非生殖中心瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤

您獲邀參與本研究試驗，是因為您已被診斷出瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL)。 當 B 細胞（亦稱為 B 淋巴球）出現異常時，便會發生瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤。異常 B 細胞（淋巴瘤細胞）通常會在淋巴結中堆積，但其會影響身體的其他部位。 本試驗旨在為您的疾病找出更有效的新治療。

膠囊劑

Acalabrutinib

130

100

主要目標：
對於按 GEP 選定、≤75 歲未曾接受治療之非-GCB DLBCL（ABC 或未分類）受試者，依據試驗主持人評估的反應，來評估 acalabrutinib 加上 R-CHOP 相較於安慰劑加上單獨給予 R-CHOP 是否能延長 PFS。

納入條件：
知情同意
1能夠理解試驗的目的和風險，並能夠提供已簽署的受試者同意書，其中包括：
(a)遵從 ICF 及本試驗計畫書所列的要求與限制
(b)授權使用受保護的健康資訊（依據國家和當地患者隱私法規）
2在進行任何強制性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供經簽署且註明日期的書面 ICF
知情同意流程可見於附錄 A 3。
年齡、性別
3在篩選時年齡為 18-75 歲
4男性或女性
男性或女性的避孕做法，應符合有關臨床試驗參與者避孕方法的當地法規。
(a)男性參與者：
•男性參與者：有關基因毒性試驗性藥品 (IMP)，在自納入起、試驗期間，以及直到最後一劑 acalabrutinib、prednisone（或等效藥物） 或 rituximab，或最後一劑 vincristine、cyclophosphamide 或 doxorubicin 後 3 個月內（以時間較長者為準），男性參與者應使用保險套。有關未懷孕且可能具生育能力的伴侶，也應考慮採取避孕建議。
•男性必須同意在試驗期間或接受 acalabrutinib、prednisone（或等效藥物）或 rituximab 的最後一劑前；或接受 vincristine、cyclophosphamide 或 doxorubicin 的最後一劑後 3 個月（以時間較長者為準），禁止捐贈精子。
(b)女性參與者：
•不具生育能力女性的定義為永久絕育（曾接受子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術）或已停經。若女性在隨機分配計畫日期前已符合下列條件維持 12 個月（且無其他醫療原因），將視為已停經：
•未滿 50 歲的女性若在停止外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或更久，且其濾泡刺激素濃度落在停經後範圍內，將視為已停經。
•年滿 50 歲的女性若在停止所有外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或更久，將視為已停經。
•具生育能力女性如果與未絕育男性伴侶有性生活，必須同意自納入起、在整個試驗期間，以及最後一劑 rituximab 或 cyclophosphamide 後 12 個月、最後一劑 doxorubicin 後 6 個月、最後一劑 vincristine 後 30 天、和最後一劑 acalabrutinib 後 2 天內（以時間較長者為準）使用一種高度有效的避孕方法。高度有效避孕方法的定義為，當持續且正確使用時，失敗率為每年低於 1% 的方法。應與負責醫師討論在此之後停止避孕的事宜。不可接受的避孕法包括週期性禁慾（算安全期、症狀基礎體溫法或排卵期後避孕法）、體外射精法（性交中斷）、只使用殺精子劑，和泌乳停經法。不應同時併用女用保險套和男用保險套。所有具生育能力女性在第 1 次就診時的血清驗孕結果必須為陰性。
•高度有效避孕方法包括：禁慾（週期性禁慾，例如：算安全期、排卵期法、症狀基礎體溫法、排卵期後避孕法）、宣稱在接受 IMP 期間禁慾以及性交中斷法均不被視為可接受的避孕法、伴侶接受輸精管結紮、Implanon®、雙側輸卵管閉塞、子宮內避孕器／levonorgestrel 子宮內避孕系統、Depo-Provera™ 注射劑、口服避孕劑，以及 Evra Patch™、Xulane™ 或 NuvaRing®。具生育能力女性必須同意自納入起、在整個試驗期間，以及最後一劑 rituximab 或 cyclophosphamide 後 12 個月、最後一劑 doxorubicin 後 6 個月、最後一劑 vincristine 後 30 天、和最後一劑 acalabrutinib 後 2 天（以時間較長者為準），使用一種高度有效的避孕方法，定義如上。
受試者類型與疾病特性
5經組織學資料顯示患有 DLBCL
(a)在 R-CHOP 的第一個週期前（第 1 週期第 1 天），確認可提供能充分診斷的 FFPE 腫瘤組織檢體（見第 8.5.1.1 節），用於中央實驗室 COO 檢測
6先前未曾治療過 DLBCL，除了先前類固醇和／或 vincristine 的前期治療以及 CNS 預防性治療外
7美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0、1 或 2，且在第一個給藥日前 2 週內未表現出惡化。篩選時特別允許可單獨歸因於淋巴瘤導致 ECOG 3 分的受試者；受試者僅可在隨機分配前 ECOG 恢復至 2 分以下時進行隨機分配。
8國際預後指數 (IPI) 分數為 1 至 5。IPI 分數為 1 分的受試者必須為 Ann Arbor 第 III 或 IV 期（見附錄 L）
9依據 Ann Arbor 分類的疾病分期為第 II、III 或 IV 期（請參閱附錄 K）
10FDG-avid 可測量疾病（依據 2014 Lugano 分類 [Cheson et al 2014]，以符合診斷品質的 CT [或 MRI] 評估為具有 ≥ 1 個病灶，定義為淋巴結病灶最長邊 ≥ 1.5 cm，或淋巴結外病灶最長邊 ≥ 1 cm；參閱附錄 J）。FDG-avid 定義為，在 5 分量表上獲得 4 或 5 分，或者，如果無法在基準期取得 5 分量表的分數，則最高攝取病灶的標準攝取值應高於肝臟的標準攝取值。
11具有適當的器官和骨髓功能，如下所述：
(a)篩選期和基準期時，在未給予生長因子或輸血支持的情況下，具有足夠的周邊血球計數，如下所述：
(i)絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L (≥1,000/µL)，但發生骨髓侵犯時除外
(ii)血小板計數 ≥ 75 × 109/L (≥75,000/µL)，但發生骨髓侵犯時，血小板計數可為 ≥ 50 x 109/L (≥50,000/µL)
(b)血清天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 3 x 正常值上限 (ULN)
(c)總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN，除非可直接歸因於吉伯特氏症候群
(d)依據 Cockcroft-Gault（使用實際體重）計算的肌酸酐清除率估計值 ≥ 40 mL/min，或血清肌酸酐 ≤ 2 x ULN
(i)男性的 Cockcroft-Gault 公式：
CrCL (mL/min) = 體重 (kg) x（140 - 年齡）/(72 x 血清肌酸酐 (mg/dL))
(ii)女性的 Cockcroft-Gault 公式：
CrCL (mL/min) = 體重 (kg) x（140 - 年齡）/ (72 x 血清肌酸酐 (mg/dL)) x 0.85
12依據心臟超音波 (ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描，判定為左心室射出分率 (LVEF) 在機構正常限值內
13願意且能夠參與本試驗計畫書要求的所有評估與程序，包括能夠順利吞嚥膠囊和藥錠

