Non-Small Cell Lung Cancer 非小細胞肺癌

A部分劑量遞增）: 1) 對於帶有表皮生長因子受體 (EGFR) 或人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 突變且在標準療法後已復發、療效不佳或無法耐受的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 病患，瞭解 DZD9008 使用於非小細胞肺癌病患的安全性、耐受性和療效。確認病患的身體如何處理 DZD9008（藥物動力學(PK)），DZD9008 如何影響病患的身體，以及 DZD9008 可安全用於非小細胞肺癌病患2期研究的最佳劑量。 2) 評估食物對於 DZD9008 暴藥量的作用。 B 部分(劑量擴展): 1)對於帶有帶有表皮生長因子受體(EGFR) 外顯子 20 (Exon20) 插入突變，且曾經或未曾接受全身性治療之病患、帶有人類表皮生長因子受體2 (HER2) Exon20 插入突變，且曾經或未曾接受全身性治療之病患、帶有EGFR 不常見突變，且曾經或未曾接受全身性治療之病患、帶有EGFR 或HER2 Exon20 插入突變之病患，評估選定劑量的療效、安全性、耐受性和身體如何處理DZD9008（藥動學(PK)）。

膜衣錠

DZD9008

116

25mg, 50 mg, 100, 150 and 200 mg

A部分（劑量遞增）
主要指標:
1)不良事件 (Adverse Event, AE)/嚴重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE)
2)實驗室資料
3)生命徵象
4)心電圖 (Electrocardiogram, ECG)
5)身體檢查
6)劑量限制毒性 (Dose Limiting Toxicity, DLT)

次要指標:
1)血漿與尿液 DZD9008 濃度，以及衍生的 PK 參數
2)血漿 DZD9008 濃度，以及衍生的 PK 參數
3)客觀反應率 (Objective Response Rate, ORR)
4)最佳客觀反應 (Best Objective Response, BOR)
5)反應持續時間 (Duration of Response, DOR)
6)腫瘤病灶大小變化 %

B 部分 (劑量擴展)
主要指標:
1)和由獨立中央評估委員會 (Independent Central Review, ICR) 根據 RECIST 1.1 判定的客觀反應率(ORR)和反應持續時間 (DOR)。
2)依據由試驗主持人按 RECIST 評估之 ORR 和 DOR 所進行的敏感性分析。

次要指標:
1)不良事件 (Adverse Event, AE)/嚴重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE)
2)實驗室資料
3)生命徵象
4)心電圖 (Electrocardiogram, ECG)
5)血漿與尿液 DZD9008 濃度，以及衍生的 PK 參數
6)無惡化存活期 (Progression Free Survival, PFS)
7)整體存活期 (Overall Survival, OS) 由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 評估之最佳客觀反應 (BOR)。

納入條件Inclusion criteria:
核心納入條件:
1.您必須能夠理解試驗性質，並在進行任何試驗特定程序、採樣與分析之前，提供已簽署且註明日期的書面受試者同意書。
2.年齡至少 18 歲。
3.經組織學或細胞學資料確認罹患局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（詳細資料請參閱群組特定納入條件）。在納入時，必須提供足夠的腫瘤組織（留存腫瘤組織，或者若無留存組織時，必須提供新鮮切片），供中央實驗室確認突變和/或發展伴隨式診斷。
4.您在簽署受試者同意書 (Informed Consent Form, ICF) 時的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態分數必須為 0-1，且過去 2 週內未表現出惡化。
5.預期壽命 ≥12 週
6.您必須依據實體腫瘤反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 版本 1.1 患有可測量疾病：至少有一個病灶未曾接受放療、在基期時可依據電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 或磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 準確測量為最長直徑 ≥10 mm（但淋巴結為例外，其短軸必須為 ≥15 mm），且適合重複測量。
7.若您患有腦部轉移 (brain metastasis, BM)，僅限在先前已經治療腦部轉移且情況穩定（例如在針對中樞神經系統 [Central Nervous System, CNS] 治療之後至少 2 週沒有惡化證據，確認方式是在篩選期間進行臨床檢查及腦部造影 [MRI]或電腦斷層[CT] 掃描）、神經學上無症狀且不需要皮質類固醇治療的情況下納入。若腦部轉移曾接受放療或手術治療，在第一劑 DZD9008 前應留有一段時間（分別為≥ 2 週或 ≥ 4 週），以確保放療或手術相關不良事件已恢復至 ≤ 第 1 級。
8.具有足夠的器官系統功能，如下所述
•絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1.5 x 109/L
•血小板 ≥ 100 × 109/L
•血紅素 ≥ 9 g/dL
•如果沒有肝臟轉移，總膽紅素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (Upper Limit of Normal, ULN)，或記錄顯示有吉伯特氏症候群（非結合型高膽紅素血症）時，則為 ≤ 3 x 正常值上限
•如果沒有肝臟侵犯，丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天冬胺酸轉胺酶 (Aspartate aminotransferase, AST) ≤ 2.5 x 正常值上限，或者有肝臟侵犯時，則為 ≤ 5 x 正常值上限
•肌酸酐 ≤ 1.5 x 正常值上限，或依據 Cockcroft-Gault 方法或其他根據當地實務的方法計算或測量的肌酸酐清除率 ≥ 50 mL/min
•國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) ≤ 1.5 x ULN 且活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time, APTT) ≤ 1.5 x ULN；血清澱粉酶 ≤ 1.5 x ULN 且血清脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN
9.對於納入選擇性基因研究試驗部分，病患必須提供用於基因研究的知情同意。如果有病患拒絕參加任何自願的探索性研究和/或本試驗的基因研究部分，該病患將不會有任何懲罰或喪失利益，且不會在本試驗的其他方面排除該病患。


