參與本試驗：
1. 有第一型糖尿病病史或酮酸中毒病史，或經試驗主持人確認C-胜肽值< 0.7 ng/mL
(0.23 nmol/L)，評估受試者可能罹患第一型糖尿病。注意：只有依試驗主持人評估
可能患有第一型糖尿病的受試者，才應該於第1 次篩選門診(S1)進行C-胜肽值測
量。
2. 有繼發性糖尿病病史(例如：遺傳性綜合症狀、繼發性胰腺性糖尿病、因內分泌疾
病、藥物或化學品引發和器官移植後的糖尿病)。
3. 根據安慰劑導入用藥的藥錠顆數，判定受試者的順從性< 80%。
4. 在第 1 次篩選門診(S1)的三個月內有心肌梗塞、不穩定心絞痛、動脈血管重建、
中風、暫時性腦缺血或紐約心臟協會(NYHA)功能性分類第III-IV 類心臟衰竭之病
史。
5. 第 1 次篩選門診(S1)時，在靜坐至少5 分鐘後，重複三次測量的坐姿收縮壓平均
值> 160 mm Hg 及/或舒張壓> 90 mm Hg。視需要，可再進行一組重複三次測量確
認。對於在S1 回診時確認三次坐姿收縮壓平均值> 160 mm Hg 以及/或舒張壓平
均值> 90 mm Hg 的受試者，試驗主持人及/或主治醫師得調整背景血壓用藥物改善
血壓控制，使受試者再次接受資格評估。
6. 篩選門診(S1)時，受試者有具臨床意義的心電圖(ECG)異常，需要進一步的診斷評
估或是介入(如新發現的、有臨床意義的心律不整或傳導障礙)。
7. 受試者目前患有阻塞性尿路疾病或導尿管留置。
8. 受試者在簽署受試者同意書≤ 5 年之前有惡性腫瘤的病史，但不包括已經過妥善治
療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或子宮頸原位癌。
注意(1)：簽署受試者同意書> 5 年前有惡性腫瘤病史的受試者，應無殘留疾病或
疾病復發的證據。
注意(2)：任何有黑色素瘤、白血病、淋巴瘤或腎細胞癌病史的受試者應排除在外。
9. 受試者定期每日飲用> 2 杯酒精性飲料，或每週> 14 杯酒精性飲料，或有酗酒習
慣。
注意(1)：一杯酒精性飲料定義為5 oz (150 mL)的葡萄酒、12 oz (350 mL)的啤酒或
1.5 oz (50 mL) 40%酒精濃度的烈酒。
注意(2)：酗酒習慣定義為經常在約2 小時內飲用5 杯以上的酒精性飲料(男性)，
或4 杯以上的酒精性飲料(女性)。
10. 任何具臨床意義的吸收不良症狀。
11. 符合以下任何一項條件：
• 受試者正參與減重計畫而體重不穩定。
• 受試者正服用減肥藥(例如：orlistat、phentermine/topiramate、lorcaserin)而體
重不穩定。
• 受試者服用其他與改變體重有關的藥物(例如：抗精神病藥物)而體重不穩定。
注意：體重穩定定義為在最近 6 個月內體重變化< 5%。
12. 受試者在過去任何時候曾做過減重手術。
13. 受試者在第 3 次篩選門診進行評估時，任何部位的性別專屬骨密度(BMD) T 評分<
-2.5 分。
14. 受試者有骨質疏鬆症的病史記錄(先前記錄之BMD T 評分< -2.5 分)。
15. 受試者罹患類風濕性關節炎。
16. 受試者罹患任何其他疾病而可能影響 BMD 的評估，例如：遺傳性骨骼疾病、代
謝性骨骼疾病、或自體免疫型內分泌異常。
17. 受試者有雙側人工髖關節，或在第3 次篩選門診(S3)時，雙能量X 光吸收儀(DXA)
的可評估椎骨少於3 節。
18. 受試者罹患副甲狀腺機能亢進，其定義係指第 1 次篩選門診時，副甲狀腺荷爾蒙
(PTH)的數值超過中央實驗室的參考範圍上限。
19. 受試者先前診斷出非創傷性脊椎骨折，或是髖部或腕部有高、低衝擊性骨折。
20. 受試者已知對任何 SGLT2 抑制劑過敏或耐受不良。
21. 受試者之前曾隨機分配到接受 ertugliflozin 的試驗。
22. 受試者已知對 glimepiride 過敏或耐受不良。
23. 篩選時的空腹血漿或指尖採血血糖值> 270 mg/dL (15 mmol/L)，可在建議運動和控
制飲食之後，再重測一次確認。每次篩選門診時都會評估該項目(如適用)。
24. 第 1 次篩選門診(S1)時，空腹血清三酸甘油酯> 600 mg/dL (6.8 mmol/L)，如有必要
可再進行一次確認。受試者經確認空腹三酸甘油酯> 600 mg/dL 時，試驗主持人或
主治醫師得調整背景血脂調節藥物來調降空腹三酸甘油酯，以便重新評估受試者
的資格。
25. 隨機分配前至少 4 週，受試者服用調整血壓和血脂的藥物劑量並不穩定。
26. 受試者目前正接受甲狀腺亢進治療，或在隨機分組至少6 週前，受試者的甲狀腺
替代療法尚未處於穩定劑量，以及/或第1 次篩選門診(S1)時，受試者的促甲狀腺
荷爾蒙(TSH)落在實驗室參考值範圍以外。
27. 第 1 次篩選門診(S1)時，男性受試者的血清肌酸酐≥ 1.3 mg/dL (≥ 115 μmol/L)、或
女性受試者的血清肌酸酐≥ 1.2 mg/dL (≥ 106 μmol/L)，或根據4 變量的腎臟病飲食
改良公式(MDRD)，受試者的估計腎絲球過濾率(eGFR) < 55 mL/min/1.73 m2。
28. 天門冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)在篩選(S1)時> 2 倍正常值上限
(ULN)，或總膽紅素> 1.5 倍ULN，但受試者有吉伯特氏症(Gilbert's disease)病史
者除外。
29. 受試者有活動性肝臟疾病(除了非酒精性脂肪肝以外)的病史，包括慢性活動性B
或C 型肝炎(依病史評估)、原發性膽汁性肝硬化或具症狀的膽囊疾病等。
30. 使用下列禁用的治療藥物。從第 1 次篩選門診(S1)前12 週起直到完成試驗為止，不得使用這類藥物：
• 任何種類的胰島素(住院期間短期使用、或使用基礎胰島素作為血糖救援療法
時除外)。
• 其他注射型抗高血糖藥物(例如：pramlintide、exenatide、liraglutide)。
• 其他 SGLT2 抑制劑。
• Bromocriptine (Cycloset®).
