晚期、無法切除或轉移型胃癌或胃食道交界處癌症

本試驗將評估免疫療法治療為主的併用療法使用於胃癌或胃食道交界處癌症和食道癌患者時的療效、安全性和藥動性。

Injection
Injection
Injection
Injection
Film-coated tablet
Film-coated tablet

Atezolizumab
BL-8040
Cobimetinib
linagliptin
PEGPH20
Tiragolumab

Injection
Injection
Injection
Injection
Film-coated tablet
Film-coated tablet

vial
mg
Vial
mg
mg
mg

第一階段主要療效目標：
--評估第 1 階段期間所有組別使用免疫療法治療為主的併用療法時的療效

第一階段次藥療效目標：
--評估第 1 階段期間所有組別使用免疫療法治療為主的併用療法時的療效

第一階段探索性療效目標：
--於第 1 階段期間評估所有實驗組別免疫療法治療為主的併用療法之療效

第一階段安全性目標：
--評估第 1 階段期間所有組別使用免疫療法治療為主的併用療法時的安全性

第一階段藥動性目標：
--找出於第 1 階段做為免疫療法治療為主的併用療法之一部分使用的藥物 PK 資料特徵

第一階段探索性藥動性目標：
--評估第 1 階段期間藥物暴露量和免疫療法治療為主的併用療法之療效和安全性之間可能的關係

第一階段探索性生物標計目標：
--找出第 1 階段期間能用於預測試驗治療反應的生物標記（亦即：預測性生物標記）、和病情惡化至更嚴重狀態有關的生物標記（亦即：預後性生物標記）、和試驗治療的抗藥性有關的生物標記、和是否容易出現不良事件有關的生物標記（亦即：安全性生物標記）、可提供試驗治療活性證據的生物標記（亦即：藥效性生物標記）或是可增加疾病生物學知識和了解的生物標記

第一階段免疫原性目標：
--評估在第 1 階段期間對於做為免疫療法治療為主的併用療法之一部分使用的藥物之免疫反應

第一階段探索性免疫原性目標：
--評估第 1 階段期間 ADA 的可能作用

第二階段探索性療效目標：
--評估第 2 階段期間患者使用免疫療法治療為主的併用療法時的療效

第二階段安全性目標：
--評估第 2 階段期間免疫療法治療為主的併用療法之安全性

第二階段藥動性目標：
--找出於第 2 階段做為免疫療法治療為主的併用療法之一部分使用的藥物 PK 資料特徵

第二階段探索性藥動性目標：
--評估第 2 階段期間藥物暴露量和免疫療法治療為主的併用療法之療效和安全性之間可能的關係

第二階段免疫原性目標：
--評估在第 2 階段期間對於做為免疫療法治療為主的併用療法之一部分使用的藥物之免疫反應

第二階段探索性免疫原性目標
--評估第 2 階段期間 ADA 的可能作用

第二階段探索性生物標記目標
--找出第 2 階段期間能用於預測試驗治療反應的生物標記（亦即：預測性生物標記）、和病情惡化至更嚴重狀態有關的生物標記（亦即：預後性生物標記）、和試驗治療的抗藥性有關的生物標記、和是否容易出現不良事件有關的生物標記（亦即：安全性生物標記）、可提供試驗治療活性證據的生物標記（亦即：藥效性生物標記）或是可增加疾病生物學知識和了解的生物標記

納入條件（胃癌試驗群組）
患者必須滿足下方第 1 和 2 節列出的所有條件才符合第 1 階段的資格。
患者必須滿足下方第 2 和 3 節列出的所有條件才符合第 2 階段的資格。
第 1 節：第 1 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 階段的資格：
•年齡 ≥ 18 歲
•ECOG 體能表現狀態得分 0 或 1
•預期壽命 ≥ 3 個月，由試驗主持人判定
•根據 2018 年美國國家癌症資訊網®的胃癌診療指引經組織學或細胞學確認局部晚期無法切除（亦即：有牽涉腹膜的證據，包括腹膜細胞學陽性或局部晚期 [牽涉 N3 或 N4 淋巴結] 或侵犯或包覆大型血管結構，不含脾臟血管），或轉移型胃腺癌或餵食道交界處腺癌。
–針對 1L 胃癌試驗群組的患者：之前未曾針對局部晚期或轉移性病灶接受過全身療法
在接受過最近一劑輔助和/或新輔助療法後超過 6 個月才病情復發的患者符合 1L 胃癌試驗群組資格。
–針對 2L 胃癌試驗群組的患者：在接受第一線含鉑或含 fluoropyrimide 的化療療程期間或之後病情惡化
完成其輔助或新輔助療法後 ≤ 6 個月內病情惡化或復發的患者也許能參與 2L 胃癌試驗群組，但前提是其新輔助或輔助療程包含了至少一種鉑類藥物（如：cisplatin、carboplatin 或 oxaliplatin）和一種 fluoropyrimidine（如；5-fluorouracil [5-FU]、capecitabine 或 S-1）的併用療法。遇到這類情況時，輔助或新輔助療法將視為一次之前（第一線）胃癌療法。
•有一份適合透過中央檢測判定之細胞程序性死亡�{配體 1（PD-L1）和/或其他生物標記狀態的代表性腫瘤檢體
將從所有患者身上採集基期腫瘤組織檢體，最好是在進入試驗時執行切片程序取得。若試驗主持人認定無法進行切片程序，則可在取得醫療監督人員批准後送交存檔的腫瘤組織，但前提是該組織是在納入前 6 個月內執行的切片程序中取得並且該患者自該切片程序以來未曾接受過任何抗癌療法。
必須送交一份石蠟塊內的福馬林固定、石蠟包埋腫瘤檢體（首選）或至少 16 個包含未染色、新取連續部份的切片以及相關的病理學報告。若只有 10-15 個切片，該患者可能仍符合試驗資格，但是需要取得醫療監督人員同意。
•僅針對 1L 胃癌試驗群組：其腫瘤並無螢光原位雜合 [FISH] 或原位雜合（ISH）記錄在案的 HER2 擴大或是針對一開始利用當地實驗室檢測診斷出病灶時採集並評估的腫瘤組織免疫組織化學染色法 [IHC] 結果呈陰性（0 或 +1）的患者
若有超過一個來自當地檢測的檢測結果可用，而且並非所有結果均符合納入條件的定義，則應和醫療監督人員討論所有的結果，以便確定患者的資格
在試驗委託者全權決定下，得於納入後由中央實驗室執行檢測回溯確認 HER2 的陰性狀態。若已經執行，則 HER2 的陰性狀態將根據存檔的或是（不可得時）預篩選的切片檢體進行判定，定義：
–FISH 或 ISH 無擴大（HER2 對 CEP17 的比值 <2.0 或單一探針的平均 HER2 基因複製數量 <4 訊息/細胞），或
–IHC 0 或 IHC 1+

