計劃書編號TPST-1120-301
尚未開始召募
2025-02-03 - 2029-12-23
Phase III
召募中6
ICD-10C22.0
肝細胞癌
ICD-10C22.2
肝芽細胞瘤
ICD-10C22.3
肝血管肉瘤
ICD-10C22.4
肝其他肉瘤
ICD-10C22.7
其他特定肝上皮細胞癌
ICD-10C22.8
原發性肝惡性腫瘤，未明示型
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9155.0
原發性肝惡性腫瘤
一項第3期隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗，在罹患無法切除或轉移性肝細胞癌(HCC)且未接受過全身性療法的患者中，對TPST-1120併用Atezolizumab加上Bevacizumab與安慰劑加上Atezolizumab加上Bevacizumab進行比較
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試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
肝細胞癌(HCC)
試驗目的
主要目的：
● 評估TPST-AB相較於Pbo-AB的療效
次要目的：
● 評估TPST-AB相較於Pbo-AB的療效
● 評估預定生物標記與TPST-AB相較於Pbo-AB之療效的相關性
● 評估接受TPST-AB的患者相較於接受Pbo-AB的患者所感受的疾病/治療相關症狀、健康相關生活品質(HRQoL)/整體健康分數(GHS)和功能等患者自評結果(PRO)
● 使用稀疏藥物動力學(PK)採樣探討TPST-1120的族群PK
安全性：
● 評估TPST-AB相較於Pbo-AB的安全性
藥品名稱
TPST-1120
主成份
TPST-1120
劑型
110
劑量
200 mg
評估指標
● 整體存活期(OS)，定義為從隨機分配開始，直到因任何原因死亡所經過的時間
主要納入條件
納入條件
若要符合參與本試驗的資格，患者必須符合下列所有條件：
知情同意
1. 願意且能夠提供書面知情同意。不過，如果患者無法閱讀、理解和簽署受試者同意書(Informed Consent Form, ICF)，則在人體試驗委員會(Institutional Review Board, IRB)或
獨立倫理委員會(Independent Ethics Committee, IEC)允許的情況下，患者的法定代理人(Legally Authorized Representative, LAR)可以代表患者提供同意。
年齡
2. 簽署受試者同意書時，年齡≥ 18歲
患者類型和疾病特性
3. 肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)的診斷以組織學/細胞學確認，或根據美國肝病研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)標準，在肝硬化患者中進行臨床診斷
a) 無肝硬化的患者必須以組織學方式確認診斷。
4. 不適合接受治癒性手術和/或局部區域治療的不可切除或已轉移性疾病
a) 對於在HCC手術和/或局部區域治療後惡化的患者，符合資格。
5. 未曾接受過針對HCC的全身性療法（包括全身性研究性藥物）
a) 允許先前使用標示具有抗癌活性的草藥療法/傳統中藥，前提是在試驗治療開始前14天內停用這些藥物。
6. 至少有一個根據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1可測量的未經治療病灶
a) 先前接受過局部療法(如射頻消融、經皮酒精或醋酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化療栓塞、經動脈栓塞等)的患者符合資格，前提是目標病灶先前未接受過局部療法，或局部療法範圍內的目標病灶根據RECIST v1.1判定後來已發生惡化。
7. 在進入試驗之前，先前治療引起的任何急性、有臨床意義的治療相關毒性已緩解至≤第1級（掉髮除外）
診斷評估
8. 隨機分配前7天內，美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態為0或1
9. 隨機分配前7天內，肝硬化功能分級(Child-Turcotte-Pugh, Child-Pugh)為A級
10. 具有足夠的器官和骨髓功能，具體標準如以下實驗室檢測結果定義（除非另有說明,否則需在隨機分配前7天內取得）
a) 未使用顆粒性白血球聚落刺激因子下，絕對嗜中性白血球計數(Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L (1500/μL)
b) 淋巴球計數≥ 0.5 x 10^9/L (500/μL)
c) 血小板計數≥ 75 x 10^9/L (75,000/μL)，未輸血
