Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis 中度至重度活動型潰瘍性結腸炎

*誘導期目標: 1. 主要目標 - 對於中度至重度活動性潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis, UC) 受試者，證明 etrasimod 相較於安慰劑在誘導期第 12 週臨床緩解 (修正後 Mayo 分數)上的療效。 2. 關鍵次要目標 - 對於中度至重度活動性 UC 受試者，證明 etrasimod 相較於安慰劑在誘導期第 12 週內視鏡改善上的療效 - 對於中度至重度活動性 UC 受試者，證明 etrasimod 相較於安慰劑在誘導期第 12 週臨床反應上的療效 (修正後 Mayo 分數) *維持期目標: 1. 主要目標 - 對於中度至重度活動性 UC 受試者，證明 etrasimod 相較於安慰劑在維持期第 40 週臨床緩解 (修正後 Mayo 分數)上的療效 2. 關鍵次要目標 - 對於中度至重度活動性 UC 受試者，證明 etrasimod 相較於安慰劑在維持期第 40 週內視鏡改善上的療效 - 對於中度至重度活動性 UC 受試者，證明 etrasimod 相較於安慰劑在維持期第 40 週臨床反應 (修正後 Mayo 分數) 上的療效 *開放期的目標: 1. 主要目標 - 對於接受 etrasimod 開放標籤治療的受試者評估安全性和耐受性 2. 次要目標 - 評估 etrasimod 對於隨時間進展達到症狀反應的療效 - 評估 etrasimod 對於隨時間進展達到症狀緩解的療效 - 評估 etrasimod 對於隨時間進展達到症狀完全緩解的療效

錠劑

Etrasimod L- arginine

110

2mg

誘導期
主要療效指標
- 誘導期第 12 週達到臨床緩解 (修正後 Mayo 分數) 的受試者比例

維持期
主要療效指標
- 誘導期第 40 週達到臨床緩解 (修正後 Mayo 分數)的受試者比例

開放標籤治療期
開放標籤治療期的主要目標為安全性。

必須符合下列條件，方有資格參與本試驗：
納入條件：
1. 年齡 18 至 75 歲（含上下限）的男性或女性受試者；
2. 提供註明日期且已簽名的書面知情同意書
3. 紀錄顯示在篩選的至少 3 個月前已診斷患有 UC。UC 診斷必須透過內視鏡檢查和組織學證據確認。該內視鏡檢查和組織學報告應存於原始文件中；然而，若無法取得，則篩選（期的）內視鏡檢查和組織學報告可替代使用之。
4. 患有中度至重度活動性 UC，定義為在第一劑試驗藥物前 10 天內確認 mMS 4-9（含上下限 [基準期 mMS 為 4 之受試者人數上限將為納入受試者總人數的10%]），且內視鏡檢查子分數 ≥2，且直腸出血子分數 ≥1
5. 內視鏡檢查確認患有患病直腸 ≥10 cm 的活動性 UC。基準期僅患有直腸炎的受試者，符合其他納入資格條件（包括中度至重度疾病的內視鏡和直腸出血條件）下，最多只能佔收案受試者總人數的 10%（含）。
6. 若受試者患有廣泛性結腸炎 >8 年或左側結腸炎 >12 年，無論年齡為何，均必須在篩選回診(在篩選期期間進行結腸鏡檢查是可接受的）前的 1 年內有結腸鏡檢查。切片檢查顯示患有分化異常或癌症的受試者，將予以排除。在其第一劑試驗治療之前，必須切除所有腺瘤性息肉 (須於 eCRF 中記錄無腺瘤性息肉)

先前治療失敗標準
7. 在過去 5 年期間，對下列至少一種藥物反應不佳、失去反應或無法耐受，定義如下：

傳統療法
口服 5-aminosalicylates (5-ASAs)
 儘管接受 4 週口服 5-ASA（≥3 g/天）後，仍有持續活動性疾病的徵象與症狀
 有無法耐受 5-ASA 的病史（包括但不限於頭痛、肝功能檢測異常和腹痛）

