轉移性乳癌

本試驗目的為評估合併治療使用於轉移性乳癌患者的療效、安全性和藥物動力學。瞭解此治療對受試者和受試者的荷爾蒙受體陽性乳癌有哪些正面或負面的作用

膜衣錠
膜衣錠
預充填式注射劑
膜衣錠
膜衣錠

Inavolisib
abemaciclib
fulvestrant
ribociclib
letrozole

116
116
230
116
116

3mg & 9mg
50mg, 100mg, 150mg
250mg/5ml
200mg
2.5mg

主要療效目標
第 1 階段
•評估合併治療在第 1 階段期間的療效
-ORR，定義為試驗主持人根據 RECIST v1.1 判定，連續兩次相隔 ≥ 4 週達到完全反應或部分反應的患者比例

納入條件：
患者必須符合下列所有條件，方可符合第 1 階段荷爾蒙受體陽性群組的資格：

INAVOLISIB 加上 ABEMACICLIB 加上 FULVESTRANT

1. 簽署受試者同意書
2. 簽署同意書時年齡 ≥ 18 歲
3. 女性
4. 針對有生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用非荷爾蒙避孕措施，並同意禁止哺乳和捐贈卵子。
5. 依據美國臨床腫瘤醫學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 定義，患有轉移性或無法手術的局部晚期、組織學資料證實的荷爾蒙受體陽性乳癌。
6. 依據美國臨床腫瘤醫學會／美國病理醫學會 (College of American Pathologists, CAP) 準則有雌激素受體陽性 (estrogen receptor positive, ER+) 腫瘤紀錄，定義為根據最近一次腫瘤切片，當地評估有 ≥ 1% 的腫瘤細胞染色為陽性
7. 有當地實驗室（無法取得中央檢測）依據當地體外診斷技術法規判定的第二型人類表皮生長因子受體 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 陰性紀錄（依據 2018 年美國臨床腫瘤醫學會／美國病理醫學會準則定義）
8. 空腹血糖 < 126 mg/dL 或 < 7.0 mmol/L 且糖化血色素 (hemoglobin A1c, HbA1c) ≤ 6.4%

對於基準期時空腹血糖 ≥ 100 mg/dL 或 ≥ 5.5 mmol/L（即糖尿病前期閾值）的患者，建議根據美國糖尿病協會指引改變生活方式；即飲食建議（例如：少量多餐、低碳水化合物含量、高纖維、在一天當中攝取量均衡的碳水化合物、以三份小正餐和兩份小點心取代一份大正餐）和運動。強烈建議諮詢內分泌科醫師或糖尿病科醫師。
9. 依據當地取得的血液或腫瘤組織實驗室檢測結果，確認 PIK3CA 突變狀態。若沒有當地取得的結果可用，則必須在歐盟境外，於中央檢測單位提交一份新鮮採集的治療前血液檢體，以檢測 PIK3CA 突變狀態。只有在依據當地體外診斷技術法規取得時，方可採用當地取得的實驗室檢測結果。可採用既有的檢測結果（即：作為臨床實務的一部分而取得者）。在歐盟，只接受既有的檢測結果（將不會提供中央檢測）。
FoundationOne Liquid® CDx 分析法將用於血液中央檢測。如果將提交當地 PIK3CA 檢測結果，則其必須來自在臨床實驗室改善法案 (Clinical Laboratory Improvement Act, CLIA) 或同等認證實驗室進行、經適當驗證、以聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 或次世代定序 (next generation sequencing, NGS) 為基礎的血液或腫瘤組織分析。針對當地檢測，血液檢體和（若可能）腫瘤組織檢體應在患者最近一次抗癌療法結束後採集。必須提供記錄 PIK3CA 突變狀態且已遮蔽敏感資訊的完整實驗室報告，供篩選期間審查。
必須存在以下其中一種 PIK3CA 突變：
H 1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S
E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V
E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E
Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V
N345D/H/I/K/S/T/Y G118D
C420R R88Q
M1043I/T/V
10. 被建議接受內分泌療法 (endocrine therapy, ET)（例如：fulvestrant）且依據國家或當地治療標準，進入試驗時不適合接受細胞毒性化療的患者
11. 停經後或停經前／圍停經期狀態，定義如下：
停經後，定義為符合下列至少一項條件：
• 年齡 ≥ 60 歲
• 年齡 < 60 歲且無其他醫療原因下閉經 ≥ 12 個月，加上依據當地實驗室評估，在未使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法、或性腺激素釋放素促進劑或拮抗劑的情況下，濾泡刺激素和血漿雌二醇濃度落在停經後範圍內。
• 記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術（在第 1 週期第 1 天第一次治療的 ≥ 14 天前實施，且已從手術康復至基準期狀態）
停經前或圍停經期，定義為不符合停經後條件，且願意在試驗治療期間接受和維持已核准的黃體生成素釋放激素 (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 促效劑（也稱為性腺激素釋放素促進劑）治療
黃體生成素釋放激素促效劑療法可在第 1 週期第 1 天的 28 天前開始（或根據選定藥物的臨床實務做法）。為了最大限度降低曝藥量在治療週期結束前降至低於治療濃度的可能性，建議每月注射一次黃體生成素釋放激素促效劑，且將與每個 28 天週期的第 1 天同步進行。
12. 在開始試驗治療前 14 天內取得濾泡刺激素和雌二醇檢測結果（僅適用於停經前／圍停經期患者）
13. 最近一次乳癌全身性療法後復發或惡化的影像學／客觀證據（如適用）
14. 允許曾接受內分泌療法（例如：fulvestrant 和其他選擇性雌激素受體降解劑、tamoxifen、芳香酶抑制劑）
15. 允許曾接受 CDK4/6i 治療

