KRasG12C 突變之晚期或轉移性實質腫瘤

本試驗的目的，為瞭解多種 D-1553 劑量用於實質癌症腫瘤患者的安全性、耐受性和血中濃度。

Tablets
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D-1553

Tablets
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mg
mg

第 1 期指標
主要指標
- 不良事件 (AE) 的類型、發生率、嚴重程度（依據美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準 [NCI CTCAE] 第 5.0 版分級）、原因和發生時間
- DLT 的發生率
次要指標
- D-1553 的 PK 參數（時間 0-t 的曲線下面積 [AUC0-t]、時間 0-無限久的曲線下面積 [AUCinf]、平均滯留時間 [MRT]、最高濃度 [Cmax]、達到最高濃度的時間 [tmax]、最低濃度 [Cmin]、半衰期 [t½]、穩定態的分佈體積/生體可用率 [Vdss/F] 和清除率/生體可用率 [CL/F]）
- 依據實質腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版評估的整體反應率（ORR，即完全反應 [CR] + 部分反應 [PR]）、疾病控制率（DCR，即[CR + PR + 穩定疾病 (SD)]）、無惡化存活期 (PFS) 與反應持續時間 (DOR)
第 2 期指標
主要指標
- ORR (CR + PR)
次要指標
- 依據 RECIST 第 1.1 版評估的 DCR (CR + PR + SD)、PFS、DOR 和整體存活期 (OS)
- AE 的類型、發生率、嚴重程度（依據 NCI CTCAE 第 5.0 版分級）、原因和發生時間D-1553 的 PK 參數

納入條件
1. 受試者必須充分獲知自己的疾病和試驗計畫書的試驗性質（包括可預期的風險及可能的副作用），並且必須已簽署符合主管機關和倫理準則、且由人體試驗委員會 (IRB)/獨立倫理委員會 (IEC) 核准的知情同意書 (ICF)，及註明日期，也必須在執行任何試驗計畫書相關程序或檢測之前提供此同意書。
2. 受試者於簽署知情同意時為年滿 18 歲的男性或女性。
3. 受試者必須願意且能夠遵守所有排定的回診、治療、實驗室檢測，能夠口服藥物並接受試驗的其他要求。
4. 受試者患有經組織學或細胞學證實的局部晚期、無法切除和/或轉移性實質腫瘤。
5. 受試者的腫瘤組織、血液、肋膜積水或含有癌細胞或去氧核糖核酸 (DNA) 的其他檢體中，帶有 KRASG12C突變。第 1 期受試者可使用過去當地實驗室的檢測結果（在本試驗之前最長 5 年內）。
6. 第 2 期受試者必須能夠提供足夠量的代表性腫瘤檢體 (5 年內採集的存檔檢體) 以及 ctDNA 檢體，由中央實驗室檢測 KRAS 突變狀態。在腫瘤或 ctDNA 檢體當地檢測中有 KRASG12C 突變的受試者可接受作為符合資格條件；在第 2 期試驗的所有受試者將由試驗委託者指定的中央實驗室確認 KRASG12C 突變狀態，但是此結果對於符合資格條件並不是必要的。
7. 受試者的腫瘤類型要求如下：
a. 第 1a 期：晚期或轉移性實質腫瘤，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受；
b. 第 1b 期第 1 組及第 2 期 C 組：無 EGFR 或 ALK 基因體腫瘤畸變，且適合依 pembrolizumab 仿單接受 pembrolizumab 併用 pemetrexed及含鉑化療或者併用 carboplatin 及 paclitaxel 或 paclitaxel 蛋白質結合療法兩者之一的晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)；