d) 血紅素≥ 90 g/L (9 g/dL)（患者可透過輸血來符合此條件）
e) 天門冬胺酸轉胺酶(Aspartate Aminotransferase, AST)、丙胺酸轉胺酶(Alanine Aminotransferase, ALT)及鹼性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP) ≤ 5倍正常值上限(Upper Limit of Normal, ULN)
f) 總膽紅素≤ 3倍ULN
g) 使用Cockcroft-Gault公式計算的肌酸酐清除率≥ 50 mL/min，除非以試驗機構標準代替。
h) 未輸血下白蛋白≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
i) 對於未接受抗凝血治療的患者：國際標準化比值(International Normalized Ratio, INR)或活化部分凝血活酶時間(activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) ≤ 2倍ULN
j) 尿液試紙顯示蛋白尿< 2+（試驗介入開始前7天內）
k) 如果24小時尿液採集顯示24小時內蛋白質< 1g，則基準期試紙尿液分析顯示有≥ 2+蛋白尿的患者，可符合資格。
l) 隨機分配前28天內膽固醇≤ 400 mg/dL（或10.34 mmol/L）且三酸甘油酯≤ 400 mg/dL（或4.52 mmol/L）（允許使用抗脂質療法[不包括纖維酸衍生物(fibrate)類藥物]來達到此閾值）
11. 篩選時人類免疫不全病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)檢測呈陰性
12. 經紀錄的肝炎病毒學狀態，經B型肝炎病毒(Hepatitis B Virus , HBV)和C型肝炎病毒(HC Virus, HCV)篩選檢測證實
a) 對於活動性HBV患者：篩選期間HBV去氧核醣核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA)
< 500 IU/mL，且在隨機分配前至少14天開始抗HBV治療，並願意在試驗期間繼續
接受抗HBV治療（根據當地標準照護；例如核苷(酸)類似物）
性行為與生殖
13. 針對具有生育能力女性：同意在治療期間，以及接受最後一劑atezolizumab後至少5個月內、最後一劑bevacizumab後6個月內，或最後一劑TPST-1120/安慰劑後3個月內（以最晚發生者為準）保持禁慾（避免異性間的性行為）或使用2種有效的避孕方法（其中至少一種方法的年失敗率< 1%）。女性在此期間亦不得捐贈卵子。
a) 具生育能力的女性需在試驗介入開始前7天內的血清驗孕結果為陰性。
14. 針對男性：同意在治療期間，以及接受最後一劑bevacizumab後6個月內或接受最後一劑TPST-1120/安慰劑後3個月內（以最晚發生者為準）保持禁慾（避免異性間的性行為）或使用避孕措施，並同意在此期間不得捐贈精子。
其他
15. 同意提交並提供強制性的腫瘤檢體，以供中央判定PD-L1狀態。這可以是庫存腫瘤檢體（採集時間≤ 3年）或新鮮的腫瘤切片（若無庫存組織可用）。組織檢體的數量和品質必須足以界定腫瘤PD-L1狀態。
若要符合參與本試驗的資格，患者必須符合下列所有條件：
知情同意
1. 願意且能夠提供書面知情同意。不過，如果患者無法閱讀、理解和簽署受試者同意書(Informed Consent Form, ICF)，則在人體試驗委員會(Institutional Review Board, IRB)或
獨立倫理委員會(Independent Ethics Committee, IEC)允許的情況下，患者的法定代理人(Legally Authorized Representative, LAR)可以代表患者提供同意。
年齡
2. 簽署受試者同意書時，年齡≥ 18歲
患者類型和疾病特性
3. 肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)的診斷以組織學/細胞學確認，或根據美國肝病研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)標準，在肝硬化患者中進行臨床診斷
a) 無肝硬化的患者必須以組織學方式確認診斷。
4. 不適合接受治癒性手術和/或局部區域治療的不可切除或已轉移性疾病
a) 對於在HCC手術和/或局部區域治療後惡化的患者，符合資格。
5. 未曾接受過針對HCC的全身性療法（包括全身性研究性藥物）
a) 允許先前使用標示具有抗癌活性的草藥療法/傳統中藥，前提是在試驗治療開始前14天內停用這些藥物。
6. 至少有一個根據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1可測量的未經治療病灶