第 2 節：第 1 和 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 和 2 階段的資格：
•簽署受試者同意書
•經試驗主持人判定能夠遵守試驗計畫書
•具有符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶（至少一處目標病灶）
之前接受過放射線治療的病灶只有在放射線治療後有明確病情惡化紀錄時才能夠被視為是可測病灶。
•血液和末端器官功能運作適當，定義：開始接受試驗治療前 14 天內獲得的實驗室結果如下：
–在篩選期實驗室檢驗前 14 天內無顆粒球聚落刺激因子支持下，ANC ≥ 1.5 × 109/L (1500/μL)
–WBC 計數 ≥ 2.5 × 109/L (2500/μL)
–淋巴球計數 ≥ 0.5 × 109/L (500/μL)
–在篩選期實驗室檢驗前 7 天內未輸血的情況下，血小板計數 ≥ 100 × 109/L (100,000/μL)
–血紅素 ≥ 90.0 g/L（9.0 g/dL）
患者可以輸血以符合此條件，但是必須先與醫療監督人員討論。
–AST、ALT 和 ALP ≤ 正常值上限（ULN）2.5 倍，下列除外：
記錄顯示有肝臟轉移的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 x ULN
記錄顯示有肝臟或骨骼轉移的患者：ALP ≤ 5 x ULN
–血清膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，下列除外：
已知有吉伯特氏症患者：血清膽紅素濃度 ≤ 3 x ULN
–血清白蛋白 ≥ 25 g/L（2.5 g/dL）
–肌酸酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式計算）
–針對未接受抗凝血治療的患者：INR 或 aPTT≤ 1.5 x ULN
–針對有接受抗凝血治療的患者：穩定的抗凝血療程
•篩選時 HIV 檢驗陰性
之前無陽性 HIV 檢測結果的患者將於篩選時接受 HIV 檢驗，除非當地規範不允許。
•篩選時 B 型肝炎表面抗原檢驗陰性
•篩選時總 B 型肝炎核心抗體（HBcAb）檢驗陰性或總 HBcAb 檢驗陽性但之後篩選時的定量 B 型肝炎病毒（HBV）DNA < 500 IU/mL
將僅針對總 HBcAb 陽性的患者執行 HBV DNA 檢驗。
•篩選時 C 型肝炎病毒（HCV）抗體檢驗陰性或是 HCV 抗體檢驗陽性但是之後篩選時的 HCV RNA 檢驗陰性
將僅針對 HCV 抗體檢驗結果呈陽性的患者執行 HCV RNA 檢驗。
•可進入取得切片的腫瘤
試驗主持人認定無法進行切片程序，則可在取得醫療監督人員批准後送交存檔的腫瘤組織，但前提是該組織是在納入前 6 個月內執行的切片程序中取得且該患者自該切片程序以來未曾接受過任何抗癌療法
•針對具生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈卵子，如針對各特定治療組所列出者
•針對男性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈精子，如針對各特定治療組所列出者

第 3 節：第 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 2 階段的資格：
•ECOG 體能表現狀態得分 0-2
•第 1 階段納入對照組的患者：能夠在出現不可接受的毒性後 3 個月內開始第 2 階段的治療，但前提是醫療監督人員已經同意讓其進入第 2 階段或接受治療期間出現符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化
•第 1 階段納入實驗組的患者：能夠在出現與 atezolizumab 無關但不可接受的毒性後 3 個月內開始第 2 階段的治療，但前提是醫療監督人員已經同意讓其進入第 2 階段或接受治療期間無臨床效益（由試驗主持人判定）
•一份腫瘤檢體可於因出現不可接受的毒性、符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化或無臨床效益（由主持人判定）而停止第 1 階段時執行的切片程序中取得（試驗主持人認為臨床可行時）

排除條件（胃癌試驗群組）
兩個試驗群組和所有組別各有其專屬的排除條件。患者若符合後續章節列出的下列任一條件即會被排除在第 1 階段或第 2 階段之外，按治療組別歸納如下表。

階段 試驗群組(招募狀態） 治療組 適用的排除條件
11L（未招募)a mFOLFOX6 第 2 和 3 節
mFOLFOX6 + Atezo 第 2 和 3 節
2L（未招募)b Paclitaxel + Ramucirumab 第 1、2 及 3 節
組別已移除 —
Atezo + PEGPH20 第 1、2、3 和 4 節
Atezo + BL-8040 第 1、2 及 3 節
Atezo + Linagliptin 第 1、2 及 3 節
組別已移除 —
2僅 2L(未招募） 組別已移除 —
1L = 第一線；2L 第二線；Atezo = atezolizumab；Bev = bevacizumab；mFOLFOX6 =輸注型 5-fluorouracil、leucovorin（葉酸）和 oxaliplatin；Seli = selicrelumab。
a已於 2018 年 6 月暫停 1L 胃癌試驗群組的進一步招募作業。
b截至 2019 年 10 月，目前並未招募胃癌患者。

第 1 節：第 1 階段 2L 胃癌試驗群組的排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段 2L 胃癌試驗群組之外：
•試紙尿蛋白 > 1 + 且規定的接下來 24 小時採集的尿液顯示尿蛋白 > 2 g（24 小時尿液採集僅需在試紙尿蛋白 > 1 + 時執行）
•開始試驗治療前 28 天內嚴重或無法癒合的傷口、消化性潰瘍或骨折
•開始試驗治療前 6 個月內曾胃腸（GI）穿孔和/或廔管
•目前有腸道阻塞、曾有或目前有發炎性腸病或大範圍腸道切除（如：結腸切除一半或大範圍小腸切除伴隨慢性腹瀉）、克隆氏症、潰瘍性大腸炎或慢性腹瀉
•未獲控制的動脈高血壓，定義：收縮壓 ≥ 140 mmHg 和／或舒張壓 ≥ 95 mmHg（兩個以上時段至少三次讀取值的平均），
•使用非類固醇抗發炎藥物的慢性療法（如：indomethacin、ibuprofen、naproxen 或類似藥物）或其他抗血小板藥物（如：clopidogrel、ticlopidine、dipyridamole、anagrelide 或類似藥物）
允許使用劑量至多 325 mg/天的阿斯匹靈。

第 2 節：第 1 階段的排除條件
滿足下列任一條件的患者將排除在第 1 階段之外：
•開始試驗治療前 2 週內針對胃癌接受全身治療或在全身治療藥物的 5 個半衰期內（以較長者為準）
•之前接受過試驗計畫書規定的任何試驗療法治療，化療除外
•之前曾接受過 T-細胞共同刺激或免疫檢查點阻斷療法治療，包括抗CTLA-4、抗PD-1 以及抗PD-L1 的治療用抗體
•開始試驗治療前 28 天內接受試驗性療法治療
•目前正在接受二肽基肽酶-4 抑制劑治療的第 2 型糖尿病患者
•已知有雙氫嘧啶脫氫酶缺陷
•僅符合對照組資格

