中度至重度活動性潰瘍性結腸炎 (UC)

本試驗之目的為評估在罹患中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC)的兒童中，使用afimkibart(亦稱為RO7790121；先前稱為PF-06480605 和RVT-3101)的療效和安全性。

注射劑

Afimkibart

270

225 mg/1.5ml (150 mg/mL)

* 評估afimkibart 誘導緩解的療效
* 評估afimkibart 維持緩解的療效

潛在參與者必須符合以下所有條件，方符合資格納入本試驗：
•已由父母或法定監護人簽署受試者同意書
在適當的情況下已簽署未成年同意書，依參與者年齡以及各個試驗中心和國家的標準判定
•具備能力與意願遵從試驗計畫書的所有方面，包括於試驗期間完成程序、問卷與評估
•簽署受試者同意書(以及未成年同意書)時年齡為≥ 2歲並< 18歲
•體重 ≥ 10 公斤(kg)
潰瘍性結腸炎(UC)特定納入條件：
•確診潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)，並有臨床、內視鏡與組織病理學證據支持
•經內視鏡檢查(軟式乙狀直腸內視鏡檢查或結腸鏡檢查)確認的活動性UC
•中度至重度活動性UC，定義為改良版Mayo分數(mMS)為5至9分，包括Mayo內視鏡分數(ES)為2或3分，經下列情況之一進行的中央判讀內視鏡檢查確認：
篩選期期間，或
篩選期前(獨立於試驗的標準照護)、隨機分配的4週內，以及針對已確立UC診斷的病患。
如在篩選前進行，該標準照護內視鏡檢查必須具有可得的影片紀錄，且須為適合用於中央判讀的格式。僅如檢查為依據內視鏡程序手冊/章程規範進行時，才允許使用先前的內視鏡檢查進行篩選。將取得來自標準照護內視鏡檢查的切片用於指標評估。參與者在標準照護(standard of care, SOC)內視鏡檢查和隨機分配之間，不得開始使用任何與UC相關的新藥。所有與UC相關的併用藥物在SOC內視鏡檢查前，都必須已達穩定狀態。

