氣喘

主要 評估 將LABA加入ICS(FSC: fluticasone propionate/salmeterol併用藥物)治療後，用於持續性氣喘兒童受試者(年齡介於4 - 11 歲)的嚴重氣喘相關不良反應(氣喘相關住院，氣管內插管和死亡)風險是否不劣於單獨使用ICS(FP)。為了證實非劣性，相較於單獨使用ICS，LABA併用ICS而導致嚴重氣喘相關不良反應的相對風險必須低於2.7(增加2.7倍)，其依據為預估相對風險的95% 信賴區間(CI)的上限值。 其它安全性測量方法包括:因氣喘惡化而退出試驗治療、導致退出試驗治療的不良事件(AE)、生長速率及嚴重不良事件 (SAE)。 次要 評估LABA加入 ICS 治療(FSC)後，用於持續性氣喘兒童受試者(年齡介於4 - 11 歲)的療效結果是否優於單獨使用ICS治療(FP)。療效的主要測量方法為嚴重氣喘惡化的發生率。為了證實優效性，相較於單獨使用ICS，LABA併用ICS而導致氣喘惡化的相對風險必須低於1.0(總合)，其依據為預估相對風險的95% CI上限值。 其餘療效測量方法包括: 救急藥物 albuterol / salbutamol的使用、氣喘症狀、非預期的氣喘相關醫療照護使用率、生產力以及兒童氣喘控制檢驗。

Fluticasone Propionate/Salmeterol

Fluticasone Propionate/Salmeterol

inhaler

100/50
250/50

主要安全指標是在為期 6 個月試驗治療期間經歷嚴重氣喘的相關結果 (入院，氣管內插管，或死亡) 的複合指標的受試者人數。
次要安全指標為氣喘相關入院，氣管內插管和死亡，以及因氣喘發作而退出試驗治療。
其它安全性評估指標包括導致退出試驗治療的不良事件、生長速率和嚴重不良反應。
主要療效指標是氣喘惡化 (定義為氣喘症狀的惡化，並且需要進行至少 3 天的系統皮質類固醇治療或者單次貯存皮質類固醇注射)。
次要療效指標是不需治療的天數及氣喘控制的天數。
探測性療效指標包括使用 albuterol 及 salbutamol、無症狀天數、使用未排定氣喘相關健康照護、生產力 (即照顧者工作的天數或受試者因氣喘而發生無法上學或托兒所的天數)，及兒童氣喘控制測驗的分數。

納入條件
試驗主持人手冊與相關產品仿單上附有關於GSK試驗性產品 (IP) 的警語、注意事項、禁忌症、不良事件與其他相關資訊，或其他可能影響受試者參與資格之試驗治療等特定資料。
本試驗不允許違反納入條件，因為這可能會影響試驗的科學誠信、法規核准結果或受試者安全。因此，請務必遵守試驗計劃書內明訂的條件。
受試者參與本試驗的資格必須符合下列所有條件：