第 3 節：第 1 階段和第 2 階段排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段和第 2 階段之外：
•篩選前 4 週內體重減少 > 5%
•無法控制的胸腔積水、心包積液或腹水
•未獲控制的腫瘤相關疼痛
需要麻醉性止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
應於開始試驗治療前治療姑息放射療法有效的症狀性病灶（如：骨骼轉移或導致神經受夾擠的轉移）。患者應從放射療法的作用中復原。並未規定最短的復原期。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在開始試驗治療前考慮接受局部區域療法（如適用）
•未獲控制的高血鈣（> 1.5 mmol/L 離子鈣或鈣濃度 > 12 mg/dL 或修正後的血清鈣濃度大於 ULN）或需要持續接受雙磷酸鹽類藥物治療的症狀性高血鈣。
基於其他原因（如：骨骼轉移或骨質疏鬆）正在接受雙磷酸鹽類藥物治療而且無臨床顯著的高血鈣病史患者符合試驗資格。
•有症狀、未治療或不斷進展的中樞神經系統（CNS） 轉移
有接受過治療的 CNS 轉移病史患者符合資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
–符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶必須位於 CNS 外。
–患者無顱內出血或脊髓出血病史。
–轉移僅限小腦或天幕上區域（亦即：未轉移至中腦、橋腦、延腦或脊髓）。
–從完成 CNS 導向療法到篩選用腦部掃描間隔期間無惡化證據。
–患者未曾在開始試驗治療前 7 天內接受過立體定向放射療法或在開始試驗治療前 14 天內接受過全腦放射療法。
–患者現行並無使用皮質類固醇做為 CNS 病灶療法的需求。允許使用穩定劑量的抗癲癇療法。
–在篩選時檢測出新的 CNS 轉移之無症狀患者在接受放射療法或手術後符合資格，無須重複篩選用的腦部掃描。
•曾有軟腦膜病灶
•目前有或曾有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身紅班性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫病、修格蘭氏症候群、格林-巴利症候群或多發性硬化症，下列除外：
有自體免疫相關甲狀腺低下症病史且目前仍在補充甲狀腺素的患者符合試驗資格。
接受穩定胰島素治療並獲得控制的第 1 型糖尿病患者符合試驗資格。
僅具皮膚表徵的濕疹、乾癬、神經性皮炎或白斑患者（例如：乾癬性關節炎患者被排除在外）符合試驗資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
–體表面積出現皮疹的部分必須 < 10％
–基期時病情獲得充分控制並且僅需使用低強度的局部用皮質類固醇
–之前 12 個月內未發生需要使用 psoralen 外加紫外線 A 照射、methotrexate、A 酸、生物製劑、口服鈣調磷酸酶抑製劑或高效或口服型皮質類固醇的潛在疾病急遽惡化的情況
•特發性肺纖維化、組織化肺炎（亦即：阻塞性細支氣管炎）、藥物引起的肺炎、或特發性肺炎或篩選時的胸部電腦斷層（CT）掃描顯示活性肺炎
允許照射區域內有放射性肺炎（纖維化）病史。
•已知患有臨床顯著肝臟疾病，包括酒精性肝炎、肝硬化、脂肪肝以及遺傳性肝臟疾病
•急性結核病
•開始試驗治療前 4 週內嚴重感染，包括但不限於因為感染併發症而住院、菌血症或嚴重肺炎等
•開始試驗治療前 2 週內接受過治療用的口服型或靜脈注射型（IV）抗生素
接受預防用抗生素的患者（如：用以預防尿道感染或慢性阻塞性肺部疾病惡化）符合試驗資格。
•開始試驗治療前 12 個月內曾出現重大心血管疾病（如：紐約心臟協會第 2 級或更高級的心臟疾病、心肌梗塞、需要介入或治療的頸動脈疾病或腦血管事件），或開始試驗治療前 3 個月內曾出現不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
•開始試驗治療前 3 個月內曾出現重大出血疾患、血管炎、≥ 3 級出血或因為胃腸道事件所導致的重大出血事件
•開始試驗治療前 3 個月內曾出現深層靜脈血栓、肺栓塞或任何其他重大血栓栓塞（靜脈注射座或導管血栓或淺表靜脈血栓不被認為屬「重大」）
•之前曾做過同種異體幹細胞或實體器官移植
•開始試驗治療前 4 週內曾動過診斷目的以外的大型手術，或試驗期間預期需要動大型手術
放置中心靜脈導管（如：注射座或類似物）不被認為是大型手術，因此被允許。
•基於抗凝血治療用途接受 Warfarin、低分子量肝素或類似藥物的治療
正在接受預防用的低劑量抗凝血療法的患者只要其凝血參數位於納入條件定義範圍內即符合資格。
•篩選前 2 年內曾罹患胃癌或胃食道交界處癌症以外的惡性腫瘤，除非轉移或死亡風險在可忽略的程度內（如：預期 5 年的整體存活期 [OS] > 90%），如：已經接受過適當治療的原位子宮頸癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第 1 期子宮癌
•有任何其他疾病、新陳代謝異常，或身體檢查或臨床化驗結果禁用試驗藥物或可能影響結果解讀，或可能使患者面臨治療併發症的高風險
•懷孕或餵食母乳，或打算在試驗期間懷孕
具有生育能力的女性必須在首次投予試驗治療前 14 天內執行的血清懷孕檢測結果呈陰性。
•開始試驗治療前 4 週內接受過活性減毒疫苗治療，或預期需要在接受 atezolizumab 治療期間以及使用最後一劑 atezolizumab 後 5 個月內使用此類疫苗
•曾對嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現嚴重過敏、過敏性反應
•已知對使用中國倉鼠卵巢細胞製造的產品或其他重組人類抗體高度敏感
•已知對任何試驗藥物或其賦形劑過敏或有高度敏感
•已知有雙氫嘧啶脫氫酶缺陷或胸苷酸合酶基因多型性，讓患者容易出現 5-FU 毒性
•開始試驗治療前 4 週內接受過全身免疫刺激藥物（包括但不限於干擾素和介白素-2）的治療，或在全身免疫刺激藥物的 5 個半衰期內（以較長者為準）
•開始試驗治療前 2 週內接受過全身免疫抑制藥物（包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗腫瘤壞死因子�{�� [抗 TNF�娭 藥物）治療，或預期需要在試驗期間接受全身免疫抑制藥物治療，下列除外：
–曾接受過急性、低劑量、全身免疫抑制藥物或一次性脈衝劑量的全身免疫抑制藥物（如：針對顯影劑過敏接受 48 小時的皮質類固醇）治療的患者只要已經取得醫療監督人員批准即符合試驗資格。
–曾接受過鹽皮質素（如：fludrocortisone）、皮質類固醇治療慢性阻塞性肺部疾病或氣喘，或者接受過低劑量皮質類固醇治療姿勢性低血壓或腎上腺功能不全的患者符合試驗資格。
•之前抗癌療法造成的不良事件尚未緩解至 ≤ 1 級或更佳狀態，任何等級的脫髮或 ≤ 2 級周邊神經病變除外
•進入第 2 階段的患者：提供同意時免疫療法相關不良反應事件尚未緩解至 1 級或更佳狀態或至基期狀態，下列除外：持續存在但是已透過補充療法適當管理的內分泌事件患者符合資格

第 4 節：第 1 階段期間包含 PEGPH20 組別的排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段 Atezo + PEGPH20 組之外：
•一個或多個血栓栓塞事件風險因子，定義如下：
–曾發生需要介入或治療的暫時性腦缺血發作、需要介入或治療的頸動脈疾病或腦血管事件
–篩選時 DVT、肺栓塞或其他血栓栓塞事件臨床證據，例外情況或釐清如下：
淺表靜脈血栓患者符合試驗資格。
內臟靜脈血栓患者只要經主持人認為其血栓主要與潛在疾病轉移型胃癌的所在解剖位置有關即符合試驗資格。
若患者在開始試驗治療前 28 天內新診斷出 DVT、肺栓塞或其他血栓栓塞事件，應聯絡醫療監督人員以判定其資格。
•開始試驗治療前 10 天內接受過 megestrol acetate 治療
•無法使用低分子量肝素

納入條件（食道癌試驗群組）
患者必須滿足下方第 1 和 2 節列出的所有條件才符合第 1 階段的資格。
患者必須滿足下方第 2 和 3 節列出的所有條件才符合第 2 階段的資格。
第 1 節：第 1 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 階段的資格：
•簽署知情同意書時的年齡 ≥ 18 歲
•ECOG 體能表現狀態得分 0 或 1
•經組織學或細胞學確認為食道癌中的鱗狀細胞癌或線癌，且為局部晚期或轉移性病灶
經由評估臨床和放射學資料內的組織學資料，明確診斷為轉移性食道癌。
•先前從未接受食道癌全身治療，下列除外：
曾接受化療治療的局部晚期患者：接受最後一劑化療起 6 個月後發生轉移
•線癌患者：記錄在案無 HER2 表現，因為在一開始診斷出病灶時採集並評估的腫瘤組織 ISH 結果呈陰性
將根據 ISH 無擴大（HER2 對 CEP17 的比值 < 2.0 或單一探針的平均 HER2 基因複製數量 < 4 訊號/細胞）IHC 0 或 IHC 1+（若有超過一個來自當地檢測的檢測結果可用，而且並非所有結果均符合納入條件的定義，則應和醫療監督人員討論所有的結果，以便確定患者的資格）判定 HER2 呈陰性狀態。
•預期壽命 ≥ 3 個月，由主持人判定
•肌酸酐清除率 (CrCl) ≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式計算）
•有一份適合透過中央檢測回溯判定之細胞程序性死亡�{配體 1（PD-L1）及 IHC 判定的 TIGIT 濃度和/或其他生物標記狀態的代表性腫瘤檢體
將從所有患者身上採集基期腫瘤組織檢體，最好是在進入試驗時執行切片程序取得。若試驗主持人認定無法進行切片程序，則可在取得醫療監督人員批准後送交存檔的腫瘤組織，但前提是該組織是在納入前 6 個月內執行的切片程序中取得並且該患者自該切片程序以來未曾接受過任何抗癌療法。
必須送交一份石蠟塊內的 FFPE 腫瘤檢體（首選）或至少 16 個包含未染色、新取連續部份的切片以及相關的病理學報告。若只有 10-15 個切片，該患者可能仍符合試驗資格，但是需要取得醫療監督人員同意。
第 2 節：第 1 階段和第 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 和 2 階段的資格：
•簽署受試者同意書
•經試驗主持人判定能夠遵守試驗計畫書
•符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶
之前接受過放射線治療的病灶只有在放射線治療後有明確病情惡化紀錄時才能夠被視為是可測病灶。
•血液和末端器官功能運作適當，定義：開始接受試驗治療前 14 天內獲得的實驗室檢驗結果如下：
–在無顆粒球聚落刺激因子支持下，ANC ≥ 1.5 × 109/L（1500/μL）
–淋巴球計數 ≥ 0.5 × 109/L (500/μL)
–在未輸血的情況下，血小板計數 ≥ 100 × 109/L (100,000/μL)
–血紅素 ≥ 90 g/L（9 g/dL）
患者可以輸血以符合此條件。
–AST、ALT 和鹼性磷酸酶（ALP） ≤ 正常值上限（ULN）2.5 倍，下列除外：
記錄顯示有肝臟轉移的患者：AST 和 ALT ≤ 正常值上限（ULN）5 倍
記錄顯示有肝臟或骨骼轉移的患者：ALP ≤ 正常值上限（ULN）5 倍
–膽紅素 ≤ 正常值上限（ULN）1.5 倍，下列除外：
已知有吉伯特氏症患者：膽紅素濃度 ≤ 正常值上限（ULN）3 倍
–白蛋白 ≥ 25 g/L（2.5 g/dL）
–針對未接受抗凝血治療的患者：INR 或 aPTT≤ 正常值上限（ULN）1.5 倍
–針對有接受抗凝血治療的患者：穩定的抗凝血療程
•篩選時 HIV 檢驗陰性，下列除外：篩選時 HIV 檢驗陽性的患者若穩定接受抗反轉錄病毒療法、CD4 計數 ≥ 200/μL 且測不到病毒量，可符合本試驗資格
•篩選時 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢驗陰性
•篩選時總 B 型肝炎核心抗體（HBcAb）檢驗陰性或總 HBcAb 檢驗陽性但之後篩選時的定量 B 型肝炎病毒（HBV）DNA < 500 IU/mL
將僅針對總 HBcAb 陽性的患者執行 HBV DNA 檢驗。
•篩選時 C 型肝炎病毒（HCV）抗體檢驗陰性或是 HCV 抗體檢驗陽性但是之後篩選時的 HCV RNA 檢驗陰性
將僅針對 HCV 抗體檢驗結果呈陽性的患者執行 HCV RNA 檢驗。
•針對具有生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈卵子
•針對男性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈精子

