依據評估以下族群的 PFS ，證明 camizestrant + capivasertib 相較於醫師選擇 ET 的優越性• 整體試驗族群和／或• 帶有 PIK3CA/AKT1/PTEN 變異的乳癌患者子族群1和／或• 未帶有 PIK3CA/AKT1/PTEN 變異的乳癌患者子族群和／或• 帶有 ESR1m 的乳癌患者子族群PFS 的定義為，自隨機分配起、直至由 BICR 按 RECIST 版本 1.1 評估為惡化或因任何原因死亡的時間。此外，在進一步補充分析中：• PFS 將由當地試驗中心試驗主持人依據 RECIST 1.1 進行評估。

由於您患有特定類型的乳癌，因此我們邀請您參加這項試驗。您的乳癌類型稱為荷爾蒙受體陽性 (HR+) HER2 陰性 (HER2-)，而且疾病自接受稱為芳香環酶抑制劑 + CDK4/6 抑制劑的特定治療後惡化。您需要提供書面同意才能參與。在您決定是否想要參與本試驗之前，您將獲得有關試驗內容的說明。 本試驗的整體說明，例如收集、儲存與使用您的資料、生物檢體以及文件）已於您所在國家由獨立倫理委員會審查，以確保試驗患者的權利、安全性和身心良好狀態受到保護。 如果您參與本試驗，您的病況不一定會改善。然而，我們從本試驗獲得的資訊可能在未來幫助其他患有相同病症的患者。 約 554 名 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因發生一種或多種改變的參與者將參與這項試驗。大約有 12 名患者將參與台灣的試驗。每個國家/試驗單位預定的受試者人數依據試驗中整體試驗單位數量進行估計。不過，由於每個國家/試驗單位在試驗單位啟動方面的試驗進度可能不同，台灣和每個試驗單位的實際受試者人數可能不同，且不限定於本段落中所列的人數。 除了評估 camizestrant 和 capivasertib 的組合是否有助於治療您的癌症之外，SERENA-8 試驗還將確認用於表明您的腫瘤具有 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 變化的測試是否適合在試驗之外使用（診斷性臨床性能試驗）。

膜衣錠
膜衣錠
注射液劑

Camizestrant
Capivasertib
Faslodex

116
116
27D

75 mg
160 mg
250 mg in 5 ml solution

依據評估以下族群的 PFS ，證明 camizestrant + capivasertib 相較於醫師選擇 ET 的優越性
• 整體試驗族群
和／或
• 帶有 PIK3CA/AKT1/PTEN 變異的乳癌患者子族群1
和／或
• 未帶有 PIK3CA/AKT1/PTEN 變異的乳癌患者子族群
和／或
• 帶有 ESR1m 的乳癌患者子族群

PFS 的定義為，自隨機分配起、直至由 BICR 按 RECIST 版本 1.1 評估為惡化或因任何原因死亡的時間。
此外，在進一步補充分析中：
• PFS 將由當地試驗中心試驗主持人依據 RECIST 1.1 進行評估。

納入條件
只有在滿足以下所有條件時，參與者才有資格參與試驗。

知情同意
預篩選同意書（可選）
在預篩選中，在要求參與者同意之前，試驗主持人應根據現有的醫療資訊評估參與者滿足試驗計畫書關鍵資格條件的預期情況。應評估最少的資訊，例如人口統計、疾病特徵以及所研究疾病先前存在的分子譜（如有）。預計不符合試驗計畫書關鍵資格條件的參與者（例如，腫瘤組織學、第一線 AI（芬香環酶抑制劑）+CDK4/6i 治療時間少於 6 個月、禁止先前治療）不應被考慮獲得預篩選同意。