生殖納入條件
•針對具有生育能力的女性參與者：同意在治療期間以及最後一劑afimkibart後95天保持禁慾(避免異性性行為)或使用可接受的避孕方法，並且同意避免捐卵或進行生育治療。
可以在計畫書中找到可接受的避孕方法範例。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕措施。若當地指引或法規規定，將於當地受試者同意書/未成年同意書內說明當地認可且可接受的避孕方法，以及有關禁慾可靠性的資訊。
先前用藥納入條件：
•過去必須至少曾接受過下列治療之一，且無充分反應、失去反應，和/或無法耐受：
無充分反應定義為，即使至少完成核准用於兒童UC的藥物仿單中核准的用藥療程，仍具有持續的活動性疾病徵象與症狀。對於未經核准用於兒童UC的藥物(「仿單標示外使用」或實驗性)，無充分反應的定義取決於試驗主持人之判斷；然而，就進階治療而言，應至少將符合相對應成人仿單之誘導性療程納入暴露範圍。
無法耐受可能包括但不限於輸注相關反應、注射部位反應、紅疹、血清病、肝臟異常、髓鞘脫失、充血性心臟衰竭以及感染。如判定潛在參與者對先前的治療無法耐受，則無劑量或持續時間的最低要求。
失去反應定義為在先前獲臨床效益後，於進行核准治療期間再次出現活動性疾病的徵象與症狀(即使具臨床效益，但停藥不屬於UC進階治療失敗或無法耐受)。
參與者使用的藥物必須已核准用於治療UC (用於成人或兒童)，才具備資格進入此類別，包括生物相似藥。這不一定是在當地核准。先前曾暴露於試驗性治療以治療UC的參與者，仍必須符合納入條件「傳統治療失敗」或「進階治療失敗」。 應確認已暴露試驗性治療(即參與者已解盲)。
傳統治療失敗
類固醇(例如，全身性prednisone、口服budesonide)
本試驗中將採用以下定義做為使用皮質類固醇的指引：
皮質類固醇治療無效：持續的活動性疾病，即使以至少一次4週誘導性療程進行治療，包括起始劑量≥ 1.0 mg/kg/日或≥ 40 mg/日的prednisone (或等效劑量，以較低者為準)持續至少2週或IV corticosteroids持續≥ 5日，或給予9 mg/日或0.45 mg/kg/日的口服budesonide (以較低者為準)至少4週後，活動性疾病仍持續
皮質類固醇依賴：
在開始類固醇治療後3個月內，無法將劑量減少到相當於10 mg/日的prednisone以下，讓活動性疾病不復發，或是
在停用類固醇後3個月內復發
皮質類固醇無法耐受：皮質類固醇無法耐受病史(包括但不限於庫欣氏症候群、骨質缺乏/骨質疏鬆、高血糖症、失眠、感染)
至少12週的免疫調節劑，可包括：
≥ 1.5 mg/kg/日的口服azathioprine (AZA) (或依當地標準照護)
> 0.75 mg/kg/日的口服6-mercaptopurine (6-MP) (或依當地標準照護)
> 10 mg/m2 (最高至25 mg)的每週methotrexate (MTX)肌肉注射或皮下注射(SC)
•持續的活動性疾病徵象與症狀，即使在至少一次穩定或增加劑量口服AZA或6-MP 12週療程期間，6-thioguanine (6-TG)濃度為> 200 pmol/8 x 108 RBC。
AZA、6-MP或MTX無法耐受病史(包括但不限於噁心/嘔吐、腹部疼痛、胰臟炎、肝功能檢測(LFT)異常、淋巴球減少症、TPMT基因突變、感染)。
至少4週的口服aminosalicylate，可能包括下列最低劑量：
1.2 g/日的mesalamine (或依當地標準照護)
30 mg/kg/日到4.0 g/日的sulfasalazine (或依當地標準照護)
1.0 g/日的olsalazine (或依當地標準照護)
2.25 g/日的balsalazide (或依當地標準照護)
傳統治療失敗族群亦將包括過去曾接受進階治療(生物製劑或小分子藥物)，但因失敗以外的原因(例如補償涵蓋範圍變動、疾病控制良好)而停止治療的病患。
進階治療失敗
讓參與者有資格進入此類別的用藥包括下列已核准用於成人或兒童UC的治療(以及任何相關的生物相似藥)。這不一定是在當地核准。
抗腫瘤壞死因子(TNF)藥劑，包括但不限於下列各項：
至少一次infliximab 6週誘導性療程(第0、2與6週時≥ 5 mg/kg IV或依當地仿單)或等效生物相似藥
至少一次adalimumab 4週誘導性療程(≥ 40 kg：一劑160 mg SC，隨後一劑80 mg SC，隨後一劑40 mg SC，至少間隔2週或依當地仿單，> 17 kg至< 40 kg：一劑80 mg，隨後一劑40 mg以及一劑20 mg，至少間隔2週)或等效生物相似藥
抗組合蛋白，包括vedolizumab
抗IL12/IL23藥物，包括ustekinumab、mirikizumab、risankizumab、guselkumab
JAK抑制劑，包括upadacitinib、tofacitinib
S1P受體調節劑，包括ozanimod和etrasimod