第 3 節：第 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 2 階段的資格：
•ECOG 體能表現狀態得分 0、1 或 2
•第 1 階段隨機分配納入對照組的患者：能夠在出現不可接受的毒性後 3 個月內開始第 2 階段的治療，但前提是醫療監督人員已經同意讓其進入第 2 階段或接受對照治療期間出現符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化
•肌酸酐 ≤ 正常值上限（ULN）1.5 倍或 CrCl ≥ 30 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式計算）
•一份腫瘤檢體可於因出現不可接受的毒性或符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化而停止第 1 階段時執行的切片程序中取得（認為臨床可行時）

排除條件（食道癌試驗群組）
患者若符合後續章節列出的任一條件即會被排除在第 1 階段或第 2 階段的招募作業之外。
第 1 節：第 1 階段的排除條件
滿足下列任一條件的患者將排除在第 1 階段之外：
•之前接受過試驗計畫書規定的任何試驗療法治療
•已知聽力損傷的患者
•≥ NCI CTCAE 4.0 版準則定義的 2 級周邊神經病變
•已知有雙氫嘧啶脫氫酶缺陷或胸苷酸合酶基因多型性，讓患者容易出現 5-FU 毒性

第 2 節：第 1 階段和第 2 階段排除條件
滿足下列任一條件的患者將排除在第 1 階段和第 2 階段之外：
•經臨床評估或造影檢查得知有發展成食道廔管的高風險，例如先前病史或食道廔管的相關症狀，或內視鏡超音波 T4 分類
•有症狀、未治療或不斷進展的中樞神經系統（CNS）轉移
有接受過治療的 CNS 病灶但無症狀的患者符合資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
–符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶必須位於 CNS 外。
–患者無顱內出血或脊髓出血病史。
–患者未曾在開始試驗治療前 7 天內進行過立體定向放射療法、在開始試驗治療前 14 天內接受過全腦放射療法，或在開始試驗治療前 28 天內接受過神經外科切除術。
–患者現行並無使用皮質類固醇做為 CNS 病灶療法的需求。允許使用穩定劑量的抗癲癇療法。
–轉移僅限小腦或天幕上區域（亦即：未轉移至中腦、橋腦、延腦或脊髓）。
–從完成 CNS 導向療法到開始試驗治療間隔期間無期中惡化證據。
–在篩選時檢測出新的 CNS 轉移之無症狀患者在接受放射療法或手術後符合資格，無須重複篩選用的腦部掃描。
•篩選時活動性 EBV 感染及已知或疑似慢性活動性 EBV 感染
EBV IgG 及/或 Epstein-Barr 核抗原 (EBNA) 陽性的患者，只有在 EBV IgM 及/或 EBV PCR 陰性時符合資格。
•曾有軟腦膜病灶
•未獲控制的腫瘤相關疼痛
需要止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
應於招募前治療姑息放射療法有效的症狀性病灶（如：骨骼轉移或導致神經受夾擠的轉移）。患者應從放射療法的作用中復原。並未規定最短的復原期。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在招募前考慮接受局部區域療法（如適用）。
•需要反覆引流程序（每月一次或更頻繁）之無法控制的胸腔積水、心包積液或腹水
需要留置導管（例如：PleurX®）的患者允許納入。
•無法控制或症狀性的高血鈣（離子鈣 > 1.5 mmol/L、鈣濃度 > 12 mg/dL 或修正後的鈣濃度 > 正常值上限（ULN））
•目前有或曾有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身紅班性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫病、修格蘭氏症候群、格林-巴利症候群或多發性硬化症（自體免疫疾病與免疫缺陷完整清單，請參閱附錄 4），下列除外：
有自體免疫相關甲狀腺低下症病史且目前仍在補充甲狀腺素的患者符合試驗資格。
接受胰島素治療並獲得控制的第 1 型糖尿病患者符合試驗資格。
僅具皮膚表徵的濕疹、乾癬、神經性皮炎或白斑患者（例如：乾癬性關節炎患者被排除在外）符合試驗資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
–體表面積出現皮疹的部分必須 < 10％
–基期時病情獲得充分控制並且僅需使用低強度的局部用皮質類固醇
–之前 12 個月內未發生需要使用 psoralen 外加紫外線 A 照射、methotrexate、A 酸、生物製劑、口服鈣調磷酸酶抑製劑或高效或口服型皮質類固醇的潛在疾病急遽惡化的情況
•特發性肺纖維化、組織化肺炎（亦即：阻塞性細支氣管炎）、藥物引起的肺炎、或特發性肺炎或篩選時的胸部電腦斷層（CT）掃描顯示活性肺炎
允許照射區域內有放射性肺炎（纖維化）病史。
•急性結核病
•開始試驗治療前 3 個月內曾出現重大心血管疾病（如：紐約心臟協會第 2 級或更高級的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管事件）、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
•開始試驗治療前 4 週內曾動過診斷目的以外的大型手術，或試驗期間預期需要動大型手術
•篩選前 2 年內曾罹患食道癌以外的惡性腫瘤，除非該惡性腫瘤轉移或死亡風險在可忽略的程度內（如：5 年的整體存活率 > 90%），如：已經接受過適當治療的原位子宮頸癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第 1 期子宮癌
•開始試驗治療前 4 週內嚴重感染，包括但不限於因為感染併發症而住院、菌血症或嚴重肺炎等
•開始試驗治療前 2 週內接受過治療用的口服型或靜脈注射型（IV）抗生素
接受預防用抗生素的患者（如：用以預防尿道感染或慢性阻塞性肺部疾病惡化）符合試驗資格。
•之前曾做過同種異體幹細胞或實體器官移植
•有任何其他疾病、新陳代謝異常，或身體檢查或臨床化驗結果禁用試驗藥物或可能影響結果解讀，或可能使患者面臨治療併發症的高風險
•開始試驗治療前 4 週內接受過活性減毒疫苗治療，或者預期需要在接受 atezolizumab 治療期間或使用最後一劑 atezolizumab 後 5 個月內使用此類疫苗
•目前正在接受 HBV 抗病毒療法的治療
•已知對任何試驗藥物或其賦形劑過敏或有高度敏感
•開始試驗治療前 28 天內接受試驗性療法治療
•之前曾接受過 CD137 激動劑或免疫檢查點阻斷療法治療，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 以及抗 PD-L1 和抗 TIGIT 的治療用抗體
•開始試驗治療前 4 週或 5 個藥物排除半衰期（以較長者為準）內接受過全身免疫刺激藥劑（包括但不限於干擾素和介白素 2 [IL-2]）的治療
•開始試驗治療前 2 週內接受過全身免疫抑制藥物（包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗TNF�{�� 藥物）治療，或預期需要在試驗治療期間接受全身免疫抑制藥物治療，下列除外：
–曾接受過急性、低劑量、全身免疫抑制藥物或一次性脈衝劑量的全身免疫抑制藥物（如：針對顯影劑過敏接受 48 小時的皮質類固醇）治療的患者只要已經取得醫療監督人員批准即符合試驗資格
–曾接受過鹽皮質素（如：fludrocortisone）、皮質類固醇治療慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 或氣喘，或者接受過低劑量皮質類固醇治療姿勢性低血壓或腎上腺功能不全的患者符合試驗資格
•曾對嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現嚴重過敏過敏性反應
•已知對使用中國倉鼠卵巢細胞製造的產品或 atezolizumab 和 tiragolumab 配方的任何成分高度敏感
•懷孕或喂食母乳，或打算在試驗治療期間或最後一劑 atezolizumab 後 5 個月內，以及最後一劑 tiragolumab 後 5 個月內懷孕
具有生育能力的女性必須在開始試驗治療前 14 天內執行的血清懷孕檢測結果呈陰性。

