確認帶有與體染色體顯性遺傳視神經萎縮症相關的 OPA1 突變

主要目的 單一劑量組別 •評估在確認帶有與ADOA相關的OPA1突變之參與者中，經IVT給予單一劑量PYC-001的安全性和耐受性 重複劑量組別 •評估在確認帶有與ADOA相關的OPA1突變之參與者中，經玻璃體內給予多重劑量PYC-001的安全性和耐受性 •確定PYC-001的最佳劑量和給藥療程

注射劑

PYC-001

270

0.06 mg/0.3 mL

單一劑量組別
不良事件：
•在第4週(± 7天)、第8週(± 7天)、第24週(± 2週)，以及第48週(± 2週)，受試眼的眼部TEAE，以及治療中出現的SAE之發生率、類型、嚴重度和關聯性。
•在第4週(± 7天)、第8週(± 7天)、第24週(± 2週)，以及第48週(± 2週)，非受試眼的眼部TEAE，以及治療中出現的SAE之發生率、類型、嚴重度和關聯性。
•在第4週(± 7天)、第8週(± 7天)、第24週(± 2週)，以及第48週(± 2週)，非眼部的TEAE，以及治療中出現的SAE之發生率、類型、嚴重度和關聯性。
第8週或第48週相較於基準期的變化：
•生命徵象測量(心跳速率、收縮和舒張壓、耳溫、呼吸速率)。
•臨床實驗室結果(血液學、臨床化學、凝血、尿液分析)。

重複劑量組別
•在A組48週(± 2週)的期間，或是B組60週(± 2週)的期間，受試眼的眼部TEAE，以及治療中出現的SAE之發生率、類型、嚴重度和關聯性。
•在A組48週(± 2週)的期間，或是B組60週(± 2週)的期間，非受試眼的眼部TEAE，以及治療中出現的SAE之發生率、類型、嚴重度和關聯性。
•在A組48週(± 2週)的期間，或是B組60週(± 2週)的期間，非眼部的TEAE，以及治療中出現的SAE之發生率、類型、嚴重度和關聯性。
在下列項目中，A組在第8週、第16週、第24週和第48週，以及B組在第12週、第24週、第36週和第60週相較於基準期的變化：
•生命徵象測量(心跳速率、收縮和舒張壓、耳溫、呼吸速率)。
•臨床實驗室結果(血液學、臨床化學、凝血、尿液分析)。

1.必須在進行任何與試驗相關的活動前先提供書面的知情同意，並且必須能瞭解本試驗的完整性質和目的，包括可能的風險和副作用；
2.篩選時年滿18歲的成年男性和女性；
3.篩選時身體質量指數≥ 18.0且≤ 35.0 kg/m2；
4.在近期(五年內)具有與OPA1突變(單套缺失)相關的ADOA基因診斷，和/或在預篩選或篩選期間根據PI判定有經確認的診斷。在有複雜突變的情況下，將諮詢試驗委託者判定資格。轉入的參與者不受此條件限制，因為他們的基因診斷已在 PYC-001-101進行過確認；
5.未接受過治療且最佳矯正視力(BCVA)介於≤ 20/40 (≤ 70個早期治療糖尿病視網膜病變研究[ETDRS]字母)和≥ 20/200 (≥ 35個ETDRS字母)的參與者。如果雙眼皆符合此資格條件，則會將具有較佳固視能力的眼睛(根據PI諮詢試驗委託者確定)選定為受試眼，而另一隻眼睛則指定為非受試眼。在雙眼皆符合資格，且具有充分固視能力，能可靠進行所有試驗評估的情況下，醫師會將較差的眼睛確定為受試眼。PYC-001-101的參與者不受此條件限制，並且將根據PYC-001-101的判定選擇相同的受試眼和非受試眼；
6.未接受過治療(從PYC-001-101轉入的參與者不受此條件限制)，並且僅受試眼發生輕度至中度視野缺損和視網膜神經纖維層(RNFL)缺損的參與者。這透過Spectralis青光眼模組高級版(GMPE)的RNFL和視野結構功能資料(圖)判定，特別是外環區域(顳側(T)、顳上(TS)、鼻上(NS)、鼻側(N)、鼻下(NI)和顳下(TI))，定義為：
a.輕度疾病 = 在6個區域中有不超過 1個區域發生RNFL異常(在正常範圍之外)；
b.中度疾病 = 在6個區域中有不超過 3個區域發生RNFL異常(在正常範圍之外)；
c.重度疾病 = 在6個區域中有4個區域發生RNFL異常(在正常範圍之外)；
d.晚期疾病 = 在6個區域中有6個區域發生RNFL異常(在正常範圍之外)；
7.參與者根據試驗前病史由試驗主持人(PI)判斷健康，且無臨床顯著異常，包括(若判定某超出範圍的數值有誤，PI可決定重新進行評估)：
a.理學檢查無任何臨床上相關的發現；
b.保持坐姿、仰臥或半仰臥後5分鐘，測量的收縮壓範圍介於90和160 mmHg，且舒張壓範圍介於50和95 mmHg；
c.保持坐姿、仰臥或半仰臥後5分鐘，測量的心跳速率(HR)範圍介於45和110 bpm；
d.體溫(耳溫)，介於35.5°C和37.7°C；
e.在篩選時，臨床化學、血液學、凝血和尿液分析檢測沒有臨床顯著發現。
8.女性參與者必須不具有生育能力，即手術絕育(篩選回診前至少6週進行過子宮切除術、雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術)或停經後狀態(停經後狀態定義為在沒有其他醫學原因的情況下持續12個月無月經，且濾泡刺激素[FSH]濃度符合本地實驗室指引的停經後狀態)。接受荷爾蒙替代療法(HRT)的女性若需要HRT的醫療原因僅為了治療停經的相關症狀，則可考慮將其納入試驗。如果女性參與者具有生育能力，她們必須：
a.在篩選回診時和試驗的-1天懷孕檢測呈陰性；
b.同意從簽署受試者同意書直到最後一次經IVT給予PYC-001後至少130天不嘗試懷孕或捐卵；
c.若非完全處於同性關係或承諾的禁慾生活型態，須同意從篩選前一個月直到最後一次經IVT給予PYC-001後至少130天使用適當的避孕方法(定義為男性伴侶使用保險套，加上使用一種高度有效的避孕方法。
9.男性參與者必須：
a.同意從簽署受試者同意書直到最後一次經IVT給予PYC-001後至少190天不捐精；
b.在與具有生育能力的女性伴侶發生性行為的情況下，須同意從簽署受試者同意書直到最後一次經IVT給予PYC-001後至少190天使用適當的避孕方法(定義為使用保險套，加上使用一種高度有效的避孕方法)；
c.如果與不具有生育能力的女性伴侶或同性伴侶發生性行為，須同意從簽署受試者同意書直到最後一次經IVT給予PYC-001後至少190天使用保險套；
10.願意且能夠遵守所有試驗評估以及依循試驗計畫書之排程和限制。