c. 第 1b 期第 2 組及第 2 期 D 組：先前未接受或曾接受含 irinotecan 療法，且依據試驗主持人判定，適合接受改良版 leucovorin、fluorouracil 與 oxaliplatin 合併治療 (mFOLFOX 6) 或 capecitabine 加上 oxaliplatin (CapeOx) 治療的晚期或轉移性大腸直腸癌 (CRC)；
d. 第 1b 期第 3 組及第 2 期 E 組：晚期或轉移性實質腫瘤，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受。依據試驗主持人判定，本組受試者不適合接受上述 b 或 c 定義之療法；
e. 第 2 期 A 組：晚期或轉移性 NSCLC，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受；
f. 第 2 期 B 組：NSCLC 以外的晚期或轉移性實質腫瘤，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受。
g. 第 1b 期第 4 組和第 2 期 F 組：晚期或轉移性 CRC，且在先前至少 1 種療程之後發生疾病惡化：
• 治療期間或輔助療法之後 6 個月內疾病復發將視為晚期或轉移性疾病；
• 先前曾接受 2 種療程的患者 (即進入本試驗是第 3 線治療的患者)，必須已經接受 oxaliplatin 療程，除非因為潛在狀況而禁止使用。

8. 受試者患有依據 RECIST 第 1.1 版的可測量疾病。有關第 1 期部分，也接受患有依據 RECIST 第 1.1 版之可評估疾病的受試者。
9. 第 1 期受試者的美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (ECOG) 體能狀態必須為 ≤ 第 2 級，但第 1b 期第 1 組應為第 0 或 1 級。第 2 期受試者的 ECOG 體能狀態必須為第 0 或 1 級。
10. 受試者具有足夠的血液功能，定義如下：
• 血小板計數 ≥100 × 109/L；
• 血紅素濃度 ≥8.0 g/dL。第 1 期第 1組和第 2 期 C 組受試者的血紅素值須為 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L（前 2 週內未曾接受紅血球濃厚液 [pRBC] 輸血的情況下）。受試者可接受穩定劑量之紅血球生成素（≥ 約 3 個月）；
• 絕對嗜中性白血球數 ≥1.5 × 109/L。
註：將允許輸血。如果患者在前 4 週內沒有接受超過 2 單位的紅血球以達到這些條件，則將允許患者輸血。

11. 受試者具有足夠的腎功能，定義為使用修訂版 Cockcroft-Gault 公式或其他機構標準公式計算的肌酸酐清除率 ≥60 mL/min，或肌酸酐 ≤1.5 × 正常值上限 (ULN)。
12. 受試者具有足夠的肝功能，定義如下：
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 濃度 ≤2.5 × ULN（如果有肝臟轉移，則為 ≤5 × ULN）；
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度 ≤ 2.5 × ULN（如果有肝臟轉移，則為 ≤5 × ULN）；
• 總膽紅素 ≤1.5 × ULN（不適用於患有吉伯特氏症候群的受試者）。
• 患有膽道癌的受試者：
o 膽道阻塞的受試者應接受適當的膽道引流術，其在用藥前已臨床穩定持續 ≥ 2 週，且沒有正在感染的證據。
o 血清鹼性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN（如果有骨骼轉移，則為 ≤ 5 x ULN）。
13. 受試者具有足夠的凝血功能，定義為凝血酶原時間和部分凝血活酶時間 ≤1.5 × ULN，以及國際標準化比值 (INR) ≤1.5。有關接受抗凝血療法的受試者， INR 應為<3.0，或若適用則應在抗凝血療法的目標範圍內（有關接受抗凝血療法的受試者，應以 INR 取代凝血酶原時間）。