1. 受試者同意書
• 受試者的法定監護人必須要能夠且願意提供書面知情同意才能參與試驗。
如適用，受試者必須要能夠且願意根據當地要求同意參與本試驗。
• 受試者與其法定監護人均瞭解，本試驗規定要以門診形式接受治療。
• 受試者與其法定監護人均瞭解，必須配合使用試驗藥物並接受試驗評估，其中包括配合記錄症狀評分與救急藥物 albuterol/salbutamol 的使用、按照預定試驗就診且必須要能夠以電話聯絡。
2. 年齡：第 1 次就診時年齡介於 4-11 歲
3. 性別：男性或符合條件的女性
女性受試者若懷孕、正在哺乳或計畫在參與試驗期間懷孕則不得參與試驗。所有具生育能力的女性在隨機分配前，都必須具備陰性尿液懷孕檢查結果，才能繼續參與試驗。試驗期間懷孕的女性將必須退出試驗，我們並將追蹤懷孕的結果。
具生育能力的女性是指
• 卵巢功能正常且未經證實會因輸卵管或子宮功能障礙而導致不孕的女性 (無論任何年齡)
• 這個類型包含開始月經週期的年輕女性、月經次數過少的女性，以及正值更年期的女性。
4. 氣喘診斷結果：第 1 次就診前罹患符合當地氣喘規範 (即美國國家衛生研究院 (NIH)、全球氣喘倡議組織 (GINA) 等) 定義之氣喘，且至少已滿 6 個月。
氣喘的定義為與氣管過度反應以及可逆性氣管阻塞相關的慢性發炎疾病，這會導致反覆出現喘鳴聲、呼吸困難、胸悶與咳嗽。
若受試者為第一次到試驗中心就診，那麼受試者/監護人必須自行告知已經過醫師確診罹患氣喘，而主持人必須與受試者/監護人一同檢閱醫療病史以進行確認。
5. 能夠回答有關氣喘控制的問題 (如必要，由父母 [監護人] 在旁協助)，並且能夠正確使用定量吸入器 (MDI) 與 DISKUS。
6. 若某些國家中的產品仿單警語指出，使用皮質類固醇者可能出現更嚴重的水痘感染 (請參考當地產品仿單上有關水痘疫苗施打、SERETIDE DISKUS 以及FLIXOTIDE DISKUS 的資料) 以及/或建議該年齡層應接種水痘疫苗，則受試者於使用任何試驗藥物前，必須要有罹患過臨床水痘感染的病史或曾接種過水痘疫苗。在這些國家中，無臨床水痘疾病病史的受試者必須於隨機分配前接種水痘疫苗，且如有相關指示，應遵守有關第 2 劑疫苗注射時間的標準規範。
7. 受試者必須於過去 12 個月內因氣喘惡化曾接受過至少一次全身性皮質類固醇治療 (受試者/監護人自行通報) [接受口服皮質類固醇 (OCS) 或同等長效皮質類固醇注射治療滿 3 天以上]，但不可於第1次就診前4週內接受此類治療 (排除條件第 7 點)。
8. 目前正在接受氣喘治療且第 1 次就診前 4 週內未變更氣喘治療方式，受試者必須符合下列其中一項試驗前氣喘用藥和傷害 (兒童氣喘控制檢驗) 與風險 (氣喘惡化) 條件，才符合參與資格 (表1)。
• 單獨使用短效乙型致效劑 (SABA) 或以白三烯受體拮抗劑 (LTRA)、theophylline 或 cromolyn 作為單一療法，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≤ 19並於過去 1 年內曾出現 2 次以上氣喘惡化的受試者，或
• 接受低劑量 ICS 單一療法，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≥ 20 並於過去 1 年內曾出現 2 次以上氣喘惡化的受試者，或
• 接受低劑量 ICS 單一療法，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≤ 19並於過去 1 年內曾出現至少 1 次氣喘惡化的受試者，或
• 接受低劑量 ICS 與 1 種以上輔助療法 (LABA、LTRA 或 theophylline)，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≥ 20並於過去 1 年內曾出現至少 1 次氣喘惡化的受試者，或
• 接受低劑量 ICS 與 1 種以上輔助療法 (LABA、LTRA 或 theophylline)，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≤ 19並於過去 1 年內曾出現至少 1 次氣喘惡化的受試者，或
• 接受中劑量 ICS 單一療法，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≥ 20 並於過去 1 年內曾出現至少 1 次氣喘惡化的受試者，或
• 接受中劑量 ICS 單一療法，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≤ 19 並於過去 1 年內曾出現至少 1 次氣喘惡化的受試者，或
• 接受中劑量 ICS 與 1 種以上輔助療法 (LABA、LTRA 或 theophylline)，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≥ 20並於過去 1 年內僅出現 1 次氣喘惡化的受試者。
註釋：
• 單獨使用 SABA 或以 LTRA、theophylline 或 cromolyn 作為單一療法，且兒童氣喘控制檢驗分數≥ 20 的受試者不符合試驗資格。
• 使用中劑量 ICS 與 1 種以上輔助療法 (LABA、LTRA 或 theophylline)，且第 1 次就診時兒童氣喘控制檢驗分數≤ 19的受試者不符合試驗資格。
• 受試者若有排除條件第 2 點所述的不穩定氣喘徵兆，將不符合資格。
• 目前正在接受高劑量 ICS 或高劑量 ICS/LABA 治療的受試者不符合本試驗資格 (排除條件第 3 點)。
• 第 1 次就診前 4 週內曾出現 1 次氣喘惡化，或第 1 次就診前 12 個月內曾出現超過 4 次氣喘惡化的受試者不符合試驗資格 (排除條件第 7 點)。