• Colesevelam (Welchol®).
• 其他任何抗高血糖療法，但試驗計畫書核准藥物不在此限。
31. 以下治療藥物禁止在試驗期間使用：每一種用藥/藥物類別的特定時限如下：
• 雙磷酸鹽(例如：alendronate、risedronate、ibandronate 等)：受試者在第1 次篩
選門診(S1)前至少2 年不得服用雙磷酸鹽。對於使用口服雙磷酸鹽總計< 1 個
月的受試者，只要在S1 的前12 個月內均未使用則不在此限。
注意：例外狀況為，若受試者符合 BMD 流失的相關救援標準，得允許在試驗期
間使用雙磷酸鹽和其他骨質活化藥品。
• 任何其他影響骨質更新的用藥或藥品，包括但不限於：抑鈣素(calcitonin)、副
甲狀腺荷爾蒙(teriparatide)、雌激素(局部使用的雌激素乳霜在可接受之列)、睪
固酮、tamoxifen、raloxifene (或別種選擇性雌激素受體調節劑[SERM])、
tibolone、denosumab、芳香酶抑制劑、鍶、或在S1 前12 個月內進行皮質類固
醇治療(口服型、吸入型、注射型，劑量不限)。
• 在 S1 門診前12 個月內使用pioglitazone 或rosiglitazone。
• 在 S1 門診前12 個月內使用生長激素。
• 在 S1 門診前12 個月內使用phenytoin 或phenobarbital
• 在 S1 前24 個月內使用Medroxyprogesterone acetate(Depo Provera®)。
32. 受試者正服用或可能需要≥連續14 天或多次類固醇藥物療程。從安慰劑導入期(S3/
第-14 天)開始直到試驗完成為止，均不得使用這些藥物。
注意：外用皮質類固醇和腎上腺素生理替代藥物均在允許之列。
33. 受試者是直接執行本試驗的試驗人員及其親屬、受試驗主持人監管的試驗人員，
或受試者是輝瑞或默克大藥廠直接執行本試驗的員工。
34. 在第 1 次篩選門診(S1)的前30 天內和/或本試驗參與期間，參與任何涉及試驗性藥
物(第1 - 4 期)的其他試驗。
35. 受試者在簽署受試者同意書前 6 週內已進行手術，或已計畫在試驗期間接受重大
手術。注意： 篩選門診(S1)前6 週內已接受小型手術並已完全恢復的受試者或已
計畫接受小型手術的受試者得參與試驗。小型手術定義為包含局部麻醉的外科手
術。
36. 在隨機分配回診時，受試者在隨機分配前期出現新的醫療病況、先前確立的醫療
病況發生變化、出現實驗室或ECG 異常或需要新的治療或藥物，導致符合任何先
前所述的試驗排除條件，或者依照試驗主持人的判斷，納入試驗將為受試者帶來
風險。
37. 受試者在試驗期間已懷孕或正在哺乳，或預期可能於試驗期間(包括最後一劑盲性
試驗性藥物後的14 天內)懷孕。
38. 受試者在試驗期間，預期因準備捐贈卵子而需進行荷爾蒙療法(包括最後一劑試驗
性藥物後的14 天內)。
39. 受試者在篩選門診(S1) 6 週內已捐贈血液或血液製品，或於本試驗期間隨時計畫
捐贈血液或血液製品。
40. 受試者有：
• 已知人類免疫不全病毒(HIV)病史。
• 血液惡病質(blood dyscrasias)或任何疾病引起溶血的或不穩定的紅血球。
41. 其他重度急性、慢性醫療、精神病症或實驗室檢測異常，可能增加對試驗參與或
試驗性藥物使用的風險，或可能影響試驗結果的判讀，且由試驗主持人判定會使
受試者不適合加入本試驗。