INAVOLISIB 加上 ABEMACICLIB 加上 LETROZOLE
1. 簽署受試者同意書
2. 簽署同意書時年齡 ≥ 18 歲
3. 女性
4. 針對有生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用非荷爾蒙避孕措施，並同意禁止哺乳和捐贈卵子。
5. 依據美國臨床腫瘤醫學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 定義，患有轉移性或無法手術的局部晚期、組織學資料證實的荷爾蒙受體陽性乳癌。
6. 依據美國臨床腫瘤醫學會／美國病理醫學會 (College of American Pathologists, CAP) 準則有雌激素受體陽性 (estrogen receptor positive, ER+) 腫瘤紀錄，定義為根據最近一次腫瘤切片，當地評估有 ≥ 1% 的腫瘤細胞染色為陽性
7. 有當地實驗室（無法取得中央檢測）依據當地體外診斷技術法規判定的第二型人類表皮生長因子受體 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 陰性紀錄（依據 2018 年美國臨床腫瘤醫學會／美國病理醫學會準則定義）
8. 空腹血糖 < 126 mg/dL 或 < 7.0 mmol/L 且糖化血色素 (hemoglobin A1c, HbA1c) ≤ 6.4%
對於基準期時空腹血糖 ≥ 100 mg/dL 或 ≥ 5.5 mmol/L（即糖尿病前期閾值）的患者，建議根據美國糖尿病協會指引改變生活方式；即飲食建議（例如：少量多餐、低碳水化合物含量、高纖維、在一天當中攝取量均衡的碳水化合物、以三份小正餐和兩份小點心取代一份大正餐）和運動。強烈建議諮詢內分泌科醫師或糖尿病科醫師。
9. 依據當地取得的血液或腫瘤組織實驗室檢測結果，確認 PIK3CA 突變狀態。若沒有當地取得的結果可用，則必須在歐盟境外，於中央檢測單位提交一份新鮮採集的治療前血液檢體，以檢測 PIK3CA 突變狀態。只有在依據當地體外診斷技術法規取得時，方可採用當地取得的實驗室檢測結果。可採用既有的檢測結果（即：作為臨床實務的一部分而取得者）。在歐盟，只接受既有的檢測結果（將不會提供中央檢測）。
FoundationOne Liquid® CDx 分析法將用於中央血液檢測。如果將提交當地 PIK3CA 檢測結果，則其必須來自在臨床實驗室改善法案 (Clinical Laboratory Improvement Act, CLIA) 或同等認證實驗室進行、經適當驗證、以聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 或次世代定序 (next generation sequencing, NGS) 為基礎的血液或腫瘤組織分析。針對當地檢測，血液檢體和（若可能）腫瘤組織檢體應在患者最近一次抗癌療法結束後採集。必須提供記錄 PIK3CA 突變狀態且已遮蔽敏感資訊的完整實驗室報告，供篩選期間審查。
必須存在以下其中一種 PIK3CA 突變：
H 1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S
E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V
E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E
Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V
N345D/H/I/K/S/T/Y G118D
C420R R88Q
M1043I/T/V
10. 被建議接受內分泌療法 (endocrine therapy, ET)（例如：fulvestrant）且依據國家或當地治療標準，進入試驗時不適合接受細胞毒性化療的患者
11. 停經後或停經前／圍停經期狀態，定義如下：
停經後，定義為符合下列至少一項條件：
• 年齡 ≥ 60 歲
•年齡 < 60 歲且無其他醫療原因下閉經 ≥ 12 個月，加上依據當地實驗室評估，在未使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法、或性腺激素釋放素促進劑或拮抗劑的情況下，濾泡刺激素和血漿雌二醇濃度落在停經後範圍內。
•記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術（在第 1 週期第 1 天第一次治療的 ≥ 14 天前實施，且已從手術康復至基準期狀態）
停經前或圍停經期，定義為不符合停經後條件，且願意在試驗治療期間接受和維持已核准的黃體生成素釋放激素 (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 促效劑（也稱為性腺激素釋放素促進劑）治療
黃體生成素釋放激素促效劑療法可在第 1 週期第 1 天的 28 天前開始（或根據選定藥物的臨床實務做法）。為了最大限度降低曝藥量在治療週期結束前降至低於治療濃度的可能性，建議每月注射一次黃體生成素釋放激素促效劑，且將與每個 28 天週期的第 1 天同步進行。
12. 在開始試驗治療前 14 天內取得濾泡刺激素和雌二醇檢測結果（僅適用於停經前／圍停經期患者）
13. 最近一次乳癌全身性療法後復發或惡化的影像學／客觀證據（如適用）
14. 允許曾接受內分泌療法（例如：fulvestrant 和其他選擇性雌激素受體降解劑、tamoxifen、芳香酶抑制劑）
15. 允許曾接受 CDK4/6i 治療