納入條件（胃癌試驗群組）
患者必須滿足下方第 1 和 2 節列出的所有條件才符合第 1 階段的資格。
患者必須滿足下方第 2 和 3 節列出的所有條件才符合第 2 階段的資格。
第 1 節：第 1 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 階段的資格：
•年齡 ≥ 18 歲
•ECOG 體能表現狀態得分 0 或 1
•預期壽命 ≥ 3 個月，由試驗主持人判定
•根據 2018 年美國國家癌症資訊網®的胃癌診療指引經組織學或細胞學確認局部晚期無法切除（亦即：有牽涉腹膜的證據，包括腹膜細胞學陽性或局部晚期 [牽涉 N3 或 N4 淋巴結] 或侵犯或包覆大型血管結構，不含脾臟血管），或轉移型胃腺癌或餵食道交界處腺癌。
–針對 1L 胃癌試驗群組的患者：之前未曾針對局部晚期或轉移性病灶接受過全身療法
在接受過最近一劑輔助和/或新輔助療法後超過 6 個月才病情復發的患者符合 1L 胃癌試驗群組資格。
–針對 2L 胃癌試驗群組的患者：在接受第一線含鉑或含 fluoropyrimide 的化療療程期間或之後病情惡化
完成其輔助或新輔助療法後 ≤ 6 個月內病情惡化或復發的患者也許能參與 2L 胃癌試驗群組，但前提是其新輔助或輔助療程包含了至少一種鉑類藥物（如：cisplatin、carboplatin 或 oxaliplatin）和一種 fluoropyrimidine（如；5-fluorouracil [5-FU]、capecitabine 或 S-1）的併用療法。遇到這類情況時，輔助或新輔助療法將視為一次之前（第一線）胃癌療法。
•有一份適合透過中央檢測判定之細胞程序性死亡�{配體 1（PD-L1）和/或其他生物標記狀態的代表性腫瘤檢體
將從所有患者身上採集基期腫瘤組織檢體，最好是在進入試驗時執行切片程序取得。若試驗主持人認定無法進行切片程序，則可在取得醫療監督人員批准後送交存檔的腫瘤組織，但前提是該組織是在納入前 6 個月內執行的切片程序中取得並且該患者自該切片程序以來未曾接受過任何抗癌療法。
必須送交一份石蠟塊內的福馬林固定、石蠟包埋腫瘤檢體（首選）或至少 16 個包含未染色、新取連續部份的切片以及相關的病理學報告。若只有 10-15 個切片，該患者可能仍符合試驗資格，但是需要取得醫療監督人員同意。
•僅針對 1L 胃癌試驗群組：其腫瘤並無螢光原位雜合 [FISH] 或原位雜合（ISH）記錄在案的 HER2 擴大或是針對一開始利用當地實驗室檢測診斷出病灶時採集並評估的腫瘤組織免疫組織化學染色法 [IHC] 結果呈陰性（0 或 +1）的患者
若有超過一個來自當地檢測的檢測結果可用，而且並非所有結果均符合納入條件的定義，則應和醫療監督人員討論所有的結果，以便確定患者的資格
在試驗委託者全權決定下，得於納入後由中央實驗室執行檢測回溯確認 HER2 的陰性狀態。若已經執行，則 HER2 的陰性狀態將根據存檔的或是（不可得時）預篩選的切片檢體進行判定，定義：
–FISH 或 ISH 無擴大（HER2 對 CEP17 的比值 <2.0 或單一探針的平均 HER2 基因複製數量 <4 訊息/細胞），或
–IHC 0 或 IHC 1+

第 2 節：第 1 和 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 和 2 階段的資格：
•簽署受試者同意書
•經試驗主持人判定能夠遵守試驗計畫書
•具有符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶（至少一處目標病灶）
之前接受過放射線治療的病灶只有在放射線治療後有明確病情惡化紀錄時才能夠被視為是可測病灶。
•血液和末端器官功能運作適當，定義：開始接受試驗治療前 14 天內獲得的實驗室結果如下：
–在篩選期實驗室檢驗前 14 天內無顆粒球聚落刺激因子支持下，ANC ≥ 1.5 × 109/L (1500/μL)
–WBC 計數 ≥ 2.5 × 109/L (2500/μL)
–淋巴球計數 ≥ 0.5 × 109/L (500/μL)
–在篩選期實驗室檢驗前 7 天內未輸血的情況下，血小板計數 ≥ 100 × 109/L (100,000/μL)
–血紅素 ≥ 90.0 g/L（9.0 g/dL）
患者可以輸血以符合此條件，但是必須先與醫療監督人員討論。
–AST、ALT 和 ALP ≤ 正常值上限（ULN）2.5 倍，下列除外：
記錄顯示有肝臟轉移的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 x ULN
記錄顯示有肝臟或骨骼轉移的患者：ALP ≤ 5 x ULN
–血清膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，下列除外：
已知有吉伯特氏症患者：血清膽紅素濃度 ≤ 3 x ULN
–血清白蛋白 ≥ 25 g/L（2.5 g/dL）
–肌酸酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式計算）
–針對未接受抗凝血治療的患者：INR 或 aPTT≤ 1.5 x ULN
–針對有接受抗凝血治療的患者：穩定的抗凝血療程
•篩選時 HIV 檢驗陰性
之前無陽性 HIV 檢測結果的患者將於篩選時接受 HIV 檢驗，除非當地規範不允許。
•篩選時 B 型肝炎表面抗原檢驗陰性
•篩選時總 B 型肝炎核心抗體（HBcAb）檢驗陰性或總 HBcAb 檢驗陽性但之後篩選時的定量 B 型肝炎病毒（HBV）DNA < 500 IU/mL
將僅針對總 HBcAb 陽性的患者執行 HBV DNA 檢驗。
•篩選時 C 型肝炎病毒（HCV）抗體檢驗陰性或是 HCV 抗體檢驗陽性但是之後篩選時的 HCV RNA 檢驗陰性
將僅針對 HCV 抗體檢驗結果呈陽性的患者執行 HCV RNA 檢驗。
•可進入取得切片的腫瘤
試驗主持人認定無法進行切片程序，則可在取得醫療監督人員批准後送交存檔的腫瘤組織，但前提是該組織是在納入前 6 個月內執行的切片程序中取得且該患者自該切片程序以來未曾接受過任何抗癌療法
•針對具生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈卵子，如針對各特定治療組所列出者
•針對男性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈精子，如針對各特定治療組所列出者

第 3 節：第 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 2 階段的資格：
•ECOG 體能表現狀態得分 0-2
•第 1 階段納入對照組的患者：能夠在出現不可接受的毒性後 3 個月內開始第 2 階段的治療，但前提是醫療監督人員已經同意讓其進入第 2 階段或接受治療期間出現符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化
•第 1 階段納入實驗組的患者：能夠在出現與 atezolizumab 無關但不可接受的毒性後 3 個月內開始第 2 階段的治療，但前提是醫療監督人員已經同意讓其進入第 2 階段或接受治療期間無臨床效益（由試驗主持人判定）
•一份腫瘤檢體可於因出現不可接受的毒性、符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化或無臨床效益（由主持人判定）而停止第 1 階段時執行的切片程序中取得（試驗主持人認為臨床可行時）