14. 第 1b 期第 2 組和第 2 期 D 組電解質異常的受試者，在開始 oxaliplatin 療法之前，必須先進行電解質異常之校正。
15. 自簽署 ICF 起、參與試驗期間及直至最後一劑試驗藥物後 6 個月內，具生育能力的女性必須同意禁慾或使用有效的避孕方法。可接受的避孕法包括：口服、注射式或植入式荷爾蒙避孕法；子宮內避孕器或子宮內避孕系統；含殺精劑之避孕帽（避孕隔膜或子宮頸/陰道穹窿帽）合併男性保險套。如需要，試驗主持人可選用上述避孕方法以符合國家或試驗機構的有效避孕方法標準。
• 具生育能力的女性受試者指的是符合下列條件的任何女性，不論性傾向為何：a) 未以諸如輸卵管結紮、子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術之程序進行手術絕育；或 b) 至少連續 12 個月未自然停經（即：過去連續 12 個月內的任何時候曾有月經）。
16. 自簽署 ICF 起、參與試驗期間及直至最後一劑試驗藥物後 6 個月內，男性受試者必須同意禁慾、已手術絕育，或同意使用一種有效避孕方法。有效避孕法包括：a) 同時使用保險套，以及女性伴侶使用荷爾蒙避孕劑或子宮內避孕器（自給藥前至少 4 週開始使用）；b) 同時使用保險套，以及女性伴侶使用含殺精劑之避孕隔膜或子宮頸/陰道穹窿帽。如需要，試驗主持人可選用上述避孕方法以符合國家或試驗機構的有效避孕方法標準。

排除條件
1. 受試者在下列時間範圍內曾接受抗癌或試驗性藥物治療：
a. 曾接受對於 KRASG12C 突變具專一性的抑制劑治療，例如 AMG 510、MRTX849、LY3499446、JDQ443 和 GDC-6036 （對於先前曾接受 KRASG12C 抑制劑治療的受試者，可接受該受試者參加第 1b 期第 2 組、第 3 組和第 4 組）。曾接受 EGFR 抑制劑治療 （僅限第 1b 期第 4 組和第 2 期 F 組受試者）。
b. 在接受第一劑試驗治療前 14 天或 3 個半衰期（以時間較短者為準）內，曾接受任何抗癌療法（包括化療、標靶療法、免疫療法等）或任何其他試驗性藥物療法。
2. 受試者患有不穩定或惡化的中樞神經系統 (CNS) 轉移及/或癌性腦膜炎。若臨床上穩定，可允許納入具有腦部轉移病史的受試者。有關曾接受皮質類固醇治療的受試者，必須在接受第一劑試驗治療前停用皮質類固醇至少 3 週。有關接受抗癲癇治療的受試者，其藥物必須使用穩定劑量至少 2 週。在納入前，應依據使用或未使用顯影劑的磁振造影 (MRI)，經重複造影檢查證實並無 CNS 轉移惡化的證據（轉移必須在放射學上穩定持續 ≥4 週）（如果無法使用 MRI ，可接受使用電腦斷層 [CT]）。腦部 MRI 或 CT 應在最後一次腦部放射治療（若有）至少 4 週後進行。
3. 有具臨床意義之心血管疾病的受試者，包括：
• 受試者患有急性心肌梗塞、重度/不穩定型心絞痛；或者患有紐約心臟協會功能性分級第 2 級或以上的心臟功能不全；
• 根據心電圖 (ECG) 三次測量，受試者休息時的 QT 間期使用 Fridericia 公式校正(QTcF)，表現出延長，其中平均 QTc 間期 >470 msec；
• 曾有或目前有嚴重未受控制之心室心律不整且須藥物治療；
• 左心室射出分率 (LVEF) <50%（僅限第 3 組、第 4 組、E 組和 F 組受試者）；
• 先天長 QT 症候群，或任何已知多型性心室心搏過速 (TdP) 病史，或有不明原因猝死的家族史；
• 臨床上未受控制之高血壓（在標準降血壓藥物治療後，收縮壓 ≥150 mmHg 和/或舒張壓 ≥100 mmHg）。
4. 受試者有需要類固醇治療的（非感染性）肺炎/間質性肺部疾病之病史，或現在患有肺炎/間質性肺部疾病或任何活動性全身性感染，包括但不限於嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2) 感染。