INAVOLISIB 加上 RIBOCICLIB 加上 FULVESTRANT
1. 簽署受試者同意書
2. 簽署同意書時年齡≥ 18 歲
3. 女性
4. 針對有生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用非荷爾蒙避孕措施，並同意禁止哺乳和捐贈卵子。
5. 依據美國臨床腫瘤醫學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 定義，患有轉移性或無法手術的局部晚期、組織學資料證實的荷爾蒙受體陽性乳癌。
6. 依據美國臨床腫瘤醫學會／美國病理醫學會 (College of American Pathologists, CAP) 準則有雌激素受體陽性 (estrogen receptor positive, ER+) 腫瘤紀錄，定義為根據最近一次腫瘤切片，當地評估有≥ 1% 的腫瘤細胞染色為陽性
7. 有當地實驗室（無法取得中央檢測）依據當地體外診斷技術法規判定的第二型人類表皮生長因子受體 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 陰性紀錄（依據 2018 年美國臨床腫瘤醫學會／美國病理醫學會準則定義）
8. 空腹血糖 ＜ 126 mg/dL 或 ＜ 7.0 mmol/L 且糖化血色素 (hemoglobin A1c, HbA1c) ≤ 6.4%
對於基準期時空腹血糖≥ 100 mg/dL 或 ≥ 5.5 mmol/L（即糖尿病前期閾值）的患者，建議根據美國糖尿病協會指引改變生活方式；即飲食建議（例如：少量多餐、低碳水化合物含量、高纖維、在一天當中攝取量均衡的碳水化合物、以三份小正餐和兩份小點心取代一份大正餐）和運動。強烈建議諮詢內分泌科醫師或糖尿病科醫師。
9. 依據當地取得的血液或腫瘤組織實驗室檢測結果，確認 PIK3CA 突變狀態。若沒有當地取得的結果可用，則必須在歐盟境外，於中央檢測單位提交一份新鮮採集的治療前血液檢體，以檢測 PIK3CA 突變狀態。只有在依據當地體外診斷技術法規取得時，方可採用當地取得的實驗室檢測結果。可採用既有的檢測結果（即：作為臨床實務的一部分而取得者）。 在歐盟，只接受既有的檢測結果（將不會提供中央檢測）。
FoundationOne Liquid® CDx 分析法將用於中央血液檢測。如果將提交當地 PIK3CA 檢測結果，則其必須來自在臨床實驗室改善法案 (Clinical Laboratory Improvement Act, CLIA) 或同等認證實驗室進行、經適當驗證、以聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 或次世代定序 (next generation sequencing, NGS) 為基礎的血液或腫瘤組織分析。針對當地檢測，血液檢體和（若可能）腫瘤組織檢體應在患者最近一次抗癌療法結束後採集。必須提供記錄 PIK3CA 突變狀態且已遮蔽敏感資訊的完整實驗室報告，供篩選期間審查。
必須存在以下其中一種 PIK3CA 突變：
H 1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S
E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V
E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E
Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V
N345D/H/I/K/S/T/Y G118D
C420R R88Q
M1043I/T/V
10. 被建議接受內分泌療法 (endocrine therapy, ET)（例如：fulvestrant）且依據國家或當地治療標準，進入試驗時不適合接受細胞毒性化療的患者
11. 停經後或停經前／圍停經期狀態，定義如下：
停經後，定義為符合下列至少一項條件：
• 年齡 ≥ 60 歲
• 年齡 < 60 歲且無其他醫療原因下閉經 ≥ 12 個月，加上依據當地實驗室評估，在未使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法、或性腺激素釋放素促進劑或拮抗劑的情況下，濾泡刺激素和血漿雌二醇濃度落在停經後範圍內。
• 記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術（在第 1 週期第 1 天第一次治療的 ≥ 14 天前實施，且已從手術康復至基準期狀態）
停經前或圍停經期，定義為不符合停經後條件，且願意在試驗治療期間接受和維持已核准的黃體生成素釋放激素 (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 促效劑（也稱為性腺激素釋放素促進劑）治療
黃體生成素釋放激素促效劑療法可在第 1 週期第 1 天的 28 天前開始（或根據選定藥物的臨床實務做法）。為了最大限度降低曝藥量在治療週期結束前降至低於治療濃度的可能性，建議每月注射一次黃體生成素釋放激素促效劑，且將與每個 28 天週期的第 1 天同步進行。在開始試驗治療 前 14 天內取得濾泡刺激素和雌二醇檢測結果（僅適用於停經前／圍停經期患者）
12. 最近一次乳癌全身性療法後復發或惡化的影像學／客觀證據（如適用）
13. 允許曾接受內分泌療法（例如：fulvestrant 和其他選擇性雌激素受體降解劑、tamoxifen、芳香酶抑制劑）
14. 允許曾接受 CDK4/6i 治療