為了避免延遲獲得組織檢測結果，參與者可以同意進行預篩選，以便有時間在主要篩選時取得腫瘤檢體並準備運送。如果滿足關鍵資格條件，預篩選同意可能會在他們先前的抗癌治療期間的任何時間進行。在進行任何特定試驗的評估之前，必須獲得預篩選知情同意。
將準備預篩選組織檢體運送至中央檢驗實驗室進行分析。這可以採用以組織塊形式取回 FFPE 組織塊的形式，並進行路徑 QC 以確保組織塊上有足夠的材料。試驗單位可以按照診斷測試手冊中的定義運送組織塊或在運送前製作新鮮的切片。在將檢體送往中央實驗室之前，必須完成當地 QC，以確保檢體符合診斷測試手冊中概述的規格。請注意，如果沒有可用的檔案組織，則可以按照當地 SoC 程序收集新活檢的腫瘤組織，前提是參與者願意，並且試驗主持人認為這是安全可行的，並且預計不會對參與者的健康、安全和福利造成任何額外風險，然後再開始其他預篩選程序。
主同意
1. 有能力簽署知情同意書，其包含遵從 ICF 及 CSP 所列的要求和限制。
2. 在為支援基因組計畫的可選計畫試驗採集檢體之前，提供已簽名並註明日期的書面可選基因組計畫試驗資訊和同意書。
年齡
3. 參與者在簽署 ICF 時必須年滿 18 歲。
參與者類型和疾病特徵
4. 成年女性（停經前/圍絕經期或停經後）和成年男性
− 停經前和圍絕經期（即不符合下文定義的停經後標準）的女性如果適合接受 LHRH 促進劑治療，則可以參加。參與者應在第 1 個週期第 1 天或之前開始接受 LHRH 促進劑的伴隨治療，並且必須願意在試驗期間繼續接受治療。
− 對停經後女性的定義至少符合以下一項條件：
o 年齡 ≥ 60 歲
o年齡 < 60 歲，閉經時間 < 12 個月（連續），且篩選時 FSH 和雌二醇水平在當地實驗室的停經後範圍內
o 年齡 < 60 歲，閉經時間 ≥ 12 個月（連續），且無其他病理或生理原因，包括先前化療。
o 既往接受過雙側卵巢切除術
− 注意：年齡 < 60 歲且因化療引起閉經 ≥ 12 個月的女性應在篩檢時檢查 FSH 和雌二醇水平，如果當地實驗室的 FSH 和雌二醇均處於停經後範圍內，則應連續重複進行 FSH 和雌二醇檢測，以確保符合 NCCN 和/或當地指南的停經後狀態。
− 注意：無法確定接受 OFS 的參與者的停經狀態。如果參與者接受 OFS 並參與試驗，假設處於停經前狀態，則必須在試驗治療期間繼續服用 LHRH 促進劑。
− 注意：如果在篩選時或試驗期間的任何時間發現女性未停經，則必須開始使用 LHRH 促進劑和適當的避孕措施。
5. 根據 ASCO CAP（美國臨床腫瘤學會和美國病理學會）指南建議（Error! Reference source not found.），從最近的腫瘤檢體（原發性或轉移性）確定的組織學記錄的 ER+/HER2- 乳癌。因此，腫瘤必須具有：
− 無論 PgR 狀態如何，ER+ 腫瘤的紀錄均基於篩選期之前可用的最新腫瘤檢體，採用符合 ASCO CAP（美國臨床腫瘤學會和美國病理學會）2020 指南的檢測方法（Error! Reference source not found.）。ER+ 腫瘤定義為在 ≥1% 的腫瘤細胞中存在 ER。如果只有 Allred 或 H-score，請參考試驗計畫書。
− HER2- 定義為 IHC 上的 0 或 1+ 強度，或 IHC 上的 2+ 強度且 ISH 上沒有擴增的證據，與 ASCO CAP（美國臨床腫瘤學會和美國病理學會）2018 一致（Error! Reference source not found.）。
6. 轉移性疾病或無法手術的局部晚期疾病，且具有放射學或客觀惡化證據（癌症在最近的治療中應已顯示出惡化）；無法手術的局部晚期疾病必須無法通過切除術達到治愈目的（因試驗介入而可能降期，被認為適合手術或消融技術的參與者不符合資格）。
7.