5. 僅限中國及台灣地區試驗中心（不適用於第 1b 期第 1 組及第 2 期 C 組）：
• 感染人類免疫缺乏病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV)（HIV 1/2 抗體陽性）、感染 B 型肝炎（B 型肝炎表面抗原陽性）或感染 C 型肝炎（定量 C 型肝炎病毒 [hepatitis C virus, HCV] 核醣核酸 [ribonucleic acid, RNA] 結果高於檢驗偵測下限）的受試者。
註：B 型肝炎表面抗原陽性受試者若病毒量 < 200 國際單位/mL，則符合納入資格。
6. 受試者有物質濫用或醫療、心理或社交情況的任何病史或證據，依據試驗主持人的判定，可能干擾參與試驗或試驗結果評估。
7. 受試者的胃腸道 (GI) 功能有受損或患有 GI 疾病，而可能顯著改變口服藥物的吸收或代謝。
8. 依主持人判斷，有其他可能影響試驗結果的嚴重疾病或醫療狀況，包括但不限於嚴重感染、糖尿病、心血管和腦血管意外（進入試驗前 < 6 個月）或肺部疾病。
9. 受試者於先前抗癌療法引起的毒性尚未緩解，定義為尚未緩解至 NCI CTCAE 第 5.0 版 ≤ 第 1 級（周邊神經病變為 ≤ 第 2 級）的毒性（掉髮除外）。
註：若沒有在排除條件中另外說明並且試驗主持人和試驗委託者均同意允許，則允許先前抗腫瘤治療造成且視為不可逆的第 2 級或第 3 級毒性 [定義為已經存在且穩定持續 > 6 個月]，例如 ifosfamide 相關蛋白尿。
10. 受試者在給予試驗治療前 4 週內曾接受重大手術，或者在給予試驗治療前 2 週內接受最後一劑的緩和性放射療法。
• 受試者必須在開始試驗治療前已從手術及/或任何手術併發症充分恢復。
• 受試者必須已從所有放射線相關毒性恢復、不需使用皮質類固醇，且沒有發生放射性肺炎。針對非中樞神經系統疾病且持續 ≤ 2 週的緩和性放射治療，允許 1 週的洗除期。
11. 受試者在第一劑試驗治療前的 6 個月內，曾接受 >30 Gy 的肺部放射線治療。
12. 有未受控制之肋膜積水、心包膜積水或腹水的受試者。但上述病況在接受治療後達到臨床穩定
但上述病況在接受治療後達到臨床穩定（包括治療性胸腔或腹腔穿刺術、留置導管）的受試者符合納入資格。
13. 受試者目前正在接受或計畫在試驗第 1 天前 14 天內（或是該藥物或其主要活性代謝物 5 個半衰期內，以時間較短者為主）接受之藥物已知為治療範圍狹窄的 CYP3A4 受質、已知有延長 QT 間期風險的 CYP3A4 強效誘導劑或強效抑制劑，或者 P 醣蛋白強效抑制劑（若主持人判斷具可能有利的效益/風險比，使得必須繼續使用試驗計畫書中不允許的藥物，則主持人和試驗委託者醫療監測員必須進行討論）。
14. 受試者已知患有其他原發性惡性腫瘤，且正在惡化或在過去 3 年內需要積極治療。註：不排除患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌，或原位癌（例如乳房原位癌、子宮頸原位癌），且已接受潛在治癒性療法的受試者。
15. 受試者懷孕或正在哺乳。
16. 第 1b 期第 1組和第 2 期 C 組的額外排除條件如下：
• 受試者在接受第一劑試驗治療前 30 天內曾接受活性或活性減毒疫苗。註：允許接種死毒疫苗；
• 受試者曾被診斷出免疫缺乏或正在接受長期全身性類固醇療法（劑量超過每天 10 mg 的 prednisone 等效劑量），或在接受第一劑試驗藥物前 7 天內接受任何其他形式的免疫抑制療法；
• 受試者對 pembrolizumab 及/或其中任何賦形劑重度過敏（≥ 第 3 級）；
• 受試者患有活動性自體免疫疾病 ，在過去 2 年內需要進行全身性治療（即，使用疾病緩解藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物）。補充療法（例如，甲狀腺素、胰島素，或針對腎上腺功能不全或腦下垂體功能不全的生理性皮質類固醇補充療法）不視為其中一種全身性治療且允許使用；