皮質類固醇
- 儘管曾靜脈 (intravenous, IV) 給予過每天 prednisone ≥40 mg（或 prednisone 的等效劑量）的劑量至少 3 天，或口服每天 prednisone >20 mg（或 prednisone 的等效劑量）的劑量至少 2 週，仍有持續活動性疾病的徵象與症狀，或
- 在 3 個月內曾嘗試將皮質類固醇遞減至每天 prednisone ≥10 mg（或 prednisone 等效劑量）失敗一次，或
- 完成皮質類固醇療程及停用皮質類固醇後 3 個月內復發，或
- 有無法耐受皮質類固醇的病史（包括但不限於庫欣氏症候群、骨質缺乏症/骨質疏鬆症、高血糖、失眠和感染）

免疫抑制劑
- 儘管曾接受至少 3 個月的口服 azathioprine（每天 ≥0.75 mg/kg）、6-mercaptopurine（每天 ≥0.5 mg/kg）、methotrexate（每週 ≥15 mg）療程，仍有持續活動性疾病的徵象與症狀，或
- 有無法耐受至少其中一種免疫抑制劑的病史（包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛、胰臟炎、肝功能檢測異常、淋巴球減少、硫嘌呤 S-甲基轉移酶 [thiopurine S-methyltransferase, TPMT] 或 NUDT15 基因突變、感染）

生物治療（腫瘤壞死因子-α [tumor necrosis factor-α, TNF-α] 拮抗劑、抗整合素抗體、Interleukin 12/23 抗體）或 JAK 抑制劑
- 反應不足：儘管依據目前仿單和/或機構標準照護的劑量完成誘導療程，仍有持續活動性疾病的徵象與症狀，或
- 失去反應：在之前獲得臨床效益後，於維持治療期間症狀復發（儘管獲得臨床效益而終止治療者，不符合條件），或
- 無法耐受：包括但不限於輸注或注射相關反應、脫髓鞘、鬱血性心臟衰竭、感染或其他導致降低劑量或停用藥物的相關不良事件
附註：對傳統療法和生物療法均反應不佳、失去反應或無法耐受的受試者將予以分類，並計入生物療法和 JAK 抑制劑。

併用療法條件
8. 允許受試者接受下列藥物的治療劑量：
- 口服 5-ASA 化合物，前提是劑量在剛要進行內視鏡評估前已穩定使用 ≥2 週
- 口服皮質類固醇療法（穩定劑量的每天 prednisone ≤20 mg，或等效皮質類固醇），前提是該劑量在剛要進行篩選內視鏡檢查評估前 2 週內維持穩定
- 免疫抑制劑例如口服 AZA, 6-MP 必須在隨機分配前 ≥2 週停用
- 止瀉劑（例如：loperamide、diphenoxylate 與 atropine），以控制慢性腹瀉
9. 若最近停用口服胺基水楊酸或皮質類固醇，則必須在用於基準期修正後 Mayo 分數的內視鏡檢查前停用至少 2 週；

一般條件
10. 在整個試驗期間以及最後一劑試驗藥物後至少 30 天內，具生育能力女性 (women of childbearing potential, WOCBP) 必須使用適當的避孕方法，以避免懷孕。 參與試驗的男性在參與試驗期間及最後一劑試驗藥物後至少 30 天內，也應採取上述預防措施，避免使他人受孕。
WOCBP 包括曾經歷初潮、且未曾成功接受手術絕育（子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術）的任何女性；或者未停經（停經後定義為在停止所有外源性荷爾蒙治療後無月經持續 ≥12 個月）。
即使是正在使用口服、植入式或注射型避孕荷爾蒙或機械性產品（如子宮內避孕器或屏障法 [例如：避孕膜、保險套、殺精劑等]）以防止懷孕、完全禁慾或者伴侶絕育例如：已接受輸精管切除術）的女性，仍應被視為具有生育能力。
11. 充足的血液功能，定義如下：白血球計數 ≥3.5 X 109/L，且嗜中性白血球計數 ≥1.5 X 109/L，淋巴球計數 ≥0.8 X 109/L，血小板計數 ≥100 X 109/L，血紅素 ≥8 g/dL
12. 充足的肝功能，定義為：丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT)/天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) ≤2 X 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)，總膽紅素 (total bilirubin, TBL) ≤1.5 X ULN。TBL >1.5 X ULN 且 ALT/AST 為正常的吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 受試者可參與試驗
13. 充足的腎功能，定義為篩選時根據慢性腎病流行病學合作研究 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) 公式的腎絲球過濾率估計值 >30 ml/min/1.73 m2