參與者必須已接受 AI（芬香環酶抑制劑）合併 CDK4/6i 治療，無論是否同時接受卵巢抑制，治療其 1L ER+/HER2- 晚期疾病（轉移性或無法手術的局部晚期），並且
− 同時接受 AI（芬香環酶抑制劑）和 CDK4/6i 治療至少 6 個月，且無惡化。已停止使用 CDK4/6i 但隨後繼續使用 AI（芬香環酶抑制劑）的患者仍符合條件，只要同時使用這兩種藥物 6 個月即可。
− 治療期間乳癌惡化的放射學證據。
注意 - 在輔助 AI（芬香環酶抑制劑）+ CDK4/6i 治療期間有記錄惡化的患者，以及完成輔助 AI（芬香環酶抑制劑）+ CDK4/6i 治療後 6 個月內有惡化的患者不符合資格。
8. 參與者必須：
− 至少有一個病灶未曾接受放療、在基準期時可依據 CT 或 MRI 準確測量為最長直徑 ≥10 mm（但淋巴結為例外，其短軸必須為 ≥15 mm），且適合準確重複測量， 或
− 在沒有可測量疾病的情況下，如上述所定義，至少有 1 個可透過 CT 或 MRI 評估的溶骨性或混合性（溶骨性+硬化性）骨病變；僅患有硬化性/成骨性骨病變且沒有可測量疾病的參與者沒有資格。需要進行基準骨骼掃描。
9. 根據試驗主持人的判斷，參與者必須有資格接受第二線 ET 治療。
10. 中央實驗室透過腫瘤組織或 ctDNA 或兩者的試驗檢測，檢測到 PIK3CA/AKT1/PTEN 突變結果呈陽性。請參閱試驗計畫書以了解資格情況和定義的合格 PIK3CA/AKT1/PTEN 突變。經 Foundation Medicine 驗證（中國尚不可用），先前 Foundation Medicine FoundationOne® 組織檢測結果顯示 PIK3CA/AKT1/PTEN突變的參與者也將被視為符合資格。
11. 根據診斷測試手冊中所述的要求，提供適用於 NGS 中央測試的強制性福馬林固定和石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤檢體。隨機分配前，應進行局部病理檢查以確認檢體符合 QC 要求，確保檢體適合進行 NGS 分析，並且必須在隨機分配之前盡快運送檢體。那些同意進行預篩選的患者可能會有準備好要運送的組織檢體。最好使用最近收集的隨機分配前腫瘤檢體（原發性癌症或復發性癌症）的 FFPE 組織塊。如果無法提供組織塊，則應提供 30 片（至少 20 片，中國為 11 片）新鮮切割的未染色之系列腫瘤切片。需要脫鈣的骨轉移腫瘤組織不可接受。先前在當地接受Foundation Medicine
的 FoundationOne® 檢測且 PIK3CA/AKT1/PTEN 突變呈陽性的參與者，在結果得到驗證後也將有資格參加本試驗（中國尚不可用）。在這些情況下，對腫瘤切片的要求將減少到 20 片（至少 10 片）。
12. 根據實驗室手冊中所述的要求，提供用於研究性 ctDNA 測試的中央測試的強制性血液檢體。
13. 參與者必須能夠吞嚥並保留口服藥物。
14. ECOG 體能狀態為 0 或 1，且在篩選基準前和隨機分配前的 2 週內沒有惡化。
15. 最低預期壽命 ≥ 12 週。
16. 足夠的器官和骨髓功能如下：
− 血紅素 ≥9 g/dL (≥ 5.59 mmol/L)。註：任何輸血都必須在測定血紅素 ≥ 9 g/dL (≥ 5.59 mmol/L) 之前 > 14 天進行。