• 受試者已知曾感染人類免疫缺乏病毒 (HIV)。除非當地衛生主管機關要求，否則不需要進行 HIV 檢測；
• 受試者已知有 B 型肝炎（定義為B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性）病史，或已知有活動型 C 型肝炎病毒感染（定義為偵測到 C 型肝炎病毒核糖核酸 [HCV RNA] [定性]）；
• 受試者曾接受異體組織/臟器器官移植；
• 受試者先前曾接受抗細胞程式死亡蛋白-1 (PD-1)、抗細胞程式死亡配體蛋白-1 (PD-L1)，或抗細胞程式死亡配體蛋白 2 (PD L2)藥物治療，或是針對另一種刺激性或共同抑制性 T 細胞受體（例如細胞毒殺性 T 淋巴球相關抗原-4 [CTLA-4]、OX 40、CD137）的藥物，並且因發生第 3 級或更高的免疫相關不良事件 (irAE) 而停止治療。

納入條件
1. 受試者必須充分獲知自己的疾病和試驗計畫書的試驗性質（包括可預期的風險及可能的副作用），並且必須已簽署符合主管機關和倫理準則、且由人體試驗委員會 (IRB)/獨立倫理委員會 (IEC) 核准的知情同意書 (ICF)，及註明日期，也必須在執行任何試驗計畫書相關程序或檢測之前提供此同意書。
2. 受試者於簽署知情同意時為年滿 18 歲的男性或女性。
3. 受試者必須願意且能夠遵守所有排定的回診、治療、實驗室檢測，能夠口服藥物並接受試驗的其他要求。
4. 受試者患有經組織學或細胞學證實的局部晚期、無法切除和/或轉移性實質腫瘤。
5. 受試者的腫瘤組織、血液、肋膜積水或含有癌細胞或去氧核糖核酸 (DNA) 的其他檢體中，帶有 KRASG12C突變。第 1 期受試者可使用過去當地實驗室的檢測結果（在本試驗之前最長 5 年內）。
6. 第 2 期受試者必須能夠提供足夠量的代表性腫瘤檢體 (5 年內採集的存檔檢體) 以及 ctDNA 檢體，由中央實驗室檢測 KRAS 突變狀態。在腫瘤或 ctDNA 檢體當地檢測中有 KRASG12C 突變的受試者可接受作為符合資格條件；在第 2 期試驗的所有受試者將由試驗委託者指定的中央實驗室確認 KRASG12C 突變狀態，但是此結果對於符合資格條件並不是必要的。
7. 受試者的腫瘤類型要求如下：
a. 第 1a 期：晚期或轉移性實質腫瘤，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受；
b. 第 1b 期第 1 組及第 2 期 C 組：無 EGFR 或 ALK 基因體腫瘤畸變，且適合依 pembrolizumab 仿單接受 pembrolizumab 併用 pemetrexed及含鉑化療或者併用 carboplatin 及 paclitaxel 或 paclitaxel 蛋白質結合療法兩者之一的晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)；
c. 第 1b 期第 2 組及第 2 期 D 組：先前未接受或曾接受含 irinotecan 療法，且依據試驗主持人判定，適合接受改良版 leucovorin、fluorouracil 與 oxaliplatin 合併治療 (mFOLFOX 6) 或 capecitabine 加上 oxaliplatin (CapeOx) 治療的晚期或轉移性大腸直腸癌 (CRC)；
d. 第 1b 期第 3 組及第 2 期 E 組：晚期或轉移性實質腫瘤，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受。依據試驗主持人判定，本組受試者不適合接受上述 b 或 c 定義之療法；
e. 第 2 期 A 組：晚期或轉移性 NSCLC，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受；