1.已知參與者對PYC-001或其任何賦形劑過敏；
2.證實患有臨床顯著的共病，PI認為這可能會干擾參與者參與試驗的能力，和/或會干擾試驗結果；
3.正在哺乳或計劃哺乳的女性；
4.根據近期(在篩選前5年內[針對PYC-001-101轉入的參與者，在進入PYC-001-101前的5年內])的基因檢測，參與者帶有OPA1以外的基因突變導致ADOA (例如在顯性負效ADOA和ADOA Plus)，或帶有其他病理性變異，導致類似ADOA的視神經萎縮表現型，或是發現具有其他病理性的基因，並依全面性基因篩檢顯示存在其他會造成干擾之眼科疾病。是否符合資格將由PI決定，並視需要諮詢試驗委託者；
5.先前曾接受過任何細胞或基因療法治療視網膜疾病(不包括參與試驗PYC-001-101)；
6.在試驗第-1天前3個月內，受試眼進行過任何玻璃體視網膜手術(如鞏膜扣壓術、經扁平部玻璃體切除術、脫落晶核或人工水晶體取出術、輻射狀視神經切開術、外膜鞘切開術、迴旋破壞術，多重過濾手術[兩次或以上])，或其他任何眼科手術；
7.在試驗第-1天前3個月內置放Ozurdex®植入物。本條件不適用從PYC-001-101轉入的參與者；
8.在試驗第-1天前3年內置放Iluvien®或Retisert®植入物。本條件不適用從PYC-001-101轉入的參與者；
9.根據PI對受試眼的評估具有眼部介質混濁或瞳孔無法充分擴張，導致無法進行高品質眼科評估或攝影檢查；
10.受試眼有需要治療的黃斑部水腫(包括視網膜內、視網膜下或其他體液)。
11.復發性葡萄膜炎(特發性或免疫相關)或活動性眼部發炎的病史；
12.在篩選回診前30天內曾使用，或正在使用任何試驗藥物(不包括參與PYC-001-101使用的PYC-001)或非處方藥(例如Idebenone、維生素B6、維生素B12)或器材，PI或試驗委託者認為這可能會在試驗期間影響視神經和/或影響功能性視力或視覺功能。PI將諮詢試驗委託者依個案情況作出決定。是否允許參與觀察性研究取決於PI的判斷以及諮詢試驗委託者醫學代表的結果；
13.在基準期回診前，非處方藥(例如CoQ10)和其他營養保健品需要5個半衰期的清除期。在試驗期間，根據醫師的判斷以及諮詢醫療監測員的結果，參與者可能必須停用藥物；
14.PI判斷近期(< 6個月)或目前使用過量的娛樂性藥物或飲酒過量。飲酒過量的定義為每週規律飲用> 10個標準單位，或每天> 4個標準單位的酒精飲品，其中一個標準單位的定義為10克的純酒精；
15.根據篩選、試驗第-1天和試驗第1天時評估的呼氣酒精篩檢呈陽性；
16.根據篩選、試驗第-1天和試驗第1天時評估的尿液藥物濫用篩檢呈陽性；
17.ADOA以外的任何視網膜病理情況，或任何其他疾病或先前治療，PI判斷這可能會讓志願參與者不適合此試驗，包括無法充分配合試驗計畫書的要求，或可能不遵守任何試驗要求；
18.存在疾病或病理情況，在試驗主持人判斷下，其症狀和/或相關治療可能改變視覺功能(包括)。例如，癌症或中樞神經系統的或病理情況，包括多發性硬化症；
19.人類免疫缺乏病毒、B型或C型肝炎病毒檢測呈陽性；
20.在篩選時，臨床化學、血液學、凝血和尿液分析檢測有臨床顯著發現，定義為：
o丙胺酸轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST) > 2倍正常值上限(ULN)，或膽紅素> 1.5倍ULN(除非患者患有吉伯特氏症候群)；
o腎絲球過濾率估計值(eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2；
o糖化血色素濃度≥ 7.0%；
o國際標準化比值≥ 1.2；
o血紅素< 10 g/dL、血小板< 100,000/µL，且白血球在正常範圍內；
o尿液分析中有臨床顯著異常。