表1 試驗資格條件彙整表
先前的氣喘治療 第 1 次就診時的兒童氣喘控制檢驗分數 過去 1 年內曾出現 1 次惡化 過去 1 年內曾出現 2 次以上惡化
SABA、LTRA、theophylline 或 cromolyn  20 不符合試驗資格 不符合試驗資格
≤ 19 不符合試驗資格 符合試驗資格
低劑量 ICS 單一療法  20 不符合試驗資格 符合試驗資格
≤ 19 符合試驗資格 符合試驗資格
低劑量 ICS 與 1 種以上輔助療法  20 符合試驗資格 符合試驗資格
≤ 19 符合試驗資格 符合試驗資格
中劑量 ICS 單一療法  20 符合試驗資格 符合試驗資格
≤ 19 符合試驗資格 符合試驗資格
中劑量 ICS 與 1 種以上輔助療法  20 符合試驗資格 不符合試驗資格
≤ 19 不符合試驗資格 不符合試驗資格

排除條件
本試驗不允許違反排除條件，因為這可能會影響試驗的科學誠信、法規核准結果或受試者安全。因此，請務必遵守試驗計劃書內明訂的條件。

受試者若符合下列任一條件即無法納入本試驗：
1. 危及生命的氣喘病史：依本計劃書定義出現需要插管治療的氣喘發作、需要非侵入性呼吸輔助的高碳酸血症、呼吸中止、缺氧性癲癇發作或氣喘相關昏厥。
2. 第 1 次就診時有不穩定氣喘。不穩定氣喘的徵兆包括：
• 第 1 次就診前 7 天內每天使用> 4 次 albuterol/salbutamol (除運動前治療外) 或連續 2 次以上在 24 小時內使用≥ 8 次albuterol/salbutamol；
• 第 1 次就診前 7 天內有≥ 2 次在半夜因氣喘症狀而醒來；或
• 依試驗主持人指示 (原始文件內應記錄原因)。
3. 目前正在接受高劑量 ICS 或 ICS/LABA 以治療氣喘症狀的受試者。
4. 併發的呼吸道疾病：目前罹患肺炎、氣胸、肺膨脹不全、肺部纖維化疾病、過敏性支氣管肺麯病、囊狀纖維化症、支氣管肺部發育不良，或其他除氣喘外的嚴重呼吸道異常。
5. 呼吸道感染：上/下呼吸道、鼻竇或中耳出現 (經細菌培養證實或疑似) 細菌或病毒感染且在第 1 次就診時尚未恢復，並經主持人判定將會影響受試者的氣喘狀況或受試者參與試驗之能力。
6. 僅具有運動誘發性氣喘的受試者無法參與本試驗。
7. 氣喘惡化：第 1 次就診前 4 週內出現需要使用全身性 (錠劑、懸浮液或注射劑) 皮質類固醇的氣喘惡化，或第 1 次就診前 12 個月內曾出現超過 4 次個別的惡化事件。
以上包括因氣喘用藥遵囑性不佳而導致的氣喘惡化。
每次氣喘惡化都必須與停用口服皮質類固醇當日相距超過 7 天，才能被視為個別的事件。
8. 氣喘住院：第 1 次就診前 4 週內因氣喘而住院，或第 1 次就診前 12 個月內因氣喘而住院超過 2 次 (於醫院內過夜才視為住院)。每次住院必須相距> 7 天才可視為個別事件 (急診 (ED) 在 24小時之內不視為住院)。
9. 任何身體或器官系統目前經證實有未獲控制之疾病/病況且具備臨床顯著性。不得納入的疾病/病況包括但不限於以下：
未獲控制的高血壓1 未獲控制的血液、肝臟、神經或腎臟疾病
未獲控制的胃食道逆流疾病 免疫力受損
心律不整 (目前罹患或未接受治療之) 肺結核2
鬱血性心臟衰竭 庫欣氏症 (Cushing’s disease)
冠狀動脈疾病 艾迪森氏症 (Addison's disease)
目前患有惡性腫瘤 未獲控制的嗜酸性粒細胞食道炎
未獲控制的糖尿病 未獲控制的甲狀腺疾病
1. 兩次以上收縮壓與舒張壓 (BP) 測量結果高於參考數據 (依受試者身高與體重定義) 的 95% 百分位數
2. 有肺結核感染病史並且已妥善完成抗結核病治療療程的受試者，只要不具臨床上疑似持續存在或疾病復發之證據，可能符合參與本試驗的資格