− 絕對嗜中性白血球數 ≥ 1.5 × 109/L。
− 血小板計數 ≥100 × 109/L。
− 有記錄的吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）時，TBL ≤ 1.5 × ULN 或 ≤ 3 × ULN。
− 若無可證實的肝轉移，則 ALT 和 AST ≤ 2.5 × ULN；若有肝轉移，則 ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。
− 根據 Cockcroft-Gault 公式（使用實際體重），肌酸酐清除率 > 30 mL/min，無需進行慢性透析治療。
避孕/屏障要求
男性或女性使用的避孕措施應符合當地有關參與臨床試驗的避孕方法的法規。
17. 對於 WOCBP（有生育能力的女性）或未完全禁慾的異性性交的男性參與者（符合他們偏好和通常的生活方式選擇）：
− 在整個試驗期間，從篩選時起，且在停用 camizestrant 和/或 capivasertib 後 4 週內（以較晚發生者為準），WOCBP（有生育能力的女性）必須使用至少一種高效非激素避孕措施結合屏障避孕法（男用保險套加殺精劑 [在未批准使用殺精劑的國家，僅使用保險套]、含或不含殺精劑的女用保險套、宮頸帽、含殺精劑的避孕隔膜或含殺精劑的避孕海綿）。對於接受
fulvestrant 治療的參與者，請遵循產品標籤的說明。此外，如果女性參與者具有生育能力，則她們在任何試驗介入藥物首次給藥之前必須進行血清妊娠測試陰性（測試靈敏度至少為 25 mIU/mL）；或必須有無生育能力的證據。
− 打算與有生育能力的女性伴侶發生性行為的男性參與者必須透過手術絕育或從篩選時到整個試驗持續期間和藥品清除期（末劑 camizestrant 給藥後 1 週，或末劑 capivasertib 給藥後 16 週，以較晚發生者為準）使用可接受的避孕方法，以防止伴侶懷孕。在此期間，男性參與者應避免捐贈和儲存精子。對於接受 fulvestrant 治療的參與者，請遵循產品標籤的說明。
o 應建議希望將來生育孩子的男性參與者在試驗介入開始之前安排精子冷凍事宜。
o 男性參與者的女性伴侶（具有生育能力）必須在其男性伴侶參與試驗期間 以及停用 camizestrant 後 1 週內或停用 capivasertib 後 16 週內（以較晚發生者為準）使用高效的避孕方法。對於接受 fulvestrant 治療的參與者，請遵循產品標籤的說明。
其他納入條件
18. 所有種族、性別和民族的參與者都有資格參加這項試驗。

排除條件
符合以下任何排除條件的參與者將不會被納入試驗：
醫療狀況
1. 患有晚期、有症狀、內臟擴散的參與者，且在短期內有危及生命併發症的風險（包括大量無法控制的積液 [胸膜、心包膜、腹膜] 和肺淋巴管炎的參與者）。
2. 經試驗主持人判斷，有任何證據顯示參與者患有嚴重未控制的全身性疾病，包括未控制的高血壓、活動性出血性疾病、嚴重的動脈瘤和同種異體器官移植史，試驗主持人認為這些疾病使參與者不適合參與本試驗或危及參與者遵守本試驗計畫書。
3. 有其他原發惡性腫瘤史（接受根治性治療的惡性腫瘤，在首次試驗介入給藥前 ≥ 3 年無已知的活動性疾病，且潛在復發風險較低的情況除外）。例外情況包括充分切除的非黑色素瘤皮膚癌和經過治癒性治療的原位疾病。
4.