若符合下列任一條件時，潛在參與者將予以排除在本試驗外：

發炎性腸胃疾病排除條件：
•涉及嬰兒發病型發炎性腸道疾病(IBD)的單基因疾病
•經下列任何一項證實為重度UC：
篩選前≤ 2週的急性嚴重UC住院治療(定義為兒童潰瘍性結腸炎活性指標(PUCAI)分數65分以上)，或依醫師判斷，試驗期間可能需要進行任何類型UC的手術介入治療(例如結腸切除術)。需要住院進行結腸鏡檢查或處置輕度至中度的UC，則不予以排除。
目前證據顯示猛爆性結腸炎、毒性巨結腸症，或毒性巨結腸症或腸穿孔的近期病史(6個月內)。
先前的廣泛性結腸切除術、結腸次全或全切除術，或試驗期間預計進行的UC手術。
•目前診斷為克隆氏症(CD)、腹腔/腹腔內/肛周瘻管和/或膿瘍、不確定性結腸炎、未定型IBD、顯微鏡性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、放射性結腸炎或活動性憩室疾病。
•存在造口或迴腸直腸囊袋
•目前診斷為或疑似原發性硬化性膽管炎。
病史排除條件：
•難以進入周邊靜脈
•篩選前6週內的任何重大手術，或試驗期間預計進行的重大手術
•未獲控制的嚴重共病(例如心臟、肺臟、腎臟、肝臟、內分泌或腸胃道疾病[不包括UC])、精神疾病，或是試驗主持人認為會干擾試驗結果、影響參與者安全或試驗程序遵從性的其他疾病。
•懷孕中或正在哺餵母乳，或有意在試驗期間或最後一劑afimkibart後95天內受孕。
•具生育能力的參與者在篩選時血清懷孕檢測結果必須為陰性，且在開始試驗治療前第1天的尿液懷孕檢測必須為陰性。
•任何妨礙內視鏡評估的病況
•任何過去或當前的腸胃道癌症、確定性低度或高度結腸分化不良之證據。
排除未完全切除的腺瘤。在完全切除後，參與者即可能符合試驗資格。
•篩選回診前5年內的惡性腫瘤病史
•篩選內視鏡檢查前< 1年內有酒精、毒品或化學物質濫用史
•篩選內視鏡檢查前30天內，或篩選內視鏡檢查和隨機分配之間有輸血史
感染或感染風險排除條件
•隨機分配前< 4週的任何未緩解，和/或須住院和/或IV 抗生素的具臨床意義感染
在隨機分配前3個月內不允許發生本質上為伺機性的任何臨床上重大之感染
•隨機分配(第1天)前30天內由C. difficile毒素檢測評估的困難梭狀芽孢桿菌(Clostridioides difficile) (C. difficile；前稱為Clostridium difficile)證據或接受治療，或隨機分配(第1天)前30天內的其他腸道病原體證據或接受治療(由糞便培養/敏感性與寄生蟲卵和寄生蟲評估)
C. difficile篩檢的進一步指引與說明，請參閱實驗室手冊。毒素結果為陰性而PCR檢測結果為陽性可能表示感染或移生，試驗主持人應決定是否PCR陽性即表示感染，如是，應施用治療。
•隨機分配前過去30天內的任何巨細胞病毒(CMV)結腸炎診斷(包括篩選期間的診斷)
僅若高度臨床懷疑並為判定CMV治療所需時，篩選評估期間才需要結腸切片檢體(例如依當地標準進行組織免疫組織化學分析法或組織PCR)的CMV實驗室確認
•篩選時確認人類免疫缺乏病毒(HIV)感染(例如HIV檢測呈陽性)
•篩選時B型肝炎感染檢測結果呈陽性，定義為符合下列任一項條件：
篩選時B型肝炎表面抗原(HbsAg)呈陽性
HBsAg檢測呈陰性而總B型肝炎核心抗體(HbcAb)檢測呈陽性，並且HBV DNA定量高於定量下限(有關B型肝炎病毒(HBV)檢測的進一步指引和說明，請參閱實驗室手冊)
•在篩選期間C型肝炎病毒(HCV)抗體檢測呈陽性，但下列情況除外：
對於在篩選時HCV抗體檢測呈陽性，且HCV RNA定量濃度低於定量下限，並且經RNA PCR檢測確認的參與者，在他們成功完成HCV抗病毒療程且≥ 6個月HCV未復發的情況下，便不會被排除。
•透過陽性的QuantiFERON TB-Gold test® (QFT)、陽性的純化蛋白衍生物(PPD)皮膚檢測，或其他當地核准的TB酵素免疫吸附丙型干擾素釋放檢測(IGRA) (例如T-SPOT)確定患有潛伏性TB或潛在活動性TB的參與者，必須同意遵守計畫書所列的檢測和處置。在隨機分配前必須完成潛伏性或活動性TB治療。另請參閱本節有關QFT結果不確定的處置。
•陽性TB檢測、臨床症狀和/或胸腔造影(X光或CT)顯示出活動性結核病(TB)感染
•有器官移植病史
•後天或先天性免疫缺乏症
實驗室結果排除條件：
•篩選期間實驗室檢查出現具臨床意義的異常結果(血液檢查、血清化學與尿液檢查)，且依試驗主持人的意見，可能對施用試驗治療於潛在參與者造成的額外風險