排除條件（胃癌試驗群組）
兩個試驗群組和所有組別各有其專屬的排除條件。患者若符合後續章節列出的下列任一條件即會被排除在第 1 階段或第 2 階段之外，按治療組別歸納如下表。

階段 試驗群組(招募狀態） 治療組 適用的排除條件
11L（未招募)a mFOLFOX6 第 2 和 3 節
mFOLFOX6 + Atezo 第 2 和 3 節
2L（未招募)b Paclitaxel + Ramucirumab 第 1、2 及 3 節
組別已移除 —
Atezo + PEGPH20 第 1、2、3 和 4 節
Atezo + BL-8040 第 1、2 及 3 節
Atezo + Linagliptin 第 1、2 及 3 節
組別已移除 —
2僅 2L(未招募） 組別已移除 —
1L = 第一線；2L 第二線；Atezo = atezolizumab；Bev = bevacizumab；mFOLFOX6 =輸注型 5-fluorouracil、leucovorin（葉酸）和 oxaliplatin；Seli = selicrelumab。
a已於 2018 年 6 月暫停 1L 胃癌試驗群組的進一步招募作業。
b截至 2019 年 10 月，目前並未招募胃癌患者。

第 1 節：第 1 階段 2L 胃癌試驗群組的排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段 2L 胃癌試驗群組之外：
•試紙尿蛋白 > 1 + 且規定的接下來 24 小時採集的尿液顯示尿蛋白 > 2 g（24 小時尿液採集僅需在試紙尿蛋白 > 1 + 時執行）
•開始試驗治療前 28 天內嚴重或無法癒合的傷口、消化性潰瘍或骨折
•開始試驗治療前 6 個月內曾胃腸（GI）穿孔和/或廔管
•目前有腸道阻塞、曾有或目前有發炎性腸病或大範圍腸道切除（如：結腸切除一半或大範圍小腸切除伴隨慢性腹瀉）、克隆氏症、潰瘍性大腸炎或慢性腹瀉
•未獲控制的動脈高血壓，定義：收縮壓 ≥ 140 mmHg 和／或舒張壓 ≥ 95 mmHg（兩個以上時段至少三次讀取值的平均），
•使用非類固醇抗發炎藥物的慢性療法（如：indomethacin、ibuprofen、naproxen 或類似藥物）或其他抗血小板藥物（如：clopidogrel、ticlopidine、dipyridamole、anagrelide 或類似藥物）
允許使用劑量至多 325 mg/天的阿斯匹靈。

第 2 節：第 1 階段的排除條件
滿足下列任一條件的患者將排除在第 1 階段之外：
•開始試驗治療前 2 週內針對胃癌接受全身治療或在全身治療藥物的 5 個半衰期內（以較長者為準）
•之前接受過試驗計畫書規定的任何試驗療法治療，化療除外
•之前曾接受過 T-細胞共同刺激或免疫檢查點阻斷療法治療，包括抗CTLA-4、抗PD-1 以及抗PD-L1 的治療用抗體
•開始試驗治療前 28 天內接受試驗性療法治療
•目前正在接受二肽基肽酶-4 抑制劑治療的第 2 型糖尿病患者
•已知有雙氫嘧啶脫氫酶缺陷
•僅符合對照組資格

第 3 節：第 1 階段和第 2 階段排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段和第 2 階段之外：
•篩選前 4 週內體重減少 > 5%
•無法控制的胸腔積水、心包積液或腹水
•未獲控制的腫瘤相關疼痛
需要麻醉性止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
應於開始試驗治療前治療姑息放射療法有效的症狀性病灶（如：骨骼轉移或導致神經受夾擠的轉移）。患者應從放射療法的作用中復原。並未規定最短的復原期。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在開始試驗治療前考慮接受局部區域療法（如適用）
•未獲控制的高血鈣（> 1.5 mmol/L 離子鈣或鈣濃度 > 12 mg/dL 或修正後的血清鈣濃度大於 ULN）或需要持續接受雙磷酸鹽類藥物治療的症狀性高血鈣。
基於其他原因（如：骨骼轉移或骨質疏鬆）正在接受雙磷酸鹽類藥物治療而且無臨床顯著的高血鈣病史患者符合試驗資格。
•有症狀、未治療或不斷進展的中樞神經系統（CNS） 轉移
有接受過治療的 CNS 轉移病史患者符合資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
–符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶必須位於 CNS 外。
–患者無顱內出血或脊髓出血病史。
–轉移僅限小腦或天幕上區域（亦即：未轉移至中腦、橋腦、延腦或脊髓）。
–從完成 CNS 導向療法到篩選用腦部掃描間隔期間無惡化證據。
–患者未曾在開始試驗治療前 7 天內接受過立體定向放射療法或在開始試驗治療前 14 天內接受過全腦放射療法。
–患者現行並無使用皮質類固醇做為 CNS 病灶療法的需求。允許使用穩定劑量的抗癲癇療法。
–在篩選時檢測出新的 CNS 轉移之無症狀患者在接受放射療法或手術後符合資格，無須重複篩選用的腦部掃描。
•曾有軟腦膜病灶
•目前有或曾有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身紅班性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫病、修格蘭氏症候群、格林-巴利症候群或多發性硬化症，下列除外：
有自體免疫相關甲狀腺低下症病史且目前仍在補充甲狀腺素的患者符合試驗資格。
接受穩定胰島素治療並獲得控制的第 1 型糖尿病患者符合試驗資格。
僅具皮膚表徵的濕疹、乾癬、神經性皮炎或白斑患者（例如：乾癬性關節炎患者被排除在外）符合試驗資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
–體表面積出現皮疹的部分必須 < 10％
–基期時病情獲得充分控制並且僅需使用低強度的局部用皮質類固醇
–之前 12 個月內未發生需要使用 psoralen 外加紫外線 A 照射、methotrexate、A 酸、生物製劑、口服鈣調磷酸酶抑製劑或高效或口服型皮質類固醇的潛在疾病急遽惡化的情況
•特發性肺纖維化、組織化肺炎（亦即：阻塞性細支氣管炎）、藥物引起的肺炎、或特發性肺炎或篩選時的胸部電腦斷層（CT）掃描顯示活性肺炎
允許照射區域內有放射性肺炎（纖維化）病史。
•已知患有臨床顯著肝臟疾病，包括酒精性肝炎、肝硬化、脂肪肝以及遺傳性肝臟疾病
•急性結核病
•開始試驗治療前 4 週內嚴重感染，包括但不限於因為感染併發症而住院、菌血症或嚴重肺炎等
•開始試驗治療前 2 週內接受過治療用的口服型或靜脈注射型（IV）抗生素
接受預防用抗生素的患者（如：用以預防尿道感染或慢性阻塞性肺部疾病惡化）符合試驗資格。
•開始試驗治療前 12 個月內曾出現重大心血管疾病（如：紐約心臟協會第 2 級或更高級的心臟疾病、心肌梗塞、需要介入或治療的頸動脈疾病或腦血管事件），或開始試驗治療前 3 個月內曾出現不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
•開始試驗治療前 3 個月內曾出現重大出血疾患、血管炎、≥ 3 級出血或因為胃腸道事件所導致的重大出血事件
•開始試驗治療前 3 個月內曾出現深層靜脈血栓、肺栓塞或任何其他重大血栓栓塞（靜脈注射座或導管血栓或淺表靜脈血栓不被認為屬「重大」）
•之前曾做過同種異體幹細胞或實體器官移植
•開始試驗治療前 4 週內曾動過診斷目的以外的大型手術，或試驗期間預期需要動大型手術
放置中心靜脈導管（如：注射座或類似物）不被認為是大型手術，因此被允許。
•基於抗凝血治療用途接受 Warfarin、低分子量肝素或類似藥物的治療
正在接受預防用的低劑量抗凝血療法的患者只要其凝血參數位於納入條件定義範圍內即符合資格。
•篩選前 2 年內曾罹患胃癌或胃食道交界處癌症以外的惡性腫瘤，除非轉移或死亡風險在可忽略的程度內（如：預期 5 年的整體存活期 [OS] > 90%），如：已經接受過適當治療的原位子宮頸癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第 1 期子宮癌
•有任何其他疾病、新陳代謝異常，或身體檢查或臨床化驗結果禁用試驗藥物或可能影響結果解讀，或可能使患者面臨治療併發症的高風險
•懷孕或餵食母乳，或打算在試驗期間懷孕
具有生育能力的女性必須在首次投予試驗治療前 14 天內執行的血清懷孕檢測結果呈陰性。
•開始試驗治療前 4 週內接受過活性減毒疫苗治療，或預期需要在接受 atezolizumab 治療期間以及使用最後一劑 atezolizumab 後 5 個月內使用此類疫苗
•曾對嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現嚴重過敏、過敏性反應
•已知對使用中國倉鼠卵巢細胞製造的產品或其他重組人類抗體高度敏感
•已知對任何試驗藥物或其賦形劑過敏或有高度敏感
•已知有雙氫嘧啶脫氫酶缺陷或胸苷酸合酶基因多型性，讓患者容易出現 5-FU 毒性
•開始試驗治療前 4 週內接受過全身免疫刺激藥物（包括但不限於干擾素和介白素-2）的治療，或在全身免疫刺激藥物的 5 個半衰期內（以較長者為準）
•開始試驗治療前 2 週內接受過全身免疫抑制藥物（包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗腫瘤壞死因子�{�� [抗 TNF�娭 藥物）治療，或預期需要在試驗期間接受全身免疫抑制藥物治療，下列除外：
–曾接受過急性、低劑量、全身免疫抑制藥物或一次性脈衝劑量的全身免疫抑制藥物（如：針對顯影劑過敏接受 48 小時的皮質類固醇）治療的患者只要已經取得醫療監督人員批准即符合試驗資格。
–曾接受過鹽皮質素（如：fludrocortisone）、皮質類固醇治療慢性阻塞性肺部疾病或氣喘，或者接受過低劑量皮質類固醇治療姿勢性低血壓或腎上腺功能不全的患者符合試驗資格。
•之前抗癌療法造成的不良事件尚未緩解至 ≤ 1 級或更佳狀態，任何等級的脫髮或 ≤ 2 級周邊神經病變除外
•進入第 2 階段的患者：提供同意時免疫療法相關不良反應事件尚未緩解至 1 級或更佳狀態或至基期狀態，下列除外：持續存在但是已透過補充療法適當管理的內分泌事件患者符合資格