a) 先前接受過局部療法(如射頻消融、經皮酒精或醋酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化療栓塞、經動脈栓塞等)的患者符合資格，前提是目標病灶先前未接受過局部療法，或局部療法範圍內的目標病灶根據RECIST v1.1判定後來已發生惡化。
7. 在進入試驗之前，先前治療引起的任何急性、有臨床意義的治療相關毒性已緩解至≤第1級（掉髮除外）
診斷評估
8. 隨機分配前7天內，美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態為0或1
9. 隨機分配前7天內，肝硬化功能分級(Child-Turcotte-Pugh, Child-Pugh)為A級
10. 具有足夠的器官和骨髓功能，具體標準如以下實驗室檢測結果定義（除非另有說明,否則需在隨機分配前7天內取得）
a) 未使用顆粒性白血球聚落刺激因子下，絕對嗜中性白血球計數(Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L (1500/μL)
b) 淋巴球計數≥ 0.5 x 10^9/L (500/μL)
c) 血小板計數≥ 75 x 10^9/L (75,000/μL)，未輸血
d) 血紅素≥ 90 g/L (9 g/dL)（患者可透過輸血來符合此條件）
e) 天門冬胺酸轉胺酶(Aspartate Aminotransferase, AST)、丙胺酸轉胺酶(Alanine Aminotransferase, ALT)及鹼性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP) ≤ 5倍正常值上限(Upper Limit of Normal, ULN)
f) 總膽紅素≤ 3倍ULN
g) 使用Cockcroft-Gault公式計算的肌酸酐清除率≥ 50 mL/min，除非以試驗機構標準代替。
h) 未輸血下白蛋白≥ 28 g/L (2.8 g/dL)
i) 對於未接受抗凝血治療的患者：國際標準化比值(International Normalized Ratio, INR)或活化部分凝血活酶時間(activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) ≤ 2倍ULN
j) 尿液試紙顯示蛋白尿< 2+（試驗介入開始前7天內）
k) 如果24小時尿液採集顯示24小時內蛋白質< 1g，則基準期試紙尿液分析顯示有≥ 2+蛋白尿的患者，可符合資格。
l) 隨機分配前28天內膽固醇≤ 400 mg/dL（或10.34 mmol/L）且三酸甘油酯≤ 400 mg/dL（或4.52 mmol/L）（允許使用抗脂質療法[不包括纖維酸衍生物(fibrate)類藥物]來達到此閾值）
11. 篩選時人類免疫不全病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)檢測呈陰性
12. 經紀錄的肝炎病毒學狀態，經B型肝炎病毒(Hepatitis B Virus , HBV)和C型肝炎病毒(HC Virus, HCV)篩選檢測證實
a) 對於活動性HBV患者：篩選期間HBV去氧核醣核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA)
< 500 IU/mL，且在隨機分配前至少14天開始抗HBV治療，並願意在試驗期間繼續
接受抗HBV治療（根據當地標準照護；例如核苷(酸)類似物）
性行為與生殖
13. 針對具有生育能力女性：同意在治療期間，以及接受最後一劑atezolizumab後至少5個月內、最後一劑bevacizumab後6個月內，或最後一劑TPST-1120/安慰劑後3個月內（以最晚發生者為準）保持禁慾（避免異性間的性行為）或使用2種有效的避孕方法（其中至少一種方法的年失敗率< 1%）。女性在此期間亦不得捐贈卵子。
a) 具生育能力的女性需在試驗介入開始前7天內的血清驗孕結果為陰性。
14. 針對男性：同意在治療期間，以及接受最後一劑bevacizumab後6個月內或接受最後一劑TPST-1120/安慰劑後3個月內（以最晚發生者為準）保持禁慾（避免異性間的性行為）或使用避孕措施，並同意在此期間不得捐贈精子。
其他
15. 同意提交並提供強制性的腫瘤檢體，以供中央判定PD-L1狀態。這可以是庫存腫瘤檢體（採集時間≤ 3年）或新鮮的腫瘤切片（若無庫存組織可用）。組織檢體的數量和品質必須足以界定腫瘤PD-L1狀態。
主要排除條件
排除條件
患者若符合下列任何條件，不可參加本試驗：
病症
1. 已知患有纖維板層型肝細胞癌(fibrolamellar HCC)組織型態、類肉瘤型肝細胞癌(sarcomatoid HCC)，或膽管癌與肝細胞癌之混合型癌症
2. 在篩選前5年內患有HCC以外的惡性腫瘤病史，但對於移轉或死亡風險可忽略不計（例如5年總生存率> 90%）的惡性腫瘤為例外，例如經過充分治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、低惡性度攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌
3. 有症狀、未經治療或活躍惡化之中樞神經系統(Central Nervous System, CNS)轉移，或任何軟腦膜癌病史的患者，不符合資格。
a) 體內有曾接受治療之CNS病灶的患者仍符合資格，前提是符合以下所有條件：
i) 根據RECIST v1.1，必須在CNS以外存在可測量的病灶。
ii) 必須在篩選期間取得基準期顯影劑強化的腦部造影（首選為磁振造影[Magnetic Resonance Imaging, MRI]，但電腦斷層掃描[Computed Tomography, CT]亦可接受）。
iii) 所有轉移僅限於小腦或天幕上區域（即無轉移至中腦、橋腦、延髓或脊髓）。
iv) 所有轉移灶均已接受決定性療法，包括立體定位放射療法（在試驗介入開始前至少7天）或神經外科切除術（在試驗介入開始前至少28天）。
v) 患者沒有任何與CNS癌症相關的症狀，且未因CNS癌症使用皮質類固醇。允許使用穩定劑量的抗癲癇藥物療法。
vi) 在完成決定性療法和隨機分配之間沒有CNS疾病惡化的證據。
vii) 患者沒有顱內出血或脊髓出血的病史。
4. 患有涉及主要氣道或血管的轉移性疾病，或位於中央的縱隔腫瘤塊（距隆突< 30 mm）
a) 針對門靜脈或肝靜脈血管受到侵犯的患者，可予以納入。
5. 未經治療或治療不完全的食道和/或胃靜脈瘤
a) 患者必須接受食道胃十二指腸鏡檢查(Esophagogastroduodenoscopy, EGD)，並且所有大小的靜脈瘤（小型到大型）在試驗納入前都必須按照當地標準照護接受決定性療法治療（例如束帶手術）。
b) 如過去曾在試驗介入開始前不超過6個月內完成EGD和決定性靜脈瘤治療，則不需要進行篩選EGD。
6. 試驗介入開始前8週內發生≥第3級的出血或出血事件
7. 試驗介入開始前1個月內有咳血病史（每次發作咳出≥ 2.5 mL鮮紅色血液）
8. 出血體質或重大凝血功能障礙的證據（在沒有接受抗凝血治療的情況下）
9. 高血壓控制不佳，定義為根據2個以上不同時間點的至少3次測量平均值，收縮期血壓(Blood Pressure, BP) > 150 mmHg和/或舒張期BP > 100 mmHg
a) 允許進行抗高血壓療法以達到這些參數。
10. 有發生高血壓危象或高血壓腦病變的過往病史
11. 肝性腦病病史
12. 在試驗介入開始前6個月內患有重大血管疾病（例如需要手術修復的主動脈瘤，或近期發生周邊動脈血栓形成）
13. 在試驗介入開始前6個月內有腹部或氣管食管廔管、胃腸(Gastrointestinal, GI)穿孔或腹腔內膿瘍的病史。
14. 在試驗介入開始前有腸道阻塞病史和/或GI阻塞症狀，包括與既有疾病相關的亞閉塞性或閉塞症候群，或必須接受例行腸道外水分補充、腸道外營養或管灌餵食
a) 最初診斷時有亞閉塞或閉塞症候群/腸道阻塞之徵象或症狀的患者，如果已接受決定性（手術）治療以緩解症狀，則可納入試驗。
15. 腹腔內有游離空氣的證據，而且無法以腹腔穿刺術或近期的外科手術解釋
16. 有嚴重的未癒合或裂開的傷口、活動性潰瘍或未治療的骨折
17. 在試驗介入開始前6個月內有臨床上有意義之腹腔內發炎過程的病史，包括但不限於消化性潰瘍、憩室炎或結腸炎
18. 患有未受控制的肋膜積液、心包積液或腹水而需要反覆引流（≥每月一次）
a) 允許裝有留置導管（例如PleurX®）的患者。
19. 在試驗介入開始前3天內曾接受粗針活檢或其他小手術，但不包括設置血管通路裝置
20. 在試驗介入開始前28天內曾接受重大外科手術、開放性活檢或發生嚴重外傷；或在試驗介入開始前60天內曾接受腹部手術、腹部介入或發生嚴重腹部創傷；或預期在試驗過程中需要進行重大外科手術，或無法從任何此類手術的副作用中恢復
21. 已知患有活動性結核病(Tuberculosis, TB)
a) 對於結核菌素(Purified Protein Derivative, PPD)皮膚檢測或TB血液檢測為陽性，但隨後胸腔x光或胸腔CT掃描為陰性的患者，符合資格。
22. 未受控制的腫瘤相關疼痛
a) 需要止痛藥的患者在進入試驗時必須採用穩定的療程。
b) 對於適合接受緩和性放射療法的症狀性病灶（例如骨轉移或導致神經被壓迫的轉移），應在隨機分配之前接受治療（清除期參見排除條件#33）。
c) 針對無症狀的轉移性病灶，如進一步增長可能導致功能缺陷或頑固性疼痛（例如目前未併發脊髓壓迫的硬膜外轉移），如適合，應在納入前考慮實施局部區域性療法。
23. 未受控制或有症狀的高鈣血症（離子鈣> 1.5 mmol/L、鈣> 12 mg/dL，或校正後鈣> ULN）
24. 血清中鉀、鈣或鎂的濃度無法透過補充劑矯治至> LLN
25. 患有活動性自體免疫疾病或免疫不全或有其病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫、修格蘭氏症候群、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)或多發性硬化症，但以下情況除外：