顯著性的定義為任何根據試驗主持人意見，會導致受試者參與試驗期間面臨安全性風險、或試驗期間若惡化會影響試驗結果判讀的疾病/病況。
10. 根據試驗主持人意見，若受試者有足以妨礙其妥善完成計劃書要求的神經或心理疾病或藥物或酒精濫用病史(受試者或其監護人)，將無法參與試驗。
11. 試驗性藥物：第 1 次就診前 30 天內，受試者不得參與另一項介入性試驗或使用任何試驗性藥物 (不論任何病況)。
12. 藥物過敏：任何不良反應，包括對任何β2-致效劑、擬交感神經藥物或任何鼻內、吸入型或全身性皮質類固醇治療，或此類藥物內載體所產生的各種立即性或遲發性過敏反應。
13. 對奶蛋白有嚴重過敏反應。任何立即性的過敏反應，例如：蕁麻疹、血管性水腫、皮疹或奶蛋白造成的支氣管痙攣。
14. 合併藥物：服用會嚴重影響氣喘病程或會與擬交感神經胺產生交互作用的處方或指示用藥，例如：抗免疫球蛋白E (anti-IgE) 藥物 (omalizumab)、抗癲癇藥物 (barbiturates、hydantoins、carbamazepine)；多環抗憂鬱症藥物、β-腎上腺素受體阻斷劑；phenothiazines、單胺氧化脢 (MAO) 抑制劑或利尿劑。
15. 強效細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制劑：受試者若於第 1 次就診前 4 週內正在接受強效 CYP34A 抑制劑，將不符合試驗資格 (例如：ritonavir、ketoconazole、itraconzole)。
16. 與主持人試驗中心的關係：受試者若為參與試驗主持人、協同主持人、試驗助理的近親或參與試驗主持人的員工，那麼將不符合本試驗的資格。
17. 接受照護兒童：接受照護兒童 (CiC) 乃指法院、政府或政府機關根據法律或法規賦予之權力，判定由機關、組織、機構或法人實體進行安置或保護的兒童。CiC 的定義包括由養父母照顧或住在照護之家或照護機構的兒童，前提為其寄宿安排符合上述規定。應與試驗中心人員共同判定一個兒童是否符合 CiC 定義時，並應諮詢負責的人體試驗委員會 (IRB)/獨立倫理委員會 (IEC)。
退出條件
在完成為期 6 個月的試驗治療前,，不論是受試者自願還是由研究人員終止試驗用藥,均視為提前終止。如果發生下列任一事件，受試者均須停止試驗治療並執行早期退出就診程序：
• 如果受試者懷孕 (將在預產期後聯絡該受試者以諮詢懷孕結果資訊)。
• 根據研究員的判斷，有不良事件之受試者如果繼續參加本試驗,或發生難以接受的風險。
• 受試者住院或氣管內插管以治療氣喘。
• 在全程試驗期間受試者發生超過 2 次由本計畫書所定義的氣喘惡化 (若發生第3次氣喘惡化則退出試驗)。每次氣喘惡化間距須在 口服皮質類固醇停止> 7 天才可被認為是一個個別事件。
• 根據研究員的意見，判定受試者明顯不遵守本計畫書的規定。
• 研究相關人員破壞了受試者的治療盲性。
• 由研究員判斷受試者需要進行超過本計畫書所允許範圍的額外氣喘藥物以維持長期氣喘控制。
• 受試者自願終止參與本次試驗。
• 葛蘭素史克終止本次試驗。
• IRB/IEC 不核准繼續本試驗