f. 第 2 期 B 組：NSCLC 以外的晚期或轉移性實質腫瘤，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受。
g. 第 1b 期第 4 組和第 2 期 F 組：晚期或轉移性 CRC，且在先前至少 1 種療程之後發生疾病惡化：
• 治療期間或輔助療法之後 6 個月內疾病復發將視為晚期或轉移性疾病；
• 先前曾接受 2 種療程的患者 (即進入本試驗是第 3 線治療的患者)，必須已經接受 oxaliplatin 療程，除非因為潛在狀況而禁止使用。

8. 受試者患有依據 RECIST 第 1.1 版的可測量疾病。有關第 1 期部分，也接受患有依據 RECIST 第 1.1 版之可評估疾病的受試者。
9. 第 1 期受試者的美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (ECOG) 體能狀態必須為 ≤ 第 2 級，但第 1b 期第 1 組應為第 0 或 1 級。第 2 期受試者的 ECOG 體能狀態必須為第 0 或 1 級。
10. 受試者具有足夠的血液功能，定義如下：
• 血小板計數 ≥100 × 109/L；
• 血紅素濃度 ≥8.0 g/dL。第 1 期第 1組和第 2 期 C 組受試者的血紅素值須為 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L（前 2 週內未曾接受紅血球濃厚液 [pRBC] 輸血的情況下）。受試者可接受穩定劑量之紅血球生成素（≥ 約 3 個月）；
• 絕對嗜中性白血球數 ≥1.5 × 109/L。
註：將允許輸血。如果患者在前 4 週內沒有接受超過 2 單位的紅血球以達到這些條件，則將允許患者輸血。

11. 受試者具有足夠的腎功能，定義為使用修訂版 Cockcroft-Gault 公式或其他機構標準公式計算的肌酸酐清除率 ≥60 mL/min，或肌酸酐 ≤1.5 × 正常值上限 (ULN)。
12. 受試者具有足夠的肝功能，定義如下：
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 濃度 ≤2.5 × ULN（如果有肝臟轉移，則為 ≤5 × ULN）；
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度 ≤ 2.5 × ULN（如果有肝臟轉移，則為 ≤5 × ULN）；
• 總膽紅素 ≤1.5 × ULN（不適用於患有吉伯特氏症候群的受試者）。
• 患有膽道癌的受試者：
o 膽道阻塞的受試者應接受適當的膽道引流術，其在用藥前已臨床穩定持續 ≥ 2 週，且沒有正在感染的證據。
o 血清鹼性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN（如果有骨骼轉移，則為 ≤ 5 x ULN）。
13. 受試者具有足夠的凝血功能，定義為凝血酶原時間和部分凝血活酶時間 ≤1.5 × ULN，以及國際標準化比值 (INR) ≤1.5。有關接受抗凝血療法的受試者， INR 應為<3.0，或若適用則應在抗凝血療法的目標範圍內（有關接受抗凝血療法的受試者，應以 INR 取代凝血酶原時間）。
14. 第 1b 期第 2 組和第 2 期 D 組電解質異常的受試者，在開始 oxaliplatin 療法之前，必須先進行電解質異常之校正。
15. 自簽署 ICF 起、參與試驗期間及直至最後一劑試驗藥物後 6 個月內，具生育能力的女性必須同意禁慾或使用有效的避孕方法。可接受的避孕法包括：口服、注射式或植入式荷爾蒙避孕法；子宮內避孕器或子宮內避孕系統；含殺精劑之避孕帽（避孕隔膜或子宮頸/陰道穹窿帽）合併男性保險套。如需要，試驗主持人可選用上述避孕方法以符合國家或試驗機構的有效避孕方法標準。
• 具生育能力的女性受試者指的是符合下列條件的任何女性，不論性傾向為何：a) 未以諸如輸卵管結紮、子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術之程序進行手術絕育；或 b) 至少連續 12 個月未自然停經（即：過去連續 12 個月內的任何時候曾有月經）。