INAVOLISIB 加上 RIBOCICLIB 加上 LETROZOLE
1. 簽署受試者同意書
2. 簽署同意書時年齡 ≥ 18 歲
3. 女性
4. 針對有生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用非荷爾蒙避孕措施，並同意禁止哺乳和捐贈卵子。
5. 依據美國臨床腫瘤醫學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 定義，患有轉移性或無法手術的局部晚期、組織學資料證實的荷爾蒙受體陽性乳癌。
6. 依據美國臨床腫瘤醫學會／美國病理醫學會 (College of American Pathologists, CAP) 準則有雌激素受體陽性 (estrogen receptor positive, ER+) 腫瘤紀錄，定義為根據最近一次腫瘤切片，當地評估有 ≥ 1% 的腫瘤細胞染色為陽性
7. 有當地實驗室（無法取得中央檢測）依據當地體外診斷技術法規判定的第二型人類表皮生長因子受體 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 陰性紀錄（依據 2018 年美國臨床腫瘤醫學會／美國病理醫學會準則定義）
8. 空腹血糖＜ 126 mg/dL 或 ＜ 7.0 mmol/L 且糖化血色素 (hemoglobin A1c, HbA1c) ≤ 6.4%
對於基準期時空腹血糖 ≥ 100 mg/dL 或 ≥ 5.5 mmol/L（即糖尿病前期閾值）的患者，建議根據美國糖尿病協會指引改變生活方式；即飲食建議（例如：少量多餐、低碳水化合物含量、高纖維、在一天當中攝取量均衡的碳水化合物、以三份小正餐和兩份小點心取代一份大正餐）和運動。強烈建議諮詢內分泌科醫師或糖尿病科醫師。
9. 依據當地取得的血液或腫瘤組織實驗室檢測結果，確認 PIK3CA 突變狀態。若沒有當地取得的結果可用，則必須在歐盟境外，於中央檢測單位提交一份新鮮採集的治療前血液檢體，以檢測 PIK3CA 突變狀態。只有在依據當地體外診斷技術法規取得時，方可採用當地取得的實驗室檢測結果。可採用既有的檢測結果（即：作為臨床實務的一部分而取得者）。在歐盟，只接受既有的檢測結果（將不會提供中央檢測）。
FoundationOne Liquid® CDx 分析法將用於中央血液檢測。如果將提交當地 PIK3CA 檢測結果，則其必須來自在臨床實驗室改善法案 (Clinical Laboratory Improvement Act, CLIA) 或同等認證實驗室進行、經適當驗證、以聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 或次世代定序 (next generation sequencing, NGS) 為基礎的血液或腫瘤組織分析。針對當地檢測，血液檢體和（若可能）腫瘤組織檢體應在患者最近一次抗癌療法結束後採集。必須提供記錄 PIK3CA 突變狀態且已遮蔽敏感資訊的完整實驗室報告，供篩選期間審查。
必須存在以下其中一種 PIK3CA 突變：
H 1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S
E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V
E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E
Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V
N345D/H/I/K/S/T/Y G118D
C420R R88Q
M1043I/T/V
10. 被建議接受內分泌療法 (endocrine therapy, ET)（例如：fulvestrant）且依據國家或當地治療標準，進入試驗時不適合接受細胞毒性化療的患者
11. 停經後或停經前／圍停經期狀態，定義如下：
停經後，定義為符合下列至少一項條件：
• 年齡≥ 60 歲
• 年齡 < 60 歲且無其他醫療原因下閉經 ≥ 12 個月，加上依據當地實驗室評估，在未使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法、或性腺激素釋放素促進劑或拮抗劑的情況下，濾泡刺激素和血漿雌二醇濃度落在停經後範圍內。
• 記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術（在第 1 週期第 1 天第一次治療的 ≥ 14 天前實施，且已從手術康復至基準期狀態）
停經前或圍停經期，定義為不符合停經後條件，且願意在試驗治療期間接受和維持已核准的黃體生成素釋放激素 (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 促效劑（也稱為性腺激素釋放素促進劑）治療
黃體生成素釋放激素促效劑療法可在第 1 週期第 1 天的 28 天前開始（或根據選定藥物的臨床實務做法）。為了最大限度降低曝藥量在治療週期結束前降至低於治療濃度的可能性，建議每月注射一次黃體生成素釋放激素促效劑，且將與每個 28 天週期的第 1 天同步進行。
12. 在開始試驗治療前 14 天內取得濾泡刺激素和雌二醇檢測結果（僅適用於停經前／圍停經期患者）
13. 最近一次乳癌全身性療法後復發或惡化的影像學／客觀證據（如適用）
14. 允許曾接受內分泌療法（例如：fulvestrant 和其他選擇性雌激素受體降解劑、tamoxifen、芳香酶抑制劑）
15. 允許曾接受 CDK4/6i 治療

排除條件：
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段荷爾蒙受體陽性群組之外：
INAVOLISIB 加上 ABEMACICLIB 加上 FULVESTRANT
1. 先前抗癌療法造成的不良事件尚未緩解至 ≤ 第 1 級或更佳，任何等級的脫髮和 ≤ 第 2 級周圍神經病變除外
2. 開始試驗治療前 28 天內曾接受試驗性療法的治療
3. 有無法控制而需要進行反覆引流程序（每個月一次或更頻繁）的胸腔積液、心包積液或腹水
4. 無法控制的腫瘤相關疼痛
需要麻醉性止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
可接受緩和性放射療法的有症狀病灶（例如：骨骼轉移或擠壓神經的轉移）應在試驗治療開始前接受治療。患者應自先前放射療法的影響中恢復。沒有最短恢復期的限制。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在開始試驗治療前考慮接受局部區域療法（如適用）。
5. 未受控制或有症狀的高血鈣症（離子鈣 > 1.5 mmol/L、鈣 > 12 mg/dL，或經校正的血清鈣 > 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)）
6. 具有症狀性、未治療、或活動性惡化的中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移
若符合下列所有條件，具有經過治療之中樞神經系統轉移的患者可符合資格：
• 中樞神經系統外必須有符合實體腫瘤反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 版本 1.1 定義的可測量疾病
• 無顱內出血或脊髓出血的病史
• 轉移僅限於小腦或天幕上區域（即：未轉移至中腦、橋腦、延髓或脊髓）
• 從完成中樞神經系統導向療法到篩選用腦部掃描間隔期間，並無惡化證據
• 未曾在開始試驗治療前 7 天內接受立體定位放射療法，也未曾在開始試驗治療前 14 天內接受全腦放射療法
• 目前無需為中樞神經系統疾病持續接受皮質類固醇治療
• 允許使用穩定劑量的抗癲癇劑
若患者在篩選時新偵測到中樞神經系統轉移且無症狀，在接受放射療法或手術後即可符合試驗資格，無需重複進行篩選腦部掃描。
7. 有症狀的活動性肺部疾病，包括肺炎
8. 有軟腦膜疾病病史
9. 有特發性肺纖維化、器質化肺炎（例如：阻塞性細支氣管炎）、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或者篩選時胸部電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 顯示活動性肺炎的證據
允許放射照射區域有放射性肺炎（纖維化）病史
10. 活動性結核病 (tuberculosis, TB)
11. 開始試驗治療前 4 週內曾患有嚴重感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症，或嚴重肺炎，或者患有任何活動性感染，而由試驗主持人判定為可能影響患者安全性
12. 開始試驗治療前 2 週內曾接受治療性口服或靜脈 (intravenous, IV) 輸注抗生素治療
若患者接受預防性抗生素（例如：為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化），可符合試驗資格。
13. 已知對於試驗藥物或任何其賦形劑過敏或產生過敏反應。
14. 開始試驗治療前 3 個月內曾發生顯著心血管疾病,例如紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 第 II 級或以上的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外；不穩定型心律不整，或不穩定型心絞痛
15. 開始試驗治療前 28 天內曾發生 ≥ 第 3 級出血或出血事件
16. 曾接受異體幹細胞或實質器官移植
17. 開始試驗治療前 4 週內曾接受非診斷性用途的重大手術程序，或預期需要在試驗期間接受重大手術程序
放置中心靜脈導管（如：人工血管或類似物）不被認為是大型手術，因此可被允許。
18. 篩選前 2 年內有乳癌之外的惡性腫瘤病史，但轉移或死亡風險可忽略（例如：5 年整體存活率 [overall survival, OS] > 90%）的惡性腫瘤除外，例如經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、原位乳管癌，或第 I 期子宮癌
19. 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室檢測結果，而具有使用試驗性藥物的禁忌症，可能影響結果判讀，或會使患者發生治療併發症的風險較高
20. 懷孕或餵食母乳，或打算在試驗期間懷孕
具生育能力女性在開始試驗治療前14 天內的血清驗孕結果必須為陰性。

