實體腫瘤 Solid tumor

第 1 部分 主要目標 : 決定 MCLA-128 的最高耐受劑量 (MTD) 及/或最高建議劑量 (MRD)。 次要目標 : 探討 MCLA-128 的安全性及耐受性。MCLA-128 的藥物動力學 (PK) 特性。MCLA-128 的免疫原性。評估抗腫瘤反應和臨床受益率 (CBR) 第 2 階段： A-E 組 主要目標 (安全性)：探討 MCLA-128 的安全性及耐受性。 主要目標 (療效)： 探索 MCLA-128 的抗腫瘤活性與疾病相關生物標記之間的關係。 第 2 階段：F、G、H 組 (NRG1 融合) 主要目標 :由當地評估 MCLA-128 用於 NRG1 融合患者的抗腫瘤活性強度。 重大次要指標： 由當地評估 MCLA-128 用於 NRG1 融合患者的抗腫瘤活性持續時間。

注射劑

MCLA-128

270

20 mg/mL

第 1 部分
評估不良事件 (AE) 和劑量限制毒性 (DLT)。

第 2 階段： A-E 組
主要 (安全性)： AE 的頻率和性質。
主要 (療效)：
當地試驗主持人依據 RECIST v1.1 評估的整體反應率 (ORR)、DOR、臨床受益率 (定義為觀察到 CR 或 PR，或 SD 至少持續 12 週的患者比例)。將探索抗腫瘤活性與生物標記之間的關係，包括 HER2、HER3 和 heregulin 的表現，以及血清生物標記，例如 CA-125 (卵巢、子宮內膜) 和 CA 19-9 (胃)

第 2 階段：F、G、H 組 (NRG1 融合)
當地試驗主持人依據 RECIST v1.1 評估的整體反應率。
當地試驗主持人依據 RECIST v1.1 評估的反應持續時間。

1. 年齡 至少年滿 20 歲，
2. 至少有一處符合 RECIST v1.1 定義之可量測病灶，或是第 H 組中有限人數的患者 (最多 10 人) 患有可評估的疾病。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0、1 或 2；
4. 估計預期壽命至少 12 週；
5. 先前抗癌療法造成的毒性排除至 ≤ 第 1 級 (依據 NCI CTCAE v4.03 定義)，但掉髮、第 2 級感覺神經毒性或其他經試驗主持人認定不影試驗藥物相關不良事件評估的毒性除外；
6. 接受抗癌藥物或試驗藥物治療，與第一劑 MCLA-128 的間隔未滿下列時間： a. 納入試驗前 >14 天或 >5 個半衰期，以較短時間為準。
b. 放射線療法為 >14 天。註：非 CNS 疾病的緩和療護放療，如果排除期未滿 1 週，必須經試驗委託者核准。

7. 患者先前的手術或其他程序或併發症已復原至 ≤ 第 2 級或基準點狀況，經試驗主持人認定不影響試驗藥物相關不良事件的評估；
8. 篩選時的實驗室檢驗值： a. 篩選之前，未使用群落刺激因子的情況下，至少連續 7 天絕對嗜中性白血球計數 ≥1.5 x 109/L；
b. 篩選之前，未輸血的情況下，至少連續 7 天血小板計數 ≥100 x 109/L；

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c. 血紅素 ≥8 g/dL 或 ≥5 mmol/L；
d. 丙胺酸轉胺酶 (ALT)、天冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤3 倍正常值上限 (ULN)，且總膽紅素 ≤1.5 倍 ULN；如果轉移侵犯肝臟，可允許 ALT/AST ≤5 倍 ULN 及總膽紅素 ≤2 倍 ULN；如果先前患有吉伯特氏症候群，可允許總膽紅素 ≤3.0 倍 ULN 或直接膽紅素 ≤1.5 倍 ULN；

e. 依據 Cockroft-Gault 公式得出的估計腎絲球過濾率 (GFR) >30 mL/min；
9. 能夠在基準點提供規定的腫瘤組織切片檢體 (FFPE)，最好是組織蠟塊。如果安全/可行，最好使用新鮮 FFPE 組織切片檢體；可接受封存組織 (採檢時間最好不超過 2 年)；

註 #1：接受 afatinib 或其他 HER 標靶藥物的患者，強烈建議使用最後一線治療後收集的組織切片，以評估後天抗性的機轉。
註 #2：由當地確認 NRG1 基因融合的患者，如果篩選期未提供封存組織，且新鮮組織切片為不安全或不可行，患者若符合其他所有納入/排除條件，可允許參加 MCLA-128-CL01 試驗。
10. 有生育能力的女性 (定義為年齡 ≤50 歲，或納入試驗前停經 ≤12 個月)，在篩選時和第 1 療程第 1 天之前 7 天內的血液人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 驗孕結果為陰性；註：女性因為先前抗腫瘤藥物治療而發生閉經，仍視為有生育能力。
11. 有性生活的男性和有生育能力的女性患者，必須同意在整個試驗期間和最後一次施用 MCLA-128 後 6 個月內，使用下列一種高度有效的避孕方法：
• 有抑制排卵作用的複方 (含雌激素和黃體素) 荷爾蒙避孕藥： o 口服
o 經陰道使用
o 經皮膚使用