群組特定納入條件
A部分
劑量遞增
您必須經組織學或細胞學資料確認罹患帶有表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2 突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且在標準療法前未接受首選替代療法之已復發、療效不佳或無法耐受。
劑量擴展
劑量擴展組別 1 和組別 2：自接受過至少一種先前全身性治療後出現復發、難治或不耐受，具有表皮生長因子受體外顯子 20 插入或人類表皮生長因子受體 2 外顯子 20 插入的非小細胞肺癌病患。
劑量擴展組別 3 和組別 4：自接受過至少一種先前全身性治療後出現復發、難治或不耐受，具有表皮生長因子受體外顯子 20 插入的非小細胞肺癌病患。
劑量擴展組別 5：未曾接受過先前全身性治療（未接受過治療），具有表皮生長因子受體外顯子 20 插入的非小細胞肺癌病患。
劑量擴展組別 6：自接受過至少一種先前全身性治療後，且必須對在 Amivantamab 治療出現復發、難治或不耐受，具有表皮生長因子受體外顯子 20 插入的非小細胞肺癌病患。

B 部分
•在進入試驗之前，您必須經組織學或細胞學資料確認罹患局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且經當地臨床實驗室改善修正案 (Clinical. Laboratory Improvement Amendments, CLIA) 認證實驗室（或相等機構）或試驗委託者指定中央實驗室的檢測資料顯示腫瘤組織帶有 EGFR Excon20ins 突變。
進入試驗之前，必須取得適量的留存腫瘤組織（若您具有一塊以上的 FFPE 塊，最好是最近的組織）或任何新鮮的腫瘤切片（若無法取得封存的腫瘤檢體），於試驗委託者指定之中央實驗室，使用指定的測定法和用於支持開發以腫瘤組織為主之 DZD9008 伴隨診斷，以確認 EGFR Exon20ins 突變。試驗前，若可自試驗委託者指定之中央實驗室，利用指定的測定法取得腫瘤組織 EGFR Exon20ins 突變的書面紀錄，則無需提交額外的腫瘤檢體。
您已接受至少 1 線但不超過 3 線的轉移性/局部晚期疾病的全身療法（必須在至少一種先前的含鉑化合物化學療法中惡化，或對其不耐受）。