第 1 階段期間包含 Inavolisib 的組別專屬排除條件
21. 進入試驗時患有需要持續全身性治療的第 2 型糖尿病；或有任何第 1 型糖尿病病史
22. 患者同時患有任何眼部或眼內疾病（不包括基準期白內障），且在試驗期間需要內科或手術介入，以預防或治療視力喪失。此外，患者患有活動性葡萄膜炎或玻璃體炎、有葡萄膜炎病史，或眼內有活動性感染（例如：結膜炎、角膜炎、鞏膜炎或眼內炎）病程。
23. 無法或不願意吞服藥錠
24. 患有吸收不良症候群和其他會影響腸道吸收的疾病
25. 曾經或目前患有發炎性腸道疾病（例如：克隆氏症或潰瘍性結腸炎）
目前正在為了發炎性腸道疾病接受免疫抑制劑（例如：sulfasalazine 類藥物）的患者應視為患有活動性疾病，因此不符資格。
26. 任何活動性腸道發炎（包括憩室炎）
27. 每天接受 ≥ 10 mg prednisone 的慢性療法，或接受等效劑量的其他抗發炎皮質類固醇或免疫抑制劑以治療慢性疾病
28. 對 inavolisib 的成分或賦形劑過敏或出現過敏反應
第 1 階段期間包含 Abemaciclib 的組別專屬排除條件
29. 曾接受涉及胃部或小腸的重大手術切除，或原本患有導致基準期 ≥ 第2 級腹瀉的慢性病症
30. 有心血管病因昏厥、心室心律不整或心臟驟停的病史
31. 針對停經前／圍停經期患者：已知對黃體生成素釋放激素促效劑過敏
第 1 階段期間包含 Fulvestrant 的組別專屬排除條件
32. 有對 fulvestrant 耐受不佳或發生不良反應的病史