以下任何一項均視為本試驗的排除條件：
排除條件：
胃腸道排除條件
1. 依據下列證據，顯示患有嚴重廣泛性結腸炎
 醫師判斷，受試者可能需要在隨機分配的 12 週內住院，以接受 UC 的醫療照護或手術介入（例如：結腸切除術），或
目前有猛爆性結腸炎、毒性巨結腸症的證據，或近期（6 個月內）曾有發生毒性巨結腸症或腸道穿孔的病史，或
 曾接受結腸切除（部分或全結腸切除術）
2. 診斷患有克隆氏症或不確定型結腸炎，或者目前或曾經患有符合克隆氏症的瘻管
3. 在篩選前 4 週內因需要靜脈給予皮質類固醇的 UC 復發而住院（曾於急診室接受單劑 IV 皮質類固醇者，可符合資格）
4. 診斷患有顯微性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎或結腸黏膜分化異常
5. 篩選時病原體的糞便培養呈陽性（卵或寄生蟲檢查、細菌）或困難梭狀芽孢桿菌毒素檢測呈陽性（若困難梭狀芽孢桿菌呈陽性，受試者可接受治療並在完成治療 ≥4 週後重新檢測）
6. 依據試驗主持人的臨床判斷，篩選時無法排除 UC 伺機性感染（巨細胞病毒感染或人類皰疹病毒第四型）

與藥物相關的排除條件
7. 曾接受 S1P 受體調節劑的治療
8. 隨機分配前 8 週內或可測得藥物濃度曾接受任何生物性藥物的治療
9. 隨機分配前 5 個半衰期內或可測得藥物濃度曾接受任何小分子藥物的治療
10. 隨機分配前 3 個月內曾接受試驗性療法治療
11. 篩選內視鏡評估前 2 週內曾接受局部（直腸）5-ASA、皮質類固醇或傳統醫藥/草藥灌腸劑/栓劑治療
12. 曾接受淋巴細胞消除療法（例如 rituximab、cyclophosphamide、全身放療、骨髓移植）的治療
13. 曾接受 D-penicillamine、thalidomide、dimethyl fumarate 或 pyrimidine 合成抑制劑的治療
14. 曾接受核准用於 UC 治療 ≥3 種生物性藥物或 ≥2 種生物性藥物加上 JAK 抑制劑的治療
15. 隨機分配前 3 個月內曾接受免疫球蛋白靜脈注射劑、血漿分離術的治療
16. 篩選前 16 週內曾接受 cyclosporine、tacrolimus、sirolimus 或 mycophenolate mofetil (MMF)，或隨機分配前 30 天內曾接受methotrexate治療（對於 MTX 生物治療，應適用生物治療的排空時間範圍，請參閱排除條件 8）
17. 曾接受 natalizumab 治療
18. 隨機分配前 4 週內曾使用屬於中效或強效細胞色素 (cytochrome, CYP)450 2C8、2C9 誘導劑/抑制劑或 UGT 1A7 抑制劑的藥物
19. 篩選前 4 週內曾接種活性疫苗
20. 已知患有活動性感染 (包括伺機性感染，例如人類肺囊蟲、隱球菌腦膜炎、進行性多灶性腦白質病，或嚴重的細菌、病毒或黴菌感染) 而需要住院，或需要在篩選前 30 天內接受靜脈內抗感染治療，或需要在篩選前 14 天內接受口服抗感染治療。允許指甲床黴菌感染
21. 在篩選前 8 週內連續規律使用非類固醇消炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)（允許偶爾使用 NSAID 治療頭痛、關節炎、肌痛、月經痛等）