a) 有獲得控制之甲狀腺機能低下或獲得控制之第一型糖尿病史的患者如正在穩定治療中則符合資格。
b) 如果符合以下所有條件，患有濕疹、乾癬、慢性單純性苔癬或僅具有皮膚表現之白斑的患者（例如排除患有乾癬性關節炎的患者）符合本試驗的資格：
i) 皮疹必須覆蓋< 10%的體表面積。
ii) 疾病在基準期時得到良好控制，且只需要以低效力外用皮質類固醇治療（美國外用皮質類固醇第6或7級或同等強度）。
iii) 在過去12個月內，沒有發生需要補骨脂素加紫外線A照射、甲氨蝶呤(methotrexate)、視黃醇類藥物、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑，或高效力或口服皮質類固醇治療的既有疾病急性惡化
26. 有特發性肺纖維化、器質性肺炎（例如閉塞性細支氣管炎）、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或篩選時胸部電腦斷層掃描顯示活動性肺炎的證據
a) 允許有放射誘發性纖維化病史。
27. 在試驗介入開始前3個月內有重大心血管疾病（例如紐約心臟協會第II級以上的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外）、不穩定型心律不整，或不穩定型心絞痛
28. 在試驗介入開始前4週內發生重度感染，包括但不限於因感染、菌血症或重度肺炎的併發症住院，或試驗主持人認定可能影響患者安全的任何活動性感染
29. 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室結果，而導致無法使用試驗藥物、可能影響結果的判讀，或可能使患者有高風險發生治療併發症
30. 篩選時QTc間期（使用Fridericia方法計算） > 470 ms
先前/併用的療法
31. 先前曾接受CD137促效劑或免疫檢查點阻斷療法的治療，包括抗細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)、抗程式性細胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗PD-L1的治療性抗體
32. 在試驗介入治療開始前28天內不允許對肝臟實施局部區域治療，包括射頻消融、經皮酒精或醋酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化療栓塞、經動脈釔90栓塞、經動脈溫和栓塞（注意，可允許28天前的局部區域肝臟治療）。
33. 在試驗治療開始前28天不允許實施體外放射療法，但以下情況除外：(i) 在試驗介入開始前60天內不允許實施全腹部/骨盆放射療法、(ii) 在試驗開始前7天內不允許對骨頭實施緩和性放射療法，以及(iii) 在試驗介入開始前7天內不允許對CNS病灶實施立體定位放射療法。
a) 依據排除條件#33，對肝臟實施的經動脈釔90栓塞之清除期為28天。
34. 在試驗介入開始前4週內曾接種減毒活疫苗治療，或預期在atezolizumab治療期間或最後一劑atezolizumab後5個月內需要接種此類疫苗
35. 在試驗介入開始前28天內曾接受fibrate類藥物（如吉非貝齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate) ）治療
36. 在試驗介入開始的7天內使用強效CYP3A4抑制劑（例如阿扎那韋(atazanavir)、克拉黴素(clarithromycin)、葡萄柚汁、英地那韋(indinavir)、依曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、內法佐酮(nefazodone)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、泰利黴素(telithromycin)和伏立康唑(voriconazole) ），或強效CYP3A4誘導劑（例如巴比妥(barbiturate)類藥物、依非韋倫(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、利托那韋(ritonavir)和妥泰(topiramate) ）（對於安扎魯胺(enzalutamide)和阿帕他胺(apalutamide)為30天）
37. 目前或近期(試驗介入開始前不超過10天)使用
a) 每日服用阿司匹林(Aspirin) ≥ 325 mg或接受氯吡格雷(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)或西洛他唑(cilostazol)的治療
b) 基於治療（而非預防）目的，使用完整劑量的口服或腸道外抗凝血劑或溶栓劑
i) 允許為了使靜脈通路裝置通暢而實施預防性抗凝血，前提是試驗介入開始前14天內，藥物的活性導致INR < 1.5倍ULN，且aPTT落在正常範圍內。