16. 自簽署 ICF 起、參與試驗期間及直至最後一劑試驗藥物後 6 個月內，男性受試者必須同意禁慾、已手術絕育，或同意使用一種有效避孕方法。有效避孕法包括：a) 同時使用保險套，以及女性伴侶使用荷爾蒙避孕劑或子宮內避孕器（自給藥前至少 4 週開始使用）；b) 同時使用保險套，以及女性伴侶使用含殺精劑之避孕隔膜或子宮頸/陰道穹窿帽。如需要，試驗主持人可選用上述避孕方法以符合國家或試驗機構的有效避孕方法標準。

排除條件
1. 受試者在下列時間範圍內曾接受抗癌或試驗性藥物治療：
a. 曾接受對於 KRASG12C 突變具專一性的抑制劑治療，例如 AMG 510、MRTX849、LY3499446、JDQ443 和 GDC-6036 （對於先前曾接受 KRASG12C 抑制劑治療的受試者，可接受該受試者參加第 1b 期第 2 組、第 3 組和第 4 組）。曾接受 EGFR 抑制劑治療 （僅限第 1b 期第 4 組和第 2 期 F 組受試者）。
b. 在接受第一劑試驗治療前 14 天或 3 個半衰期（以時間較短者為準）內，曾接受任何抗癌療法（包括化療、標靶療法、免疫療法等）或任何其他試驗性藥物療法。
2. 受試者患有不穩定或惡化的中樞神經系統 (CNS) 轉移及/或癌性腦膜炎。若臨床上穩定，可允許納入具有腦部轉移病史的受試者。有關曾接受皮質類固醇治療的受試者，必須在接受第一劑試驗治療前停用皮質類固醇至少 3 週。有關接受抗癲癇治療的受試者，其藥物必須使用穩定劑量至少 2 週。在納入前，應依據使用或未使用顯影劑的磁振造影 (MRI)，經重複造影檢查證實並無 CNS 轉移惡化的證據（轉移必須在放射學上穩定持續 ≥4 週）（如果無法使用 MRI ，可接受使用電腦斷層 [CT]）。腦部 MRI 或 CT 應在最後一次腦部放射治療（若有）至少 4 週後進行。
3. 有具臨床意義之心血管疾病的受試者，包括：
• 受試者患有急性心肌梗塞、重度/不穩定型心絞痛；或者患有紐約心臟協會功能性分級第 2 級或以上的心臟功能不全；
• 根據心電圖 (ECG) 三次測量，受試者休息時的 QT 間期使用 Fridericia 公式校正(QTcF)，表現出延長，其中平均 QTc 間期 >470 msec；
• 曾有或目前有嚴重未受控制之心室心律不整且須藥物治療；
• 左心室射出分率 (LVEF) <50%（僅限第 3 組、第 4 組、E 組和 F 組受試者）；
• 先天長 QT 症候群，或任何已知多型性心室心搏過速 (TdP) 病史，或有不明原因猝死的家族史；
• 臨床上未受控制之高血壓（在標準降血壓藥物治療後，收縮壓 ≥150 mmHg 和/或舒張壓 ≥100 mmHg）。
4. 受試者有需要類固醇治療的（非感染性）肺炎/間質性肺部疾病之病史，或現在患有肺炎/間質性肺部疾病或任何活動性全身性感染，包括但不限於嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2) 感染。
5. 僅限中國及台灣地區試驗中心（不適用於第 1b 期第 1 組及第 2 期 C 組）：
• 感染人類免疫缺乏病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV)（HIV 1/2 抗體陽性）、感染 B 型肝炎（B 型肝炎表面抗原陽性）或感染 C 型肝炎（定量 C 型肝炎病毒 [hepatitis C virus, HCV] 核醣核酸 [ribonucleic acid, RNA] 結果高於檢驗偵測下限）的受試者。
註：B 型肝炎表面抗原陽性受試者若病毒量 < 200 國際單位/mL，則符合納入資格。
6. 受試者有物質濫用或醫療、心理或社交情況的任何病史或證據，依據試驗主持人的判定，可能干擾參與試驗或試驗結果評估。
7. 受試者的胃腸道 (GI) 功能有受損或患有 GI 疾病，而可能顯著改變口服藥物的吸收或代謝。