• 僅含黃體素，有抑制排卵作用的荷爾蒙避孕藥：1 o 口服
o 注射劑
o 植入式

• 子宮內避孕器 (IUD)
• 子宮內投藥系統 (IUS)
• 雙側輸卵管結紮
• 男性伴侶輸精管結紮1
• 禁慾2

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請注意，雙重阻隔避孕法並非高度有效的避孕方法。請注意，女性患者絕育狀態必須在患者的病歷中確認，並符合下列任一項定義：手術切除子宮及摘除雙側卵巢、雙側輸卵管結紮、自然停經且最後一次月經在 >1 年前；放射線誘發卵巢摘除且最後一次月經在 >1 年前；化療誘發停經且最後一次月經已間隔 1 年；
1 註：對於有生育能力的女性試驗參與者，其男性伴侶輸精管結紮可視為高度有效的避孕方法，前提是該男性為其唯一的性伴侶，且經過醫學評估結紮手術成功。
2 註：以禁慾做為高度有效的避孕方法，僅限於整個試驗藥物治療相關的風險期間，完全避免異性之間的性行為。禁慾的可靠性需要經過評估，考量與臨床試驗之間的關係，以及受試者偏好的平日生活型態。
12. 有能力在試驗指定的任何篩選程序之前提供書面受試者同意書，並瞭解患者可隨時撤回同意書，不會造成負面影響；
13. 能夠瞭解試驗計畫書的強制性和選擇性要求，願意且能夠遵循試驗計畫書程序，並已簽署主要受試者同意書。選擇性組織切片採檢 (組織及/或血液) 和長期檢體儲存，需要額外同意書；
14. 患者必須曾接受過其腫瘤類型和疾病期別適用的標準治療，或依試驗主持人認定，對適當標準治療不太可能耐受或達到有臨床意義的效益，或沒有適當的替代治療選項；
15. 依組織學或細胞學檢驗，診斷為局部晚期、無法手術切除或轉移性惡性腫瘤，且病歷記載帶有 NRG1 基因融合，由 CLIA (臨床實驗室改善修正法案) 認證或其他類似認證的實驗室，使用常規分子學檢測方法 (例如次世代定序分析 [DNA 或 RNA]) 確認。納入下列腫瘤類型：
o F 組：非小細胞肺癌 (NSCLC)
o G 組：胰腺癌
o H 組：其他實體腫瘤

註：患者帶有的融合如果預期不具功能，亦即缺少 EGF 區塊，不會納入本試驗。對於難以確認的個案，包括 NRG1 為上游夥伴者，試驗委託者將人工逐一檢視基因體結果，並可能要求平行檢測、核准或拒絕該個案。

1.懷孕或哺乳；
2. 篩選期間到第一個排定給藥日之間，發生控制不良的感染或不明原因發燒超過 38.5°C。腫瘤熱或不具臨床意義的輕微感染患者 (亦即，輕微上呼吸道感染)，可依試驗主持人決定納入；
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3. 已知對 MCLA-128 的任何成分過敏，或曾對人類或人化單株抗體產生重度過敏反應，包括治療用抗體；
4. 排除下列感染性疾病的患者：
a. 已知感染人類免疫不全病毒 (HIV)
b. 活動性 B 型肝炎感染 (HBsAg 陽性) 且未接受抗病毒治療
註： • 活動性 B 型肝炎患者 (HBsAg 陽性) 必須在開始試驗治療之前至少 7 天，開始接受抗病毒治療，使用 lamivudine、tenofovir、entecavir 或其他抗病毒藥物。
• 先前患有 B 型肝炎的患者 (抗 HBc 陽性、HBsAg 和 HBV-DNA 陰性) 符合納入資格。
c. C 型肝炎核醣核酸 (HCV RNA) 檢測陽性 註： • HCV 感染自發性緩解的患者 (HCV 抗體陽性，且未檢出 HCV-RNA)；或抗病毒治療之後達到持續反應，治療結束後 ≥ 6 個月 (使用無 IFN 治療) 或 ≥ 12 個月 (使用含 IFN 治療) 顯示未檢出 HCV RNA 的患者，符合納入資格；

5. 已知有症狀或不穩定的腦轉移。無症狀的腦轉移患者，若放射造影檢查顯示轉移已維持臨床穩定至少一個月，可參加試驗。若患者因此接受類固醇治療，必須已接受穩定劑量至少一個月；
6. 軟腦脊膜轉移的患者；
7. 先前或目前患有惡性腫瘤，但皮膚非基底細胞癌或原位子宮頸癌除外，除非腫瘤已接受過根治性或緩和療法治療，且依試驗主持人判斷並經試驗委託者同意，該惡性腫瘤不影響試驗藥物的安全性及療效評估；
9. 患有 NYHA 第三級或第四級充血性心臟衰竭或 LVEF <50%，或曾有重大心臟病、不穩定型心絞痛、充血性心臟衰竭、心肌梗塞或需要用藥的心室性心律不整病史；
10. 患有其他任何醫療或精神狀況，經試驗主持人認定可能干擾患者簽署受試者同意書、配合或參與試驗的能力，或干擾結果的判讀。