晚期膽道癌

第1部分：劑量遞增期(第1b期) 主要目標-針對無法切除之局部晚期或轉移性胃腸道癌症病患評估提高D07001劑量的安全性與耐受性 次要目標-評估D07001的藥物動力學概況 探索性目標 •評估提高D07001劑量的初步療效數據 •探討提高D07001劑量時對於諸如腫瘤標記等附加參數的影響 •探討D07001的療效、安全性與PK和藥物基因體學、藥物蛋白質體學、細胞標記之間的關聯性 第2部分：劑量擴增期(第2期) 主要目標- 針對罹患無法切除之轉移性或局部晚期BTC、進行第一線化療或CCRT後病情已趨於穩定或有所改善之病患，評估D07001的安全性與耐受性 次要目標- 評估D07001的PK概況，包括食物的影響 探索性目標 •針對罹患無法切除之轉移性或局部晚期BTC、進行第一線化療或CCRT後病情已趨於穩定或有所改善之病患，評估D07001的療效 •探討D07001對腫瘤標記的影響 •探討D07001的療效、安全性與PK和藥物基因體學、藥物蛋白質體學、細胞標記之間的關聯性

D07001-Softgel Capsules

Gemcitabine Hydrochloride

Softgel Capsules
Softgel Capsules

20
40

第1部分：劑量遞增期(第1b期)
主要試驗指標：
•安全性試驗指標為：
○ DLT
○ MTD
○ 血液學、血清化學、凝血參數與尿液分析等實驗室數據改變
○ 不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)發生率
○ 根據不良事件常用術語標準(CTCAE) v4.03，病患經歷≥ 3級毒性的發生率
○ 理學檢查結果改變
○ 生命徵象改變
○ 心電圖(ECG)結果(包括PR、QRS、QT、QTc和RR區間)

次要試驗指標：
•PK參數：最高血漿濃度(Cmax)、到達最高血漿濃度時間(Tmax)、曲線下面積(AUC)、排除半衰期(t1/2 el)、表觀清除率(Cl/F)和表觀分佈容積(Vz/F)

探索性指標：
•療效指標為：
○ 無惡化存活期(PFS)
○ OS
○ TTP
○ ORR (只限於基準期具有可測量疾病之病患)
•事件時間表中指定時間之腫瘤標記(癌症抗原[CA]-19-9、癌胚胎抗原[CEA])濃度
•藥物基因體學、藥物蛋白質體學和細胞分析

第2部分：劑量擴增期(第2期)
主要試驗指標：
•安全性試驗指標為：
○ 劑量中斷/修正
○ 血液學、血清化學、凝血參數與尿液分析等實驗室數據改變
○ AE/SAE發生率
○ 根據CTCAE v4.03，病患經歷≥ 3級毒性的發生率
○ 理學檢查結果改變
○ 生命徵象改變
○ ECG結果(包括PR、QRS、QT、QTc和RR區間)

次要試驗指標：
•PK參數：Cmax、Tmax、AUC、t1/2 el、Cl/F和Vz/F

探索性指標：
•療效指標為：
○ 無惡化存活期(PFS)
○ OS
○ TTP
○ ORR (只限於基準期具有可測量疾病之病患)
•事件時間表中指定時間之腫瘤標記(CA-19-9、CEA)濃度
•藥物基因體學、藥物蛋白質體學和細胞分析

納入條件:
當病患符合以下所有條件方得參加本試驗：
1. 在進行任何試驗指定程序前，提供已簽署並註明日期的書面受試者同意書(ICF)
2. 篩選時年滿18歲以上的男性或女性病患(台灣為年滿20歲)
3. 組織病理學或細胞學確診為無法切除之轉移性或局部晚期GI癌症(第1部分)，或為無法切除之轉移性或局部晚期BTC (膽道癌或膽囊癌；第2部分)
4. 僅適用於第1部分：難治型或已自所有標準療程復發之晚期GI惡性腫瘤
5. 僅適用於第2部分：
a. 試驗主持人根據對第一線全身性療程或CCRT的反應，評估病情已達穩定狀態或有所改善，且根據取得的影像研究結果(屬於篩檢的一部分)病情仍持續處於穩定狀態或有所改善
b. 根據參與國的當地標準照護與偏好，已完成第一線全身性療程(以gemcitabine為基礎的化療療程已完成2 -8個週期)或CCRT注意：在第2部分納入的病患已接受CCRT者不超過30%
6. 自完成前線化療療程或CCRT到納入病患期間不超過60天
7. 僅適用於第2部分：病患自第一線治療後未接受過介入性全身性療程