ii) 對於抗凝血劑或溶栓療法的預防性使用，可以使用當地仿單核准的劑量。
38. 在試驗介入開始前2週內，為了治療任何全身性感染，而使用治療性口服或靜脈注射(Intravenous Injection, IV)抗生素：
a) 正在接受預防性抗生素治療（例如為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病[Chronic Obstruction Pulmonary Disease, COPD]惡化）的患者，仍符合資格
39. 在試驗介入開始前4週或5個藥物清除半衰期（以較長者為準）內，曾使用全身性免疫刺激劑(包括但不限於干擾素和介白素(IL)-2)進行治療
40. 在試驗介入開始前2週內接受全身性免疫抑制藥物的治療（包括但不限於每日超過10 mg強的松(Prednisone)等效劑量的皮質類固醇、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、沙利度胺(Thalidomide)和抗腫瘤壞死因子(TNF)-α藥物），或預期在試驗治療期間會需要全身性免疫抑制劑藥物，但以下情況除外：
a) 接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或1次脈衝劑量之全身性免疫抑制藥物（例如針對顯影劑過敏使用48小時皮質類固醇）的患者，在取得醫療監測者的確認後有資格參與本試驗。
b) 因COPD或氣喘接受礦物皮質素（如氟氫可的松(fludrocortisone) ）或皮質類固醇治療，或因姿勢性低血壓或腎上腺功能不全接受低劑量皮質類固醇治療的患者，仍符合資格。
41. 先前曾接受異體幹細胞或實體器官移植
先前/同時參加的臨床試驗經驗
42. 在試驗介入開始前28天內接受研究性療法
其他排除條件
43. 已知對任何試驗介入或試驗介入的任何賦形劑過敏或過度敏感
44. 無法以完整劑型口服試驗藥物，或有任何狀況而可能妨礙口服試驗藥物的充分吸收，包括難治型噁心和嘔吐、未受控制的腹瀉、吸收不良、重大小腸切除或胃繞道手術，或使用灌食管
45. 懷孕或正在進行哺乳的女性患者
患者若符合下列任何條件，不可參加本試驗：
病症
1. 已知患有纖維板層型肝細胞癌(fibrolamellar HCC)組織型態、類肉瘤型肝細胞癌(sarcomatoid HCC)，或膽管癌與肝細胞癌之混合型癌症
2. 在篩選前5年內患有HCC以外的惡性腫瘤病史，但對於移轉或死亡風險可忽略不計（例如5年總生存率> 90%）的惡性腫瘤為例外，例如經過充分治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、低惡性度攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌
3. 有症狀、未經治療或活躍惡化之中樞神經系統(Central Nervous System, CNS)轉移，或任何軟腦膜癌病史的患者，不符合資格。
a) 體內有曾接受治療之CNS病灶的患者仍符合資格，前提是符合以下所有條件：
i) 根據RECIST v1.1，必須在CNS以外存在可測量的病灶。
ii) 必須在篩選期間取得基準期顯影劑強化的腦部造影（首選為磁振造影[Magnetic Resonance Imaging, MRI]，但電腦斷層掃描[Computed Tomography, CT]亦可接受）。
iii) 所有轉移僅限於小腦或天幕上區域（即無轉移至中腦、橋腦、延髓或脊髓）。
iv) 所有轉移灶均已接受決定性療法，包括立體定位放射療法（在試驗介入開始前至少7天）或神經外科切除術（在試驗介入開始前至少28天）。
v) 患者沒有任何與CNS癌症相關的症狀，且未因CNS癌症使用皮質類固醇。允許使用穩定劑量的抗癲癇藥物療法。
vi) 在完成決定性療法和隨機分配之間沒有CNS疾病惡化的證據。
vii) 患者沒有顱內出血或脊髓出血的病史。
4. 患有涉及主要氣道或血管的轉移性疾病，或位於中央的縱隔腫瘤塊（距隆突< 30 mm）
a) 針對門靜脈或肝靜脈血管受到侵犯的患者，可予以納入。
5. 未經治療或治療不完全的食道和/或胃靜脈瘤
a) 患者必須接受食道胃十二指腸鏡檢查(Esophagogastroduodenoscopy, EGD)，並且所有大小的靜脈瘤（小型到大型）在試驗納入前都必須按照當地標準照護接受決定性療法治療（例如束帶手術）。
b) 如過去曾在試驗介入開始前不超過6個月內完成EGD和決定性靜脈瘤治療，則不需要進行篩選EGD。
6. 試驗介入開始前8週內發生≥第3級的出血或出血事件
7. 試驗介入開始前1個月內有咳血病史（每次發作咳出≥ 2.5 mL鮮紅色血液）
8. 出血體質或重大凝血功能障礙的證據（在沒有接受抗凝血治療的情況下）
9. 高血壓控制不佳，定義為根據2個以上不同時間點的至少3次測量平均值，收縮期血壓(Blood Pressure, BP) > 150 mmHg和/或舒張期BP > 100 mmHg
a) 允許進行抗高血壓療法以達到這些參數。
10. 有發生高血壓危象或高血壓腦病變的過往病史