A部分:
1.接受以下其中任何一種治療：
•針對 A 部分擴展組別：應排除先前曾接受過Poziotinib、TAK-788、CLN-081、BDTX-189 或 furmonertinib 或任何其他表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2 外顯子 20 插入小分子抑制劑治療的病患。其他的表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑 (EGFR TKI，例如 gefitinib、erlotinib、osimertinib、afatinib、dacomitinib)不被視為表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2 外顯子 20 插入小分子抑制劑，因此允許先前曾接受過這些藥物治療，除非試驗主持人或主治醫師在先前的 TKI 治療期間，評估病患已客觀反應並且隨後出現惡化，並且在首次給予 DZD9008 之前，需要至少有 8 天（約半衰期的 5 倍）的清除期。
•第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2抗體或其他抗體治療。
•第一次施用 DZD9008 前 14 天內曾接受任何細胞毒性化療、試驗性藥物，或先前治療方案或臨床試驗的其他抗癌藥物。
•第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受大手術（不包括放置血管通路）。
•第一劑前 1 週內曾接受照野有限的緩和性放療，但有超過 30% 骨髓接受放療或放療照野廣泛的病患必須在第一次施用 DZD9008 前 4 週內完成。
•在第一次施用 DZD9008 前，您正在接受（或無法停止使用）已知為 CYP3A 強效抑制劑或誘導劑（分別為施用前 1 週或 2 週內）的藥物。
•第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受任何腫瘤免疫療法（例如：免疫檢查點抑制劑細胞程式死亡蛋白-1 (programmed cell death-1, PD-1)、細胞程式死亡-配體 1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1)、細胞毒性 T 細胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4）。
•在化合物的五個半衰期內曾使用任何試驗性藥物進行治療（或與 Dizal 試驗團隊討論）。
•1 週內曾使用草藥補充劑進行治療，無法停止使用草藥補充劑。
2.開始給予 DZD9008 時，仍有先前療法引起之超過常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 第 1 級的任何未緩解毒性，但不包括掉髮以及與含鉑療法相關的第 2 級神經病變。
3.脊髓壓迫或軟腦膜轉移。
4.經試驗主持人判定，有任何證據顯示嚴重或控制不佳的全身性疾病，包括控制不佳的高血壓和活動性出血傾向，而由試驗主持人認定為您不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從，或者患有活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎、人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 和嚴重特殊傳染性肺炎 (Coronavirus disease 2019, COVID-19)。不需要針對慢性病症進行篩檢。
備註:
(1)顧及COVID-19疫情在不同國家，狀況有所不同，COVID-19檢測試驗可根據當地實際操作進行，且在篩選期間此項檢測非強制性要求
(2)台大醫院將不會進行COVID-19檢測
5.符合下列任何心臟條件
•篩選時從 3 次心電圖 (electrocardiogram, ECG) 取得的平均休息狀態校正後 QT 間隔 (corrected QT interval, QTc) ＞ 470 msec（如在法國：女性 ＞ 470 msec，或男性 ＞ 450 msec）。
•休息狀態心電圖的節律、傳導、或形態表現出任何臨床上顯著之異常，例如：完全性左束枝傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯、二度心臟傳導阻滯、PR 間隔 ＞ 250 msec。
•會增加校正後 QT 間隔 (QTc) 延長風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群家族病史、曾有一等親在未滿 40 歲發生原因不明的猝死，或併用已知會延長 QT 間隔的藥物。
•第一次施用 DZD9008 前 6 個月內有心房顫動的過往病史，與先前藥物治療相關並已恢復者除外。
6.曾患有間質性肺病、藥物誘發性間質性肺病、需要接受類固醇治療的放射性肺炎，或有臨床上發生活動性間質性肺病的任何證據。
7.難治性噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方製劑，或先前曾做相當程度的腸道切除，而可能妨礙 DZD9008 的充分吸收。
8.對於 DZD9008 的活性或非活性賦型劑、或者化學結構或分類類似於 DZD9008 的藥物過敏。
9.懷孕及哺乳的女性。
10.涉入本試驗的規劃和執行（適用於迪哲員工或試驗中心人員）。
11.經試驗主持人判定，若您不太可能遵從試驗程序、限制與要求，您不應參與試驗。
12.有已知出血素質病史，即血友病、類血友病 (Von Willebrand disease)。
13.有在第一次施用 DZD9008 前 6 個月內發生中風或顱內出血的病史。
14.此外，以下為探索性基因研究的排除條件：
•曾接受異體骨髓移植。
•基因檢體收集日期前 120 天內曾輸注非減除白血球血品。