既往抗癌治療引起的持續毒性反應（CTCAE ≥ 2 級）；脫髮情況除外。在與 AstraZeneca 試驗醫師協商後，可能會納入具有不可逆毒性反應（例如聽力損失、神經病變）且試驗主持人認為不會因試驗介入治療而加劇的參與者。
5. 如臨床症狀、腦水腫和/或進行性生長所顯示，已知存在活動性不受控制或有症狀的腦或其他 CNS（中樞神經系統）轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病。具有腦或其他 CNS（中樞神經系統）轉移或脊髓壓迫病史的參與者如果已明確接受局部治療（例如放射療法、立體定位手術）並且在隨機分配前至少 4 週內臨床上穩定不使用抗驚厥藥和類固醇，則符合條件。注意 - 允許使用類固醇來治療/預防放射治療後遺症，但應使用最低劑量。
6. 參與者符合下列一項或多項心臟條件：
− 對於正在服用降低心率的併用藥物之參與者，靜態心率 < 50 bpm；或有中風、冠心病或心律不整病史。
− 從篩選時進行的 3 次連續 ECG 中獲得的平均靜態 QTcF > 470 msec。
− 靜息 ECG 的節律、傳導或形態有任何臨床上重要的異常（例如：左束支完全傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯）。佩戴心律調節器的參與者可以參加。
− 有任何增加 QTc 延長風險或心律不整事件風險的因素，例如心臟衰竭、低鉀血症、可能有 TdP、先天性長 QT 症候群、直系親屬有長 QT 症候群家族史或 40 歲以下直系親屬有不明原因的猝死、正在服用任何已知可延長 QT 間期的合併藥物、有與其他藥物相關的 QT 延長病史且需要停用該藥物、肥厚型心肌病和臨床上顯著的狹窄性瓣膜疾病、或有臨床上顯著的電解質異常且可能延長 QT 間期，包括低鉀血症、高鉀血症、低鎂血症和高鎂血症、低鈣血症和高鈣血症。注意：篩選過程中可將電解質異常修正至正常範圍內。
− 過去 6 個月內經歷過以下任何手術或病症：冠狀動脈繞道手術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦血管意外或暫時性腦缺血發作。
− 篩選時，LVEF < 50%，伴隨充血性心臟衰竭，紐約心臟協會分級 ≥2 級。
− 有症狀或需要治療的（CTCAE 3 級）、心律不整的顯著病史（例如，多灶性室性早搏、二聯律、三聯律、室性心動過速）、有症狀或儘管治療但仍不受控制的心房顫動、或無症狀持續性室性心動過速。根據試驗主持人的判斷並經建議的心臟科醫師會診，可以允許經藥物控制的心房顫動或經心律調節器控制的心律不整參與者。
− 未控制的高血壓。高血壓參與者可能符合條件，但基準時血壓必須充分控制。可能會對參與者的血壓要求進行重新篩選。
7. 臨床上顯著的血糖代謝異常定義如下：
− 患有第 1 型糖尿病或 第 2 型糖尿病且需要胰島素 治療的參與者。
− 篩選時 HbA1c ≥ 8.0% (63.9 mmol/mol)。
注意：對於任何有血糖控制受損或胰島素抗性跡象的參與者，請參閱 Capivasertib 毒性管理指南。
8. 活動性感染包括 HBV 感染者（已知 HBsAg 結果呈陽性）和 HCV 感染者（PCR 結果呈 HCV RNA 陽性）。根據藥品交互作用，接受中度或強效 CYP3A4 抑制劑或誘導劑的抗逆轉錄病毒療法的參與者將被排除在外，因為可能出現 DDI（藥品交互作用）。請參閱 WHO 關於 B 型肝炎和 C 型肝炎活動性感染定義的指南 (https://www.who.int/publications/i/item/9789241549981)。有既往或已緩解的 HBV 感染（定義為存在抗 HBc 且不存在 HBsAg 或 PCR 陰性）的參與者有資格。不需要篩檢慢性病。
9. 已知 HIV 感染且未得到良好控制。（定義 HIV 感染得到良好控制需要符合以下所有標準：檢測不到 RNA 病毒量、CD4+ 計數 ≥350、過去 12 個月沒有 AIDS 定義的機會性感染史，並服用抗‑ HIV 藥物至少 4 週。團隊應考慮在 AE 監測和併用藥物表部分添加適當的資訊。請參閱試驗計畫書，了解禁止併用藥物，其中包括一些 HIV 抗逆轉錄藥物。
10. 活動性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學檢查結果，或符合當地實務的結核病檢測）。不需要進行結核病篩檢。
11. 已知的凝血異常，例如出血素質，或使用抗凝血劑治療，不包括肌肉注射 fulvestrant 或 LHRH 促進劑（如適用）。
12. 會妨礙充分吸收 camizestrant、capivasertib 和其他口服試驗介入的難治性噁心和嘔吐、吸收不良症候群、慢性胃腸道疾病、製劑無法吞嚥或既往重大腸切除術或其他病症。
13. 先前接受過同種異體骨髓或實體器官移植。
14.