INAVOLISIB 加上 ABEMACICLIB 加上 LETROZOLE
1. 先前抗癌療法造成的不良事件尚未緩解至 ≤ 第 1 級或更佳，任何等級的脫髮和 ≤ 第 2 級周邊神經病變除外
2. 開始試驗治療前 28 天內曾接受試驗性療法的治療
3. 有無法控制而需要進行反覆引流程序（每個月一次或更頻繁）的胸腔積液、心包積液或腹水
4.無法控制的腫瘤相關疼痛
需要麻醉性止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
可接受緩和性放射療法的有症狀病灶（例如：骨骼轉移或擠壓神經的轉移）應在試驗治療開始前接受治療。患者應自先前放射療法的影響中恢復。沒有最短恢復期的限制。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在開始試驗治療前考慮接受局部區域療法（如適用）。
5. 未受控制或有症狀的高血鈣症（離子鈣 > 1.5 mmol/L、鈣 > 12 mg/dL，或經校正的血清鈣 > 正常值上限 [upper limit of normal, ULN]）
6. 具有症狀性、未治療、或活動性惡化的中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移
若符合下列所有條件，具有經過治療之中樞神經系統轉移的患者可符合資格：
• 中樞神經系統外必須有符合實體腫瘤反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 版本 1.1 定義的可測量疾病
• 無顱內出血或脊髓出血的病史
• 轉移僅限於小腦或天幕上區域（即：未轉移至中腦、橋腦、延髓或脊髓）
• 從完成中樞神經系統導向療法到篩選用腦部掃描間隔期間，並無惡化證據
• 未曾在開始試驗治療前 7 天內接受立體定位放射療法，也未曾在開始試驗治療前 14 天內接受全腦放射療法
• 目前無需為中樞神經系統疾病持續接受皮質類固醇治療
• 允許使用穩定劑量的抗癲癇劑
若患者在篩選時新偵測到中樞神經系統轉移且無症狀，在接受放射療法或手術後即可符合試驗資格，無需重複進行篩選腦部掃描。
7. 有症狀的活動性肺部疾病，包括肺炎
8. 有軟腦膜疾病病史
9.有特發性肺纖維化、器質化肺炎（例如：阻塞性細支氣管炎）、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或者篩選時胸部電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 顯示活動性肺炎的證據
允許放射照射區域有放射性肺炎（纖維化）病史
10. 活動性結核病 (tuberculosis, TB)
11. 開始試驗治療前 4 週內曾患有嚴重感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症，或嚴重肺炎，或者患有任何活動性感染，而由試驗主持人判定為可能影響患者安全性
12. 開始試驗治療前 2 週內曾接受治療性口服或靜脈 (intravenous, IV) 輸注抗生素治療
若患者接受預防性抗生素（例如：為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化），可符合試驗資格。
13. 已知對於試驗藥物或任何其賦形劑過敏或產生過敏反應。
14. 開始試驗治療前 3 個月內曾發生顯著心血管疾病,例如紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 第 II 級或以上的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外；不穩定型心律不整，或不穩定型心絞痛
15. 開始試驗治療前 28 天內曾發生≥ 第 3 級出血或出血事件
16. 曾接受異體幹細胞或實質器官移植
17. 開始試驗治療前 4 週內曾接受非診斷性用途的重大手術程序，或預期需要在試驗期間接受重大手術程序
放置中心靜脈導管（如：人工血管或類似物）不被認為是大型手術，因此可被允許。
18. 篩選前 2 年內有乳癌之外的惡性腫瘤病史，但轉移或死亡風險可忽略（例如：5 年整體存活率 [overall survival, OS] > 90%）的惡性腫瘤除外，例如經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、原位乳管癌，或第 I 期子宮癌
19.有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室檢測結果，而具有使用試驗性藥物的禁忌症，可能影響結果判讀，或會使患者發生治療併發症的風險較高
20. 懷孕或餵食母乳，或打算在試驗期間懷孕
具生育能力女性在開始試驗治療前 14 天內的血清驗孕結果必須為陰性。
第 1 階段期間包含 Inavolisib 的組別專屬排除條件
21. 進入試驗時患有需要持續全身性治療的第 2 型糖尿病；或有任何第 1 型糖尿病病史
22. 患者同時患有任何眼部或眼內疾病（不包括基準期白內障），且在試驗期間需要內科或手術介入，以預防或治療視力喪失。此外，患者患有活動性葡萄膜炎或玻璃體炎、有葡萄膜炎病史，或眼內有活動性感染（例如：結膜炎、角膜炎、鞏膜炎或眼內炎）病程。
23. 無法或不願意吞服藥錠
24. 患有吸收不良症候群和其他會影響腸道吸收的疾病
25. 曾經或目前患有發炎性腸道疾病（例如：克隆氏症或潰瘍性結腸炎）

目前正在為了發炎性腸道疾病接受免疫抑制劑（例如：sulfasalazine 類藥物）的患者應視為患有活動性疾病，因此不符資格。
26. 任何活動性腸道發炎（包括憩室炎）
27. 每天接受 ≥ 10 mg prednisone 的慢性療法，或接受等效劑量的其他抗發炎皮質類固醇或免疫抑制劑以治療慢性疾病
28. 對 inavolisib 的成分或賦形劑過敏或出現過敏反應

第 1 階段期間包含 Abemaciclib 的組別專屬排除條件

29. 曾接受涉及胃部或小腸的重大手術切除，或原本患有導致基準期 ≥ 第2 級腹瀉的慢性病症
30.有心血管病因昏厥、心室心律不整或心臟驟停的病史
31. 針對停經前／圍停經期患者：已知對黃體生成素釋放激素促效劑過敏