11. 肝性腦病病史
12. 在試驗介入開始前6個月內患有重大血管疾病（例如需要手術修復的主動脈瘤，或近期發生周邊動脈血栓形成）
13. 在試驗介入開始前6個月內有腹部或氣管食管廔管、胃腸(Gastrointestinal, GI)穿孔或腹腔內膿瘍的病史。
14. 在試驗介入開始前有腸道阻塞病史和/或GI阻塞症狀，包括與既有疾病相關的亞閉塞性或閉塞症候群，或必須接受例行腸道外水分補充、腸道外營養或管灌餵食
a) 最初診斷時有亞閉塞或閉塞症候群/腸道阻塞之徵象或症狀的患者，如果已接受決定性（手術）治療以緩解症狀，則可納入試驗。
15. 腹腔內有游離空氣的證據，而且無法以腹腔穿刺術或近期的外科手術解釋
16. 有嚴重的未癒合或裂開的傷口、活動性潰瘍或未治療的骨折
17. 在試驗介入開始前6個月內有臨床上有意義之腹腔內發炎過程的病史，包括但不限於消化性潰瘍、憩室炎或結腸炎
18. 患有未受控制的肋膜積液、心包積液或腹水而需要反覆引流（≥每月一次）
a) 允許裝有留置導管（例如PleurX®）的患者。
19. 在試驗介入開始前3天內曾接受粗針活檢或其他小手術，但不包括設置血管通路裝置
20. 在試驗介入開始前28天內曾接受重大外科手術、開放性活檢或發生嚴重外傷；或在試驗介入開始前60天內曾接受腹部手術、腹部介入或發生嚴重腹部創傷；或預期在試驗過程中需要進行重大外科手術，或無法從任何此類手術的副作用中恢復
21. 已知患有活動性結核病(Tuberculosis, TB)
a) 對於結核菌素(Purified Protein Derivative, PPD)皮膚檢測或TB血液檢測為陽性，但隨後胸腔x光或胸腔CT掃描為陰性的患者，符合資格。
22. 未受控制的腫瘤相關疼痛
a) 需要止痛藥的患者在進入試驗時必須採用穩定的療程。
b) 對於適合接受緩和性放射療法的症狀性病灶（例如骨轉移或導致神經被壓迫的轉移），應在隨機分配之前接受治療（清除期參見排除條件#33）。
c) 針對無症狀的轉移性病灶，如進一步增長可能導致功能缺陷或頑固性疼痛（例如目前未併發脊髓壓迫的硬膜外轉移），如適合，應在納入前考慮實施局部區域性療法。
23. 未受控制或有症狀的高鈣血症（離子鈣> 1.5 mmol/L、鈣> 12 mg/dL，或校正後鈣> ULN）
24. 血清中鉀、鈣或鎂的濃度無法透過補充劑矯治至> LLN
25. 患有活動性自體免疫疾病或免疫不全或有其病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫、修格蘭氏症候群、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)或多發性硬化症，但以下情況除外：
a) 有獲得控制之甲狀腺機能低下或獲得控制之第一型糖尿病史的患者如正在穩定治療中則符合資格。
b) 如果符合以下所有條件，患有濕疹、乾癬、慢性單純性苔癬或僅具有皮膚表現之白斑的患者（例如排除患有乾癬性關節炎的患者）符合本試驗的資格：
i) 皮疹必須覆蓋< 10%的體表面積。
ii) 疾病在基準期時得到良好控制，且只需要以低效力外用皮質類固醇治療（美國外用皮質類固醇第6或7級或同等強度）。
iii) 在過去12個月內，沒有發生需要補骨脂素加紫外線A照射、甲氨蝶呤(methotrexate)、視黃醇類藥物、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑，或高效力或口服皮質類固醇治療的既有疾病急性惡化
26. 有特發性肺纖維化、器質性肺炎（例如閉塞性細支氣管炎）、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或篩選時胸部電腦斷層掃描顯示活動性肺炎的證據
a) 允許有放射誘發性纖維化病史。
27. 在試驗介入開始前3個月內有重大心血管疾病（例如紐約心臟協會第II級以上的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外）、不穩定型心律不整，或不穩定型心絞痛
28. 在試驗介入開始前4週內發生重度感染，包括但不限於因感染、菌血症或重度肺炎的併發症住院，或試驗主持人認定可能影響患者安全的任何活動性感染
29. 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室結果，而導致無法使用試驗藥物、可能影響結果的判讀，或可能使患者有高風險發生治療併發症
30. 篩選時QTc間期（使用Fridericia方法計算） > 470 ms
先前/併用的療法
31. 先前曾接受CD137促效劑或免疫檢查點阻斷療法的治療，包括抗細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)、抗程式性細胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗PD-L1的治療性抗體