對 capivasertib、fulvestrant、camizestrant 活性或非活性賦形劑，或具有相似化學結構或類別的藥物有過敏史。
15. 有證據顯示失智症、意識狀態改變或任何會阻礙理解或做出知情同意的精神狀況。
16. 試驗主持人認為，任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室發現，合理懷疑存在不適合使用研究藥物的疾病或狀況，可能影響結果的解釋，使參與者面臨治療併發症的高風險，或妨礙獲得知情同意。
既往/伴隨治療：
17. 在隨機分配/納入前，未進行充分的治療清除期，且曾接受過禁止的治療。
18. 在隨機分配前的最後 2 週內，使用已知為 CYP3A4/5 強效或中度抑制劑/誘導劑的藥物或草藥補充劑（聖約翰草為 3 週）、敏感的 CYP2B6 受質和作為 CYP2C9 和/或 CYP2C19 受質的藥物，其有窄治療指數，即 warfarin（和其他香豆素衍生的維生素 K 拮抗劑抗凝血劑）和 phenytoin。
19. 已知會延長 QT 間期並具有已知 TdP 風險的藥物（由 CredibleMeds 定義）。
20. 對於無法手術的局部晚期或轉移性疾病，有超過一線的 ET 療法。
• 注意：如果在沒有 mBC（新輔助治療）的情況下嘗試使用 ET 來對無法手術的局部晚期腫瘤進行降期，並且對腫瘤進行了手術，則不視為 ABC（晚期乳癌）的治療線。相反，如果腫瘤仍然無法手術，則應將這種治療視為 ABC（晚期乳癌）的治療線。輔助 ET 不被視為 ABC（晚期乳癌）的治療線。此外，在沒有疾病惡化的情況下，在治療線內更換藥物來控制毒性不算是新的治療線。
21. 曾接受過以下任何一種治療：
− AKT、PI3K 和 mTOR 抑制劑。
− 先前使用過 fulvestrant、elacestrant 或其他研究性 SERD/SERM/ER- 標靶藥物。
− 先前隨機分配至 camizestrant 轉移性試驗的參與者沒有資格參加 SERENA-8 試驗。
− 任何用於治療晚期疾病（包括 ADC）的聚腺苷酸 5' 二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑或化療。輔助化療和新輔助化療不屬於 ABC（晚期乳癌）的化療線，是允許的。
22. 在試驗介入開始前 2 週內接受放射治療。
23.
同時使用草藥或天然產品來治療或預防任何類型的癌症。
24. 在試驗介入的第一次給藥之前，未經足夠清除期的任何同步抗癌治療。允許使用雙磷酸鹽或核因子 κB 配體抗體受體激活劑來預防骨骼事件，或使用 LHRH 促進劑來抑制卵巢。
25. 在試驗介入的首次劑量後 4 週內接受過大型外科手術（不包括放置血管通路）或遭受嚴重創傷，或預計在試驗期間需要進行大型手術。
既往/合併臨床試驗經歷
26. 本試驗中先前進行的隨機分配。
27. 參與另一項臨床試驗，該試驗在過去 30 天或 5 個半衰期（以較長者為準）內使用了未上市的 IMP（試驗性藥物）（對於先前上市的藥物 IMP（試驗性藥物），無論其適應症如何，僅適用排除條件 17）。值得注意的是，當參與者正在另一項臨床試驗中接受治療時，對本試驗進行預先篩選是可以接受的。
其他排除情況
28. 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於 AstraZeneca 員工和／或試驗單位人員）。
29. 經試驗主持人判定，參與者不太可能遵從試驗程序、限制與要求。
30. 孕婦（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中的女性，或計劃懷孕的女性。