INAVOLISIB 加上 RIBOCICLIB 加上 FULVESTRANT

1. 先前抗癌療法造成的不良事件尚未緩解至 ≤ 第 1 級或更佳，任何等級的脫髮和 ≤ 第 2 級周邊神經病變除外
2. 開始試驗治療前 28 天內曾接受試驗性療法的治療
3. 有無法控制而需要進行反覆引流程序（每個月一次或更頻繁）的胸腔積液、心包積液或腹水
4.無法控制的腫瘤相關疼痛
需要麻醉性止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
可接受緩和性放射療法的有症狀病灶（例如：骨骼轉移或擠壓神經的轉移）應在試驗治療開始前接受治療。患者應自先前放射療法的影響中恢復。沒有最短恢復期的限制。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在開始試驗治療前考慮接受局部區域療法（如適用）。
5. 未受控制或有症狀的高血鈣症（離子鈣 ＞ 1.5 mmol/L、鈣 ＞ 12 mg/dL，或經校正的血清鈣 ＞ 正常值上限 [upper limit of normal, ULN]）
6. 具有症狀性、未治療、或活動性惡化的中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移
若符合下列所有條件，具有經過治療之中樞神經系統轉移的患者可符合資格：
• 中樞神經系統外必須有符合實體腫瘤反應評估標準版本 1.1 定義的可測量疾病
• 無顱內出血或脊髓出血的病史
• 轉移僅限於小腦或天幕上區域（即：未轉移至中腦、橋腦、延髓或脊髓）
• 從完成中樞神經系統導向療法到篩選用腦部掃描間隔期間，並無惡化證據
• 未曾在開始試驗治療前 7 天內接受立體定位放射療法，也未曾在開始試驗治療前 14 天內接受全腦放射療法
• 目前無需為中樞神經系統疾病持續接受皮質類固醇治療
• 允許使用穩定劑量的抗癲癇劑
若患者在篩選時新偵測到中樞神經系統轉移且無症狀，在接受放射療法或手術後即可符合試驗資格，無需重複進行篩選腦部掃描。
7. 有症狀的活動性肺部疾病，包括肺炎
8. 有軟腦膜疾病病史
9. 有特發性肺纖維化、器質化肺炎（例如：阻塞性細支氣管炎）、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或者篩選時胸部電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 顯示活動性肺炎的證據
允許放射照射區域有放射性肺炎（纖維化）病史
10. 活動性結核病 (tuberculosis, TB)
11. 開始試驗治療前 4 週內曾患有嚴重感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症，或嚴重肺炎，或者患有任何活動性感染，而由試驗主持人判定為可能影響患者安全性
12. 開始試驗治療前 2 週內曾接受治療性口服或靜脈 (intravenous, IV) 輸注抗生素治療
若患者接受預防性抗生素（例如：為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化），可符合試驗資格。
13. 已知對於試驗藥物或任何其賦形劑過敏或產生過敏反應。
14. 開始試驗治療前 3 個月內曾發生顯著心血管疾病,例如紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 第 II 級或以上的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外；不穩定型心律不整，或不穩定型心絞痛
15. 開始試驗治療前 28 天內曾發生≥ 第 3 級出血或出血事件
16. 曾接受異體幹細胞或實質器官移植
17. 開始試驗治療前 4 週內曾接受非診斷性用途的重大手術程序，或預期需要在試驗期間接受重大手術程序
放置中心靜脈導管（如：人工血管或類似物）不被認為是大型手術，因此可被允許。
18. 篩選前 2 年內有乳癌之外的惡性腫瘤病史，但轉移或死亡風險可忽略（例如：5 年整體存活率 [overall survival, OS] ＞ 90%）的惡性腫瘤除外，例如經適當治療 的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、原位乳管癌，或第 I 期子宮癌
19.有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室檢測結果，而具有使用試驗性藥物的禁忌症，可能影響結果判讀，或會使患者發生治療併發症的風險較高
20. 懷孕或餵食母乳，或打算在試驗期間懷孕
具生育能力女性在開始試驗治療前 14 天內的血清驗孕結果必須為陰性。
第 1 階段期間包含 Inavolisib 的組別專屬排除條件
21. 進入試驗時患有需要持續全身性治療的第 2 型糖尿病；或有任何第 1 型糖尿病病史
22. 患者同時患有任何眼部或眼內疾病（不包括基準期白內障），且在試驗期間需要內科或手術介入，以預防或治療視力喪失。此外，患者患有活動性葡萄膜炎或玻璃體炎、有葡萄膜炎病史，或眼內有活動性感染（例如：結膜炎、角膜炎、鞏膜炎或眼內炎）病程。
23. 無法或不願意吞服藥錠
24. 患有吸收不良症候群和其他會影響腸道吸收的疾病
25. 曾經或目前患有發炎性腸道疾病（例如：克隆氏症或潰瘍性結腸炎）
26. 目前正在為了發炎性腸道疾病接受免疫抑制劑（例如：sulfasalazine 類藥物）的患者應視為患有活動性疾病，因此不符資格。
27. 任何活動性腸道發炎（包括憩室炎）
28. 每天接受≥ 10 mg prednisone 的慢性療法，或接受等效劑量的其他抗發炎皮質類固醇或免疫抑制劑以治療慢性疾病
29. 對 inavolisib 的成分或賦形劑過敏或出現過敏反應
第 1 階段期間包含 Ribociclib 的組別專屬排除條件
30. 患者目前在隨機分配前 7 天內接受下列任何物質：
屬於細胞色素P450 同功酶 3A4/5 (cytochrome P450 3A4/5, CYP3A4/5) 強效抑制劑或誘導劑的併用藥物、草藥補充劑和／或水果，或治療區間狹窄且主要透過 CYP3A4/5 代謝的藥物
31. 目前正在接受或在開始試驗治療前≤ 2 週內曾接受全身性皮質類固醇
32. 患者患有胃腸道 (gastrointestinal, GI) 功能受損或胃腸道疾病，而可能顯著改變口服試驗藥物的吸收
33. 針對停經前／圍停經期患者：已知對黃體生成素釋放激素促效劑過敏
34. 根據篩選時連續三次 12 導程心電圖 (electrocardiogram, ECG) 的平均值，校正後 QT 間隔 (corrected QT interval, QTc) 延長至 ＞ 450 ms
35. 顯著電解質異常，包括鉀、鈣、磷和鎂
36. 對花生或大豆過敏
第 1 階段期間包含 Fulvestrant 的組別專屬排除條件
37. 有對 fulvestrant 耐受不佳或發生不良反應的病史