8. 依主持人判斷，有其他可能影響試驗結果的嚴重疾病或醫療狀況，包括但不限於嚴重感染、糖尿病、心血管和腦血管意外（進入試驗前 < 6 個月）或肺部疾病。
9. 受試者於先前抗癌療法引起的毒性尚未緩解，定義為尚未緩解至 NCI CTCAE 第 5.0 版 ≤ 第 1 級（周邊神經病變為 ≤ 第 2 級）的毒性（掉髮除外）。
註：若沒有在排除條件中另外說明並且試驗主持人和試驗委託者均同意允許，則允許先前抗腫瘤治療造成且視為不可逆的第 2 級或第 3 級毒性 [定義為已經存在且穩定持續 > 6 個月]，例如 ifosfamide 相關蛋白尿。
10. 受試者在給予試驗治療前 4 週內曾接受重大手術，或者在給予試驗治療前 2 週內接受最後一劑的緩和性放射療法。
• 受試者必須在開始試驗治療前已從手術及/或任何手術併發症充分恢復。
• 受試者必須已從所有放射線相關毒性恢復、不需使用皮質類固醇，且沒有發生放射性肺炎。針對非中樞神經系統疾病且持續 ≤ 2 週的緩和性放射治療，允許 1 週的洗除期。
11. 受試者在第一劑試驗治療前的 6 個月內，曾接受 >30 Gy 的肺部放射線治療。
12. 有未受控制之肋膜積水、心包膜積水或腹水的受試者。但上述病況在接受治療後達到臨床穩定
但上述病況在接受治療後達到臨床穩定（包括治療性胸腔或腹腔穿刺術、留置導管）的受試者符合納入資格。
13. 受試者目前正在接受或計畫在試驗第 1 天前 14 天內（或是該藥物或其主要活性代謝物 5 個半衰期內，以時間較短者為主）接受之藥物已知為治療範圍狹窄的 CYP3A4 受質、已知有延長 QT 間期風險的 CYP3A4 強效誘導劑或強效抑制劑，或者 P 醣蛋白強效抑制劑（若主持人判斷具可能有利的效益/風險比，使得必須繼續使用試驗計畫書中不允許的藥物，則主持人和試驗委託者醫療監測員必須進行討論）。
14. 受試者已知患有其他原發性惡性腫瘤，且正在惡化或在過去 3 年內需要積極治療。註：不排除患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌，或原位癌（例如乳房原位癌、子宮頸原位癌），且已接受潛在治癒性療法的受試者。
15. 受試者懷孕或正在哺乳。
16. 第 1b 期第 1組和第 2 期 C 組的額外排除條件如下：
• 受試者在接受第一劑試驗治療前 30 天內曾接受活性或活性減毒疫苗。註：允許接種死毒疫苗；
• 受試者曾被診斷出免疫缺乏或正在接受長期全身性類固醇療法（劑量超過每天 10 mg 的 prednisone 等效劑量），或在接受第一劑試驗藥物前 7 天內接受任何其他形式的免疫抑制療法；
• 受試者對 pembrolizumab 及/或其中任何賦形劑重度過敏（≥ 第 3 級）；
• 受試者患有活動性自體免疫疾病 ，在過去 2 年內需要進行全身性治療（即，使用疾病緩解藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物）。補充療法（例如，甲狀腺素、胰島素，或針對腎上腺功能不全或腦下垂體功能不全的生理性皮質類固醇補充療法）不視為其中一種全身性治療且允許使用；
• 受試者已知曾感染人類免疫缺乏病毒 (HIV)。除非當地衛生主管機關要求，否則不需要進行 HIV 檢測；
• 受試者已知有 B 型肝炎（定義為B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性）病史，或已知有活動型 C 型肝炎病毒感染（定義為偵測到 C 型肝炎病毒核糖核酸 [HCV RNA] [定性]）；
• 受試者曾接受異體組織/臟器器官移植；
• 受試者先前曾接受抗細胞程式死亡蛋白-1 (PD-1)、抗細胞程式死亡配體蛋白-1 (PD-L1)，或抗細胞程式死亡配體蛋白 2 (PD L2)藥物治療，或是針對另一種刺激性或共同抑制性 T 細胞受體（例如細胞毒殺性 T 淋巴球相關抗原-4 [CTLA-4]、OX 40、CD137）的藥物，並且因發生第 3 級或更高的免疫相關不良事件 (irAE) 而停止治療。