第 4 節：第 1 階段期間包含 PEGPH20 組別的排除條件
滿足下列任一條件的患者將被排除在第 1 階段 Atezo + PEGPH20 組之外：
•一個或多個血栓栓塞事件風險因子，定義如下：
–曾發生需要介入或治療的暫時性腦缺血發作、需要介入或治療的頸動脈疾病或腦血管事件
–篩選時 DVT、肺栓塞或其他血栓栓塞事件臨床證據，例外情況或釐清如下：
淺表靜脈血栓患者符合試驗資格。
內臟靜脈血栓患者只要經主持人認為其血栓主要與潛在疾病轉移型胃癌的所在解剖位置有關即符合試驗資格。
若患者在開始試驗治療前 28 天內新診斷出 DVT、肺栓塞或其他血栓栓塞事件，應聯絡醫療監督人員以判定其資格。
•開始試驗治療前 10 天內接受過 megestrol acetate 治療
•無法使用低分子量肝素

納入條件（食道癌試驗群組）
患者必須滿足下方第 1 和 2 節列出的所有條件才符合第 1 階段的資格。
患者必須滿足下方第 2 和 3 節列出的所有條件才符合第 2 階段的資格。
第 1 節：第 1 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 階段的資格：
•簽署知情同意書時的年齡 ≥ 18 歲
•ECOG 體能表現狀態得分 0 或 1
•經組織學或細胞學確認為食道癌中的鱗狀細胞癌或線癌，且為局部晚期或轉移性病灶
經由評估臨床和放射學資料內的組織學資料，明確診斷為轉移性食道癌。
•先前從未接受食道癌全身治療，下列除外：
曾接受化療治療的局部晚期患者：接受最後一劑化療起 6 個月後發生轉移
•線癌患者：記錄在案無 HER2 表現，因為在一開始診斷出病灶時採集並評估的腫瘤組織 ISH 結果呈陰性
將根據 ISH 無擴大（HER2 對 CEP17 的比值 < 2.0 或單一探針的平均 HER2 基因複製數量 < 4 訊號/細胞）IHC 0 或 IHC 1+（若有超過一個來自當地檢測的檢測結果可用，而且並非所有結果均符合納入條件的定義，則應和醫療監督人員討論所有的結果，以便確定患者的資格）判定 HER2 呈陰性狀態。
•預期壽命 ≥ 3 個月，由主持人判定
•肌酸酐清除率 (CrCl) ≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式計算）
•有一份適合透過中央檢測回溯判定之細胞程序性死亡�{配體 1（PD-L1）及 IHC 判定的 TIGIT 濃度和/或其他生物標記狀態的代表性腫瘤檢體
將從所有患者身上採集基期腫瘤組織檢體，最好是在進入試驗時執行切片程序取得。若試驗主持人認定無法進行切片程序，則可在取得醫療監督人員批准後送交存檔的腫瘤組織，但前提是該組織是在納入前 6 個月內執行的切片程序中取得並且該患者自該切片程序以來未曾接受過任何抗癌療法。
必須送交一份石蠟塊內的 FFPE 腫瘤檢體（首選）或至少 16 個包含未染色、新取連續部份的切片以及相關的病理學報告。若只有 10-15 個切片，該患者可能仍符合試驗資格，但是需要取得醫療監督人員同意。
第 2 節：第 1 階段和第 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 1 和 2 階段的資格：
•簽署受試者同意書
•經試驗主持人判定能夠遵守試驗計畫書
•符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶
之前接受過放射線治療的病灶只有在放射線治療後有明確病情惡化紀錄時才能夠被視為是可測病灶。
•血液和末端器官功能運作適當，定義：開始接受試驗治療前 14 天內獲得的實驗室檢驗結果如下：
–在無顆粒球聚落刺激因子支持下，ANC ≥ 1.5 × 109/L（1500/μL）
–淋巴球計數 ≥ 0.5 × 109/L (500/μL)
–在未輸血的情況下，血小板計數 ≥ 100 × 109/L (100,000/μL)
–血紅素 ≥ 90 g/L（9 g/dL）
患者可以輸血以符合此條件。
–AST、ALT 和鹼性磷酸酶（ALP） ≤ 正常值上限（ULN）2.5 倍，下列除外：
記錄顯示有肝臟轉移的患者：AST 和 ALT ≤ 正常值上限（ULN）5 倍
記錄顯示有肝臟或骨骼轉移的患者：ALP ≤ 正常值上限（ULN）5 倍
–膽紅素 ≤ 正常值上限（ULN）1.5 倍，下列除外：
已知有吉伯特氏症患者：膽紅素濃度 ≤ 正常值上限（ULN）3 倍
–白蛋白 ≥ 25 g/L（2.5 g/dL）
–針對未接受抗凝血治療的患者：INR 或 aPTT≤ 正常值上限（ULN）1.5 倍
–針對有接受抗凝血治療的患者：穩定的抗凝血療程
•篩選時 HIV 檢驗陰性，下列除外：篩選時 HIV 檢驗陽性的患者若穩定接受抗反轉錄病毒療法、CD4 計數 ≥ 200/μL 且測不到病毒量，可符合本試驗資格
•篩選時 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢驗陰性
•篩選時總 B 型肝炎核心抗體（HBcAb）檢驗陰性或總 HBcAb 檢驗陽性但之後篩選時的定量 B 型肝炎病毒（HBV）DNA < 500 IU/mL
將僅針對總 HBcAb 陽性的患者執行 HBV DNA 檢驗。
•篩選時 C 型肝炎病毒（HCV）抗體檢驗陰性或是 HCV 抗體檢驗陽性但是之後篩選時的 HCV RNA 檢驗陰性
將僅針對 HCV 抗體檢驗結果呈陽性的患者執行 HCV RNA 檢驗。
•針對具有生育能力的女性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈卵子
•針對男性：同意維持禁慾狀態（禁止與異性的性行為）或使用避孕措施並同意禁止捐贈精子