B部分:
•B 部分擴展：曾接受 Poziotinib、TAK788、CLN-081、BDTX-189 或 furmonertinib 或任何其他表皮生長因子受體/人類表皮生長因子受體 2外顯子 20 插入 (exon 20 insertion, exon20ins)小分子抑制劑治療的病患，應予以排除。其他表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)（例如 gefitinib、erlotinib、osimertinib、afatinib、dacomitinib）不被視為表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2 外顯子20 插入(exon20ins) 小分子抑制劑，因此允許先前曾接受這些藥物治療。（除非依據試驗主持人或主治醫師評估，病患在先前以 TKI 治療期間曾經有客觀反應且後續疾病惡化），以及在第一次施用 DZD9008 前至少需要 8 天清除期（約 5 個半衰期））。
•第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受表皮生長因子受體或人類表皮生長因子受體 2抗體或其他抗體治療。
•第一次施用 DZD9008 前 14 天內曾接受任何細胞毒性化療、試驗性藥物，或先前治療方案或臨床試驗的其他抗癌藥物。
•第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受大手術（不包括放置血管通路）。
•第一劑前 1 週內曾接受照野有限的緩和性放療，但有超過 30% 骨髓接受放療或放療照野廣泛的病患必須在第一次施用 DZD9008 前 4 週內完成。
•在第一次施用 DZD9008 前，施用前 1 週或 2 週內您正在分別接受（或無法停止使用）已知為 CYP3A 強效抑制劑或誘導劑的藥物。
•第一次施用 DZD9008 前 4 週內曾接受任何腫瘤免疫療法（例如：免疫檢查點抑制劑細胞程式死亡蛋白-1 (programmed cell death-1, PD-1)、細胞程式死亡-配體 1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1)、細胞毒性 T 細胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4）。
•在化合物的 5 個半衰期內以任何試驗性藥物進行治療 (或與 Dizal 試驗團隊討論)。
•1 週內使用草藥補充劑治療且無法停止使用。

2.開始給予 DZD9008 時，仍有先前療法引起之超過常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 第 1 級的任何未緩解毒性，但不包括掉髮以及與含鉑療法相關的第 2 級神經病變。
3.脊髓壓迫或軟腦膜轉移。
4.經試驗主持人判定，有任何證據顯示嚴重或控制不佳的全身性疾病，包括控制不佳的高血壓和活動性出血傾向，而由試驗主持人認定為您不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從，或者患有活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎和人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 以及嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19)。不需要針對慢性病症進行篩檢。
1. (1)顧及COVID-19疫情在不同國家，狀況有所不同，COVID-19檢測試驗可根據當地實際操作進行，且在篩選期間此項檢測非強制性要求
(2)台大醫院將不會進行COVID-19檢測
5.符合下列任何心臟條件
•篩選時，從 3 次心電圖 (electrocardiogram, ECG) 取得的平均休息狀態校正後 QT 間隔 (corrected QT interval, QTc) ＞ 470 msec。
•休息狀態心電圖的節律、傳導、或形態表現出任何臨床上顯著之異常，例如：完全性左束枝傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯、二度心臟傳導阻滯、PR 間隔 ＞ 250 msec。
•會增加校正後 QT 間隔 (QTc) 延長風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群家族病史、曾有一等親在未滿 40 歲發生原因不明的猝死，或併用已知會延長 QT 間隔的藥物。
•第一次施用 DZD9008 前 6 個月內有心房顫動的過往病史，與先前藥物治療相關並已恢復者除外。
6.針對 B 部分，除經過充分治療的基底細胞皮膚癌、原位子宮頸癌或其他無病 ＞ 2年，預期壽命 ＞ 2年的癌症類型之外，在 2 年內必須接受積極治療的先前惡性腫瘤。
7.曾患有間質性肺病、藥物誘發性間質性肺病、需要接受類固醇治療的放射性肺炎，或有臨床上發生活動性間質性肺病的任何證據。
8.難治性噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方製劑，或先前曾做相當程度的腸道切除，而可能妨礙 DZD9008 的充分吸收。
9.對於 DZD9008 的活性或非活性賦型劑、或者化學結構或分類類似於 DZD9008 的藥物過敏。
10.懷孕及哺乳的女性。
11.涉入本試驗的規劃和執行（適用於迪哲員工或試驗中心人員）。
12.經試驗主持人判定，若您不太可能遵從試驗程序、限制與要求，您不應參與試驗。
13.有已知出血素質病史，即血友病、類血友病 (Von Willebrand disease)。
14.有在第一次施用 DZD9008 前 6 個月內發生中風或顱內出血的病史。
15.此外，以下為探索性基因研究的排除條件：
•曾接受異體骨髓移植。
•基因檢體收集日期前 120 天內曾輸注非減除白血球血品。