•ALT、AST或ALP > 2.5倍依年齡與性別之正常值上限(ULN)，總膽紅素> 1.5倍依年齡與性別之ULN，或存在依試驗主持人判斷具臨床意義的合成性肝功能檢測異常結果。
已確立吉伯特氏症候群診斷的參與者(即具備所需原始紀錄證實患有非結合型高膽紅素血症，但無溶血證據)，總膽紅素濃度< 3倍ULN可予以納入。
•ANC < 1.5 x 109/L (1500/μL)，但有一項例外情況：
患有良性家族性嗜中性白血球減少症(BEN)的參與者：ANC < 1.3 x 109/L (1300/μL)
BEN (也稱體質性嗜中性白血球減少症)是一種遺傳因素，會造成輕度或中度的嗜中性白血球減少症，與任何感染風險的增加或其他臨床表現皆無關(Atallah-Yunes et al. 2019)。因其在非裔及其他特定種族群體中較為盛行，將BEN視為家族性嗜中性白血球減少症。
•血小板計數 < 100,000/μL
•血紅素 < 8 g/dL
•絕對淋巴細胞計數 < 500/μL
•腎絲球過濾率估計值(eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2
禁用藥物排除條件：
•下列任何一項與過去或目前治療相關的情況：
使用已核准的UC治療(用於成人或兒童)，包括在篩選內視鏡檢查(或SOC內視鏡檢查)前兩週內使用已核准的口服小分子藥物(例如S1P受體調節劑、JAK抑制劑)治療，或在隨機分配(第1天)前3個半衰期或8週內(以較短者為準)使用生物製劑。
如果有適當的紀錄證實，針對任何先前的生物性治療，採用市售可得的檢測測量而無可偵測到的藥物濃度，則在隨機分配前無最短清除期
隨機分配(第1天)前使用任何試驗性或實驗性治療，非生物性療法為前30天內，或生物性療法為前8週內，或是5個半衰期內(以較短者為準)
篩選內視鏡檢查(或SOC內視鏡檢查)前1年內接受任何免疫抑制治療，包括B細胞消除藥物(例如natalizumab、rituximab)或其他淋巴球消除藥物(例如alemtuzumab)，或任何其他免疫抑制藥物(例如禁用活體疫苗的藥物)，或有意在試驗期間接受
篩選內視鏡檢查(或SOC 內視鏡檢查)前≤ 2週使用IV皮質類固醇治療，或有意在試驗期間接受，但用於潛在IRR處置的單次給藥除外
口服prednisone > 20 mg/日(或等效劑量的其他類固醇)，或在篩選內視鏡檢查(或SOC 內視鏡檢查)前2週起未接受穩定的≤ 20 mg prednisone劑量，或有意在試驗期間接受，但用於治療AE的≤ 20 mg/日prednisone(或等效劑量的其他口服皮質類固醇)除外
試驗期間存在UC以外需要> 20 mg/日的prednisone (或等效藥物)治療的病況(例如未受控制的氣喘)
篩選內視鏡檢查(或SOC 內視鏡檢查)前≤ 2週接受皮質類固醇灌腸劑或塞劑，和/或外用(直腸) 5-氨基水楊酸(5-ASA)製劑治療，或有意在試驗期間接受
篩選內視鏡檢查(或SOC 內視鏡檢查)前≤ 2週接受外用直腸傳統藥物(例如中藥)、草藥灌腸劑或塞劑治療，或有意在試驗期間接受
篩選內視鏡檢查(或SOC 內視鏡檢查)前≤ 4週接受已核准的UC口服傳統藥物(例如中藥)治療，或有意在試驗期間接受。
隨機分配(第1天)前≤ 16週使用cyclosporine、thalidomide、tacrolimus、sirolimus或mycophenolate mofetil治療，或有意在試驗期間接受
隨機分配(第1天)前的任何時間接受移植/幹細胞療法，或有意在試驗期間接受
篩選內視鏡檢查(或SOC 內視鏡檢查)前≤ 2週接受血液成分分離術，或有意在試驗期間接受。
隨機分配(第1天)前4週內接受糞便微生物移植
已知暴露於抗TL1A (afimkibart [RVT-3101]/PF-06480605)或任何類型的抗TL1A治療
篩選內視鏡檢查(或SOC 內視鏡檢查)前≤ 4週接種活性疫苗或減毒疫苗，或有意在試驗期間接種
長期(例如> 7天)使用非固醇類抗發炎藥(NSAID)：
允許偶爾使用NSAID和acetaminophen (例如用於頭痛、關節炎、肌肉痛或經痛)
允許使用≤ 325 mg/日的阿斯匹靈
篩選內視鏡檢查(或SOC內視鏡檢查)前4週內接受免疫球蛋白或血液製品治療，或試驗期間任何可能需要此類治療的病況
隨機分配(第1天)前≤ 4週使用IV抗生素
先前對生物性藥物或對任何試驗藥物賦形劑的嚴重過敏反應或過敏性反應(NCI CTCAE v5.0 第3級或更高等級)