第 3 節：第 2 階段的納入條件
患者必須滿足下方所有條件才符合第 2 階段的資格：
•ECOG 體能表現狀態得分 0、1 或 2
•第 1 階段隨機分配納入對照組的患者：能夠在出現不可接受的毒性後 3 個月內開始第 2 階段的治療，但前提是醫療監督人員已經同意讓其進入第 2 階段或接受對照治療期間出現符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化
•肌酸酐 ≤ 正常值上限（ULN）1.5 倍或 CrCl ≥ 30 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式計算）
•一份腫瘤檢體可於因出現不可接受的毒性或符合 RECIST 1.1 版定義的病情惡化而停止第 1 階段時執行的切片程序中取得（認為臨床可行時）

排除條件（食道癌試驗群組）
患者若符合後續章節列出的任一條件即會被排除在第 1 階段或第 2 階段的招募作業之外。
第 1 節：第 1 階段的排除條件
滿足下列任一條件的患者將排除在第 1 階段之外：
•之前接受過試驗計畫書規定的任何試驗療法治療
•已知聽力損傷的患者
•≥ NCI CTCAE 4.0 版準則定義的 2 級周邊神經病變
•已知有雙氫嘧啶脫氫酶缺陷或胸苷酸合酶基因多型性，讓患者容易出現 5-FU 毒性

第 2 節：第 1 階段和第 2 階段排除條件
滿足下列任一條件的患者將排除在第 1 階段和第 2 階段之外：
•經臨床評估或造影檢查得知有發展成食道廔管的高風險，例如先前病史或食道廔管的相關症狀，或內視鏡超音波 T4 分類
•有症狀、未治療或不斷進展的中樞神經系統（CNS）轉移
有接受過治療的 CNS 病灶但無症狀的患者符合資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
–符合 RECIST 1.1 版定義的可測病灶必須位於 CNS 外。
–患者無顱內出血或脊髓出血病史。
–患者未曾在開始試驗治療前 7 天內進行過立體定向放射療法、在開始試驗治療前 14 天內接受過全腦放射療法，或在開始試驗治療前 28 天內接受過神經外科切除術。
–患者現行並無使用皮質類固醇做為 CNS 病灶療法的需求。允許使用穩定劑量的抗癲癇療法。
–轉移僅限小腦或天幕上區域（亦即：未轉移至中腦、橋腦、延腦或脊髓）。
–從完成 CNS 導向療法到開始試驗治療間隔期間無期中惡化證據。
–在篩選時檢測出新的 CNS 轉移之無症狀患者在接受放射療法或手術後符合資格，無須重複篩選用的腦部掃描。
•篩選時活動性 EBV 感染及已知或疑似慢性活動性 EBV 感染
EBV IgG 及/或 Epstein-Barr 核抗原 (EBNA) 陽性的患者，只有在 EBV IgM 及/或 EBV PCR 陰性時符合資格。
•曾有軟腦膜病灶
•未獲控制的腫瘤相關疼痛
需要止痛藥的患者必須在進入試驗時療程維持穩定。
應於招募前治療姑息放射療法有效的症狀性病灶（如：骨骼轉移或導致神經受夾擠的轉移）。患者應從放射療法的作用中復原。並未規定最短的復原期。
對於進一步生長可能導致功能缺陷或頑固疼痛的無症狀轉移性病灶（例如：目前無相關脊髓壓迫症狀的硬膜外轉移）應在招募前考慮接受局部區域療法（如適用）。
•需要反覆引流程序（每月一次或更頻繁）之無法控制的胸腔積水、心包積液或腹水
需要留置導管（例如：PleurX®）的患者允許納入。
•無法控制或症狀性的高血鈣（離子鈣 > 1.5 mmol/L、鈣濃度 > 12 mg/dL 或修正後的鈣濃度 > 正常值上限（ULN））
•目前有或曾有自體免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身紅班性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫病、修格蘭氏症候群、格林-巴利症候群或多發性硬化症（自體免疫疾病與免疫缺陷完整清單，請參閱附錄 4），下列除外：
有自體免疫相關甲狀腺低下症病史且目前仍在補充甲狀腺素的患者符合試驗資格。
接受胰島素治療並獲得控制的第 1 型糖尿病患者符合試驗資格。
僅具皮膚表徵的濕疹、乾癬、神經性皮炎或白斑患者（例如：乾癬性關節炎患者被排除在外）符合試驗資格，但前提是他們滿足下列所有條件：
–體表面積出現皮疹的部分必須 < 10％
–基期時病情獲得充分控制並且僅需使用低強度的局部用皮質類固醇
–之前 12 個月內未發生需要使用 psoralen 外加紫外線 A 照射、methotrexate、A 酸、生物製劑、口服鈣調磷酸酶抑製劑或高效或口服型皮質類固醇的潛在疾病急遽惡化的情況
•特發性肺纖維化、組織化肺炎（亦即：阻塞性細支氣管炎）、藥物引起的肺炎、或特發性肺炎或篩選時的胸部電腦斷層（CT）掃描顯示活性肺炎
允許照射區域內有放射性肺炎（纖維化）病史。
•急性結核病
•開始試驗治療前 3 個月內曾出現重大心血管疾病（如：紐約心臟協會第 2 級或更高級的心臟疾病、心肌梗塞或腦血管事件）、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛
•開始試驗治療前 4 週內曾動過診斷目的以外的大型手術，或試驗期間預期需要動大型手術
•篩選前 2 年內曾罹患食道癌以外的惡性腫瘤，除非該惡性腫瘤轉移或死亡風險在可忽略的程度內（如：5 年的整體存活率 > 90%），如：已經接受過適當治療的原位子宮頸癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第 1 期子宮癌
•開始試驗治療前 4 週內嚴重感染，包括但不限於因為感染併發症而住院、菌血症或嚴重肺炎等
•開始試驗治療前 2 週內接受過治療用的口服型或靜脈注射型（IV）抗生素
接受預防用抗生素的患者（如：用以預防尿道感染或慢性阻塞性肺部疾病惡化）符合試驗資格。
•之前曾做過同種異體幹細胞或實體器官移植
•有任何其他疾病、新陳代謝異常，或身體檢查或臨床化驗結果禁用試驗藥物或可能影響結果解讀，或可能使患者面臨治療併發症的高風險
•開始試驗治療前 4 週內接受過活性減毒疫苗治療，或者預期需要在接受 atezolizumab 治療期間或使用最後一劑 atezolizumab 後 5 個月內使用此類疫苗
•目前正在接受 HBV 抗病毒療法的治療
•已知對任何試驗藥物或其賦形劑過敏或有高度敏感
•開始試驗治療前 28 天內接受試驗性療法治療
•之前曾接受過 CD137 激動劑或免疫檢查點阻斷療法治療，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 以及抗 PD-L1 和抗 TIGIT 的治療用抗體
•開始試驗治療前 4 週或 5 個藥物排除半衰期（以較長者為準）內接受過全身免疫刺激藥劑（包括但不限於干擾素和介白素 2 [IL-2]）的治療
•開始試驗治療前 2 週內接受過全身免疫抑制藥物（包括但不限於皮質類固醇、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide 和抗TNF�{�� 藥物）治療，或預期需要在試驗治療期間接受全身免疫抑制藥物治療，下列除外：
–曾接受過急性、低劑量、全身免疫抑制藥物或一次性脈衝劑量的全身免疫抑制藥物（如：針對顯影劑過敏接受 48 小時的皮質類固醇）治療的患者只要已經取得醫療監督人員批准即符合試驗資格
–曾接受過鹽皮質素（如：fludrocortisone）、皮質類固醇治療慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 或氣喘，或者接受過低劑量皮質類固醇治療姿勢性低血壓或腎上腺功能不全的患者符合試驗資格
•曾對嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現嚴重過敏過敏性反應
•已知對使用中國倉鼠卵巢細胞製造的產品或 atezolizumab 和 tiragolumab 配方的任何成分高度敏感
•懷孕或喂食母乳，或打算在試驗治療期間或最後一劑 atezolizumab 後 5 個月內，以及最後一劑 tiragolumab 後 5 個月內懷孕
具有生育能力的女性必須在開始試驗治療前 14 天內執行的血清懷孕檢測結果呈陰性。