32. 在試驗介入治療開始前28天內不允許對肝臟實施局部區域治療，包括射頻消融、經皮酒精或醋酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超音波、經動脈化療栓塞、經動脈釔90栓塞、經動脈溫和栓塞（注意，可允許28天前的局部區域肝臟治療）。
33. 在試驗治療開始前28天不允許實施體外放射療法，但以下情況除外：(i) 在試驗介入開始前60天內不允許實施全腹部/骨盆放射療法、(ii) 在試驗開始前7天內不允許對骨頭實施緩和性放射療法，以及(iii) 在試驗介入開始前7天內不允許對CNS病灶實施立體定位放射療法。
a) 依據排除條件#33，對肝臟實施的經動脈釔90栓塞之清除期為28天。
34. 在試驗介入開始前4週內曾接種減毒活疫苗治療，或預期在atezolizumab治療期間或最後一劑atezolizumab後5個月內需要接種此類疫苗
35. 在試驗介入開始前28天內曾接受fibrate類藥物（如吉非貝齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate) ）治療
36. 在試驗介入開始的7天內使用強效CYP3A4抑制劑（例如阿扎那韋(atazanavir)、克拉黴素(clarithromycin)、葡萄柚汁、英地那韋(indinavir)、依曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、內法佐酮(nefazodone)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、泰利黴素(telithromycin)和伏立康唑(voriconazole) ），或強效CYP3A4誘導劑（例如巴比妥(barbiturate)類藥物、依非韋倫(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、利托那韋(ritonavir)和妥泰(topiramate) ）（對於安扎魯胺(enzalutamide)和阿帕他胺(apalutamide)為30天）
37. 目前或近期(試驗介入開始前不超過10天)使用
a) 每日服用阿司匹林(Aspirin) ≥ 325 mg或接受氯吡格雷(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)或西洛他唑(cilostazol)的治療
b) 基於治療（而非預防）目的，使用完整劑量的口服或腸道外抗凝血劑或溶栓劑
i) 允許為了使靜脈通路裝置通暢而實施預防性抗凝血，前提是試驗介入開始前14天內，藥物的活性導致INR < 1.5倍ULN，且aPTT落在正常範圍內。
ii) 對於抗凝血劑或溶栓療法的預防性使用，可以使用當地仿單核准的劑量。
38. 在試驗介入開始前2週內，為了治療任何全身性感染，而使用治療性口服或靜脈注射(Intravenous Injection, IV)抗生素：
a) 正在接受預防性抗生素治療（例如為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病[Chronic Obstruction Pulmonary Disease, COPD]惡化）的患者，仍符合資格
39. 在試驗介入開始前4週或5個藥物清除半衰期（以較長者為準）內，曾使用全身性免疫刺激劑(包括但不限於干擾素和介白素(IL)-2)進行治療
40. 在試驗介入開始前2週內接受全身性免疫抑制藥物的治療（包括但不限於每日超過10 mg強的松(Prednisone)等效劑量的皮質類固醇、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、沙利度胺(Thalidomide)和抗腫瘤壞死因子(TNF)-α藥物），或預期在試驗治療期間會需要全身性免疫抑制劑藥物，但以下情況除外：
a) 接受急性、低劑量全身性免疫抑制藥物或1次脈衝劑量之全身性免疫抑制藥物（例如針對顯影劑過敏使用48小時皮質類固醇）的患者，在取得醫療監測者的確認後有資格參與本試驗。
b) 因COPD或氣喘接受礦物皮質素（如氟氫可的松(fludrocortisone) ）或皮質類固醇治療，或因姿勢性低血壓或腎上腺功能不全接受低劑量皮質類固醇治療的患者，仍符合資格。
41. 先前曾接受異體幹細胞或實體器官移植
先前/同時參加的臨床試驗經驗
42. 在試驗介入開始前28天內接受研究性療法
其他排除條件
43. 已知對任何試驗介入或試驗介入的任何賦形劑過敏或過度敏感
44. 無法以完整劑型口服試驗藥物，或有任何狀況而可能妨礙口服試驗藥物的充分吸收，包括難治型噁心和嘔吐、未受控制的腹瀉、吸收不良、重大小腸切除或胃繞道手術，或使用灌食管
45. 懷孕或正在進行哺乳的女性患者
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
40 人
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全球人數
740 人