8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS) 第1部分0 -2分且第2部分0 -1分
9. 平均餘命> 12週
10. 骨髓功能充分，如下所示：
a. 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1,500 cell/mm3
b. 血小板計數≥ 100,000 cells/mm3
c. 血紅素≥ 9 g/dL
11. 肝功能充分，如下所示：
a. 天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 2.5倍正常值上限(ULN)，或肝轉移者≤ 5.0倍ULN
b. 總膽紅素≤ 1.5倍ULN
c. 白蛋白≥ 3.0 g/dL
d. 國際標準化比值(INR) < 1.5
12. 腎功能充分，如下所示：
a. 血清中肌酸酐≤ 1.5倍ULN
b. 經Cockcroft-Gault公式計算或直接測量24小時收集尿液得出肌酸酐清除率≥ 60mL/min
13. 若女性有生育能力，病患於篩選時血清懷孕檢測需為陰性，且不得哺乳
14. 若女性有生育能力，病患必須採用醫學上可接受、以2種屏障法(例如保險套、子宮帽或子宮內避孕器併用)、荷爾蒙避孕法(雌激素或黃體素)或1種屏障法搭配殺精劑作為避孕之方法。從篩選前1個月、試驗參與期間一直到試驗結束後1個月都必須避免懷孕；男性病患的女性伴侶必須遵守相同的避孕方法。
15. 病患願意遵守試驗計畫書要求的回診時間表以及回診要求

排除條件:
病患若符合以下任一條件，將不得參加本試驗：
1. 僅適用於第2部分：先前針對無法切除之轉移性或局部晚期BTC接受過超過一種化療療程注意：先前做過放療(不一定伴隨化療的輻射增敏劑量)或fluoropyrimidine化療者，得作為術後輔助療程而在允許之列。
2. 僅適用於第2部分：曾接受任何全身性療程(化療、生物製劑、免疫療程或試驗性藥劑)以治療轉移性疾病，但非以gemcitabine為基礎的化療或CCRT治療局部晚期BTC
3. 過去2年內確診出活動性惡性腫瘤(非GI癌症[第1部分]或BTC [第2部分])，但不包括非黑色素皮膚癌和接受治癒性治療之子宮頸原位癌
4. 先前由於肺毒性或肝毒性、溶血性尿毒症候群(HUS)、過度敏感、過敏反應或耐受不良而停用gemcitabine
5. 有任何GI疾患而有嚴重妨礙口服藥物吸收之虞
6. 已知有腦部或軟腦膜轉移
7. 過去28天內動過手術或做過放療療程
8. 僅適用於第2部分：經試驗主持人透過篩選電腦斷層(CT)掃描或核磁共振造影(MRI)掃描評估有疾病惡化之證據
9. 有任何活動性疾病或病症而無法遵守試驗計畫書
10. 自先前的化療或CCRT殘餘毒性等級≥ 2(殘餘第2級神經病變和掉髮者得在允許之列)
11. 罹患臨床上重大心血管疾病(例如未獲控制之高血壓、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭或紐約心臟協會[NYHA]第2級以上者)或未獲控制之嚴重心律不整
12. 病患過去一年有藥物或酒精濫用史
13. 病患有腦血管疾病紀錄
14. 病患有未獲得藥物控制的癲癇症(由試驗主持人決定)
15. 病患在納入28天內接受試驗性藥劑
16. 病患有未獲控制之活動性病毒、細菌或全身性真菌感染
17. 病患已知感染人類免疫缺乏病毒(HIV)
18. 病患有B型肝炎病毒(HBV)及/或C型肝炎病毒(HCV)感染病史。若陽性結果不代表真正具有活動性或慢性感染，病患得經試驗主持人與臨床研究機構(CRO)醫療監測員討論並獲得同意後加入試驗
19. 病患於篩選前4週內曾接受黃熱病毒疫苗或其他活性減毒疫苗
20. 病患罹患任何其他嚴重醫療病症，經試驗主持人之醫療意見有阻礙安全參與和遵守臨床試驗之虞