心臟相關的排除條件
22. 有以下任何狀況或接受可能影響心血管功能的治療：
 在篩選回診前的 6 個月內有心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風/短暫性腦缺血發作、代償不全性心臟衰竭需要住院或第 III/IV 級心臟衰竭
 有二度或三度房室傳導阻滯、病竇症候群或心搏停止期 >3 秒的病史
 有復發症狀性心搏過緩或復發性心源性暈厥的病史
 篩選或第 1 天隨機分配前的生命徵象（以坐姿測量）為心率 (HR) <55 bpm 或收縮壓 (BP) <90 mm Hg 或舒張壓 <60 mm Hg。在一次回診期間，最多可重複檢測生命徵象 3 次，以確認異常讀數。
 篩選或第 1 天隨機分配前的心電圖 (ECG)為 PR 間隔 >200 ms 或依據 Fridericia 的校正後男性的 QT 間隔 (QTcF) ≥450 ms 或女性 ≥470 ms
 隨機分配前 1 週內開始、停止或改變第 I 至 IV 類抗心律不整藥物的劑量

病史/病況相關排除條件
23. 有視網膜黃斑部水腫或其他視網膜疾病的病史或診斷
24. 過去 5 年內有惡性腫瘤病史
25. 篩選時有臨床上顯著的白血球減少症或淋巴球減少病史
26. 有淋巴增生疾病、淋巴瘤、白血病、骨髓增生性疾病或多發性骨髓瘤的病史
27. 篩選時患有 HBV 或 HCV 感染（B 型肝炎表面抗原 [Hepatitis B surface antigen, HbsAg] 陽性，或 HBsAg 陰性且可測得 B 型肝炎病毒 [Hepatitis B Virus, HBV] 去氧核糖核酸 [deoxyribonucleic acid, DNA]；C 型肝炎病毒 [Hepatitis C virus, HCV] 抗體陽性，且可測得 HCV 核糖核酸 [ribonucleic acid, RNA]）
28. 任何已確認的先天性或後天免疫缺陷（例如：常見性變異性免疫缺乏症、HIV 感染、器官移植）
29. 受試者曾發生超過一次的帶狀皰疹，或曾發生瀰散性帶狀疱疹或瀰散性單純疱疹；
30. 隨機分配前有活動性或潛伏性結核病 (tuberculosis, TB) 的證據，定義如下：
 有診斷出潛伏性或活動性 TB 感染的病史，或
 篩選時 TB 檢測結果呈陽性，定義為 QuantiFERON 檢測呈陽性，或 2 個連續無法確定結果之 QuantiFERON 檢測，
或
 篩選時胸部 X 光或胸部 CT 無法排除活動性或潛伏性肺結核
31. 篩選時肺功能檢測一秒用力呼氣量 (forced expiratory volume in one second, FEV1) 或用力呼氣肺活量 (forced vital capacity, FVC) 數值 <預測值的 70%，且 FEV1/FVC 比 <0.70
32. 篩選時依據糖化血色素 (hemoglobin A1c, HbA1c) >9% 顯示患有控制不良的糖尿病，或受試者患有糖尿病且伴隨重大合併病，例如視網膜病變

一般排除條件
33. 在篩選回診時正在哺乳期或血清驗孕呈陽性的女性
34. 隨機分配前 1 年內有酗酒或濫用藥物的記錄
35.對於 etrasimod 藥錠或安慰劑化合物的任何活性或非活性成分有過敏病史
36. 患有由試驗主持人認為會危及受試者安全或干擾試驗評估的任何疾病或病況
37. 可能無法遵從試驗計畫書或用藥的個人
38. 涉入本試驗的規劃和執行（例如：試驗委託者員工或試驗中心工作人員）
39. 試驗期間預定進行任何選擇性重大手術