本試驗將排除符合下列任一條件的患者：
醫療病況
1有疾病證據（例如重度或控制不良的全身性疾病，包括未受控制的高血壓和腎臟移植），由試驗主持人判定該疾病使受試者不適合參與本試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從度
2已知有出血傾向（即血友病、類血友病）病史
3患有難治性噁心與嘔吐，或吸收不良症候群；慢性胃腸道疾病、胃間隔，或者胃繞道等減肥手術；腸道部分或完全阻塞，或者先前曾切除大量腸道，而可能妨礙試驗治療的充分吸收、分佈、代謝或排除
4已知患有中樞神經系統 (CNS) 淋巴瘤或軟腦膜疾病
5已知患有原發性縱膈腔淋巴瘤
6已知患有高惡性度 B 細胞淋巴瘤，且帶有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重組（雙打擊 (DHL) 或三打擊 (THL) 淋巴瘤）
7曾患有低惡性度淋巴瘤或 CLL
8曾經或目前患有經確認的漸進性多病灶腦白質病 (PML)
9曾有可能影響試驗計畫書遵從度或結果判讀的惡性腫瘤病史，但下列情況除外：
(a)試驗前任何時候患有已接受治癒性療法治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、皮膚的黑色素瘤、或皮膚原位癌
(b)試驗前任何時候不需要接受治療的低等級、早期前列腺癌（Gleason 分數為 6 或以下、第 1 或 2 期）
(c)曾接受治癒目的治療、且隨機分配前無已知活動性疾病 ≥ 2 年的惡性腫瘤
10篩選前 6 個月內曾患有顯著的心血管疾病，例如症狀性心律不整、鬱血性心臟衰竭或心肌梗塞，或者篩選時患有任何依據紐約心臟協會功能分類屬第 3 或 4 級的心臟疾病
附註：本試驗允許納入篩選時患有控制良好且無症狀之心房顫動的受試者
11已知有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染病史
12開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，或者符合當地實務的結核病檢測）
13任何控制不良的活動性全身性感染
14反映活動性 B 或 C 型肝炎感染的血清學狀態
(a)B 型肝炎核心抗體 (anti-HBc) 陽性且 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陰性的受試者，在隨機分配前的 B 型肝炎 DNA PCR 結果必須為陰性，且必須願意在試驗期間進行 DNA PCR 檢測。將排除 HBsAg 陽性或 B 型肝炎 DNA PCR 陽性的受試者。
(b)C 型肝炎抗體陽性的受試者，在隨機分配前的 C 型肝炎 RNA PCR 結果必須為陰性。將排除 C 型肝炎 RNA PCR 陽性的受試者。
15第一劑 R-CHOP 前 6 個月內有中風或顱內出血的病史
先前／併用治療
16同時接受任何抗癌治療；允許為了與癌症無關的病症同時使用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）
17曾使用 anthracycline ≥ 150 mg/m2
18需要或正在接受 warfarin 或等效維生素 K 拮抗劑的抗凝血治療；可允許新的口服抗凝血劑（例如抗 Xa 藥物：apixaban、edoxaban 和 rivaroxaban）
19在第一劑試驗治療（第 1 週期第 1 天）前 28 天內或試驗治療期間接種活病毒疫苗
20在第一劑試驗治療（第 1 週期第 1 天）前 30 天內接受大手術程序（不包括放置血管通路或診斷性手術）或發生重大創傷（依據試驗主持人判斷），或預期需要在試驗期間接受大手術

先前/同時的臨床試驗經驗
21參與本試驗的規劃或執行（適用於試驗委託者員工和任何試驗中心的員工）
22同時參與另一項治療性臨床試驗，或在第一劑試驗治療（第 1 週期第 1 天）前 30 天內參與另一項有關研究性藥物或研究性醫療器材的臨床試驗
23已知曾對試驗治療或任何藥品的賦形劑過敏或產生全身性過敏反應

其他排除條件
24若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗
25目前懷孕（依據驗孕結果為陽性而確認）或正在哺乳的女性