INAVOLISIB 加上 RIBOCICLIB 加上 LETROZOLE

1. 先前抗癌療法造成的不良事件尚未緩解至 ≤ 第 1 級或更佳，任何等級的脫髮和 ≤ 第 2 級周邊神經病變除外
2. 開始試驗治療前 28 天內曾接受試驗性療法的治療
3. 有無法控制而需要進行反覆引流程序（每個月一次或更頻繁）的胸腔積液、心包積液或腹水
4. 無法控制的腫瘤相關疼痛
需要麻醉性止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
可接受緩和性放射療法的有症狀病灶（例如：骨骼轉移或擠壓神經的轉移）應在試驗治療開始前接受治療。患者應自先前放射療法的影響中恢復。沒有最短恢復期的限制。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在開始試驗治療前考慮接受局部區域療法（如適用）。
5. 未受控制或有症狀的高血鈣症（離子鈣 ＞ 1.5 mmol/L、鈣 ＞ 12 mg/dL，或經校正的血清鈣 ＞ 正常值上限 [upper limit of normal, ULN]）
6. 具有症狀性、未治療、或活動性惡化的中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移
若符合下列所有條件，具有經過治療之中樞神經系統轉移的患者可符合資格：
• 中樞神經系統外必須有符合實體腫瘤反應評估標準版本 1.1 定義的可測量疾病
• 無顱內出血或脊髓出血的病史
• 轉移僅限於小腦或天幕上區域（即：未轉移至中腦、橋腦、延髓或脊髓）
• 從完成中樞神經系統導向療法到篩選用腦部掃描間隔期間，並無惡化證據
• 未曾在開始試驗治療前 7 天內接受立體定位放射療法，也未曾在開始試驗治療前 14 天內接受全腦放射療法
• 目前無需為中樞神經系統疾病持續接受皮質類固醇治療
• 允許使用穩定劑量的抗癲癇劑
若患者在篩選時新偵測到中樞神經系統轉移且無症狀，在接受放射療法或手術後即可符合試驗資格，無需重複進行篩選腦部掃描。
7. 有症狀的活動性肺部疾病，包括肺炎
8. 有軟腦膜疾病病史
9. 有特發性肺纖維化、器質化肺炎（例如：阻塞性細支氣管炎）、藥物誘發性肺炎或特發性肺炎的病史，或者篩選時胸部電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 顯示活動性肺炎的證據
允許放射照射區域有放射性肺炎（纖維化）病史
10. 活動性結核病 (tuberculosis, TB)
11. 開始試驗治療前 4 週內曾患有嚴重感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症，或嚴重肺炎，或者患有任何活動性感染，而由試驗主持人判定為可能影響患者安全性
12. 開始試驗治療前 2 週內曾接受治療性口服或靜脈 (intravenous, IV) 輸注抗生素治療
若患者接受預防性抗生素（例如：為了預防泌尿道感染或慢性阻塞性肺病惡化），可符合試驗資格。
13. 已知對於試驗藥物或任何其賦形劑過敏或產生過敏反應。
14. 開始試驗治療前 3 個月內曾發生顯著心血管疾病,例如紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 第 II 級或以上的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管意外；不穩定型心律不整，或不穩定型心絞痛
15. 開始試驗治療前 28 天內曾發生 ≥ 第 3 級出血或出血事件
16. 曾接受異體幹細胞或實質器官移植
17. 開始試驗治療前 4 週內曾接受非診斷性用途的重大手術程序，或預期需要在試驗期間接受重大手術程序
放置中心靜脈導管（如：人工血管或類似物）不被認為是大型手術，因此可被允許。
18. 篩選前 2 年內有乳癌之外的惡性腫瘤病史，但轉移或死亡風險可忽略（例如：5 年整體存活率 [overall survival, OS] ＞ 90%）的惡性腫瘤除外，例如經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、原位乳管癌，或第 I 期子宮癌
19. 有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室檢測結果，而具有使用試驗性藥物的禁忌症，可能影響結果判讀，或會使患者發生治療併發症的風險較高
20. 懷孕或餵食母乳，或打算在試驗期間懷孕
具生育能力女性在開始試驗治療前14 天內的血清驗孕結果必須為陰性。
第 1 階段期間包含 Inavolisib 的組別專屬排除條件
21. 進入試驗時患有需要持續全身性治療的第 2 型糖尿病；或有任何第 1 型糖尿病病史
22. 患者同時患有任何眼部或眼內疾病（不包括基準期白內障），且在試驗期間需要內科或手術介入，以預防或治療視力喪失。此外，患者患有活動性葡萄膜炎或玻璃體炎、有葡萄膜炎病史，或眼內有活動性感染（例如：結膜炎、角膜炎、鞏膜炎或眼內炎）病程。
23. 無法或不願意吞服藥錠
24. 患有吸收不良症候群和其他會影響腸道吸收的疾病
25. 曾經或目前患有發炎性腸道疾病（例如：克隆氏症或潰瘍性結腸炎）
26. 目前正在為了發炎性腸道疾病接受免疫抑制劑（例如：sulfasalazine 類藥物）的患者應視為患有活動性疾病，因此不符資格。
27. 任何活動性腸道發炎（包括憩室炎）
28. 每天接受≥ 10 mg prednisone 的慢性療法，或接受等效劑量的其他抗發炎皮質類固醇或免疫抑制劑以治療慢性疾病
29. 對 inavolisib 的成分或賦形劑過敏或出現過敏反應
第 1 階段期間包含 Ribociclib 的組別專屬排除條件
30. 患者目前在隨機分配前 7 天內接受下列任何物質：
屬於細胞色素 P450 同功酶 3A4/5 (cytochrome P450 3A4/5, CYP3A4/5) 強效抑制劑或誘導劑的併用藥物、草藥補充劑和／或水果，或治療區間狹窄且主要透過 CYP3A4/5 代謝的藥物
31. 目前正在接受或在開始試驗治療前≤ 2 週內曾接受全身性皮質類固醇
32.患者患有胃腸道 (gastrointestinal, GI) 功能受損或胃腸道疾病，而可能顯著改變口服試驗藥物的吸收
33. 針對停經前／圍停經期患者：已知對黃體生成素釋放激素促效劑過敏
34. 根據篩選時連續三次 12 導程心電圖 (electrocardiogram, ECG) 的平均值，校正後 QT 間隔 (corrected QT interval, QTc) 延長至 ＞ 450 ms
35. 顯著電解質異常，包括鉀、鈣、磷和鎂
36. 對花生或大豆過敏
第 1 階段期間包含 Fulvestrant 的組別專屬排除條件
37. 有對 fulvestrant 耐受不佳或發生不良反應的病史