晚期實體腫瘤

第 1 期目標： 主要： • 定義 BA3021 在晚期實體腫瘤病人的安全性資料，包括劑量限制毒性 (dose-limiting toxicity, DLT)，以及確認最大耐受劑量 (maximum tolerated dose, MTD) 和/或第 2 期建議劑量 (recommended Phase 2 dose, RP2D) 和其他安全性參數。 次要： • 評估 BA3021 的藥動學 (pharmacokinetics, PK)。 • 評估 BA3021 的抗腫瘤活性。 • 評估 BA3021 的免疫原性。 第 2 期目標： 主要： • 評估 BA3021 單獨使用和與nivolumab併用的抗腫瘤活性。 • 評估 BA3021 單獨使用和與nivolumab併用的安全性。 次要： • 進一步分析 BA3021 單獨使用和與nivolumab併用的臨床活性特徵。

IV infusion

CAB-ROR2-ADC

IV infusion

vial

- 測試不同劑量 BA3021 的安全性，並找出對癌症有哪些影響。
- 選擇哪種劑量應在未來的試驗中進行研究。（僅限 A 部分）
- 在更多患者身上測試 A 部分期間選定的劑量（僅限 B 部分）
- 確認本試驗中使用的哪種試驗藥物劑量是患者能接受而不產生嚴重症狀的最高劑量。
- 瞭解人體如何吸收和處理不同劑量的 BA3021，方法是測量接受 BA3021 之前、期間和之後的血中試驗藥物含量。這稱為藥物動力學 (pharmacokinetics, PK) 檢測。
- 瞭解 BA3021 是否會導致免疫系統起反應而產生抗體（體內製造的蛋白質，對於身體的外來物質起反應），這可能會使試驗藥物無法作用，和／或造成患者出現症狀。這些稱為抗藥物抗體 (anti-drug antibodies, ADA)。

納入條件：
1. 第1期：組織學或細胞學方法確認的局部晚期無法切除或轉移性實體腫瘤、曾以全部現有標準照護 (SoC) 療法治療失敗，且目前並無治癒性療法，或對於標準療法不符資格、無法耐受或拒絕使用。
第2期：病人必須：
a. 具有組織學或細胞學證實的局部晚期不可切除或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 或黑色素細胞癌。
b. 黑色素瘤病人：接受計畫性死亡 1/配體-1 (programmed death 1/ligand-1, PD-1/L1) 治療時或治療之後曾發生疾病惡化。
c. NSCLC 病人：曾發生 PD-1/L-1、表皮生長因子受體 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 抑制劑，或間變性淋巴瘤激酶 (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 抑制劑（單一療法或併用另一種治療，例如 ipilimumab）治療失敗。治療失敗定義為，接受 PD 1/L1、EGFR 或 ALK 抑制劑時疾病惡化，或因為不良事件而停止 PD-1/L1、EGFR 或 ALK 抑制劑。
o 有可操作性 EGFR 突變的病人應在接受 osimertinib 或另一種第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI) 時曾發生疾病惡化。如果病人曾在第一線治療接受第一代或第二代 EGFR TKI，有 EGFR-T790M 抗性突變的病人應曾接受以此突變為標靶的 osimertinib 或另一種第三代 EGFR TKI 作為第二線治療。
o 有可操作性 ALK 重組的病人應在接受 ALK TKI 療法（例如，alectinib、brigatinib、lorlatinib）時曾發生疾病惡化。
2. 依實體腫瘤反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 版本 1.1，至少一種可測量性病灶。不應將曾接受放療的腫瘤病灶視為目標病灶。
3. 年齡 ≥18 歲。
4. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態為 0 或 1。
5. 預期餘命至少 3 個月。
6. 第1期劑量擴展和第2期：必須具有以留存組織或切片為主的BioAtla ROR2 免疫組織化學染色法 (Immunohistochemistry, IHC) 測定法確定的受體酪氨酸激酶樣孤兒受體 2 (Receptor Tyrosine Kinase Orphan Receptor 2, ROR2) 陽性疾病；至少需要3份核心檢體才能確保獲得足夠數量的細胞。
• 對於第 1 期劑量擴展，ROR2 表現臨界點 ≥10% 的腫瘤細胞 ≥1+。
• 對於第 2 期第 1 部分，腫瘤細胞膜百分比分數 (TmPS) ≥1%（包含 1 +、2 + 和 3+ 強度）則被視為陽性。
• 對於第 2 期第 2 部分，ROR2 TmPS 截止點將依據第 1 期和第 2 期第 1 部分的資料來決定。
7. 適合切片或留存，必須向試驗委託者提供用於 ROR2 與其他基因表現檢測的腫瘤組織。所有病人均必須同意提供治療前腫瘤檢體，用於生物標記試驗。
在接受 PD-1/L1、EGFR 或 ALK 抑制劑時疾病惡化後所取得的腫瘤組織檢體，非常更有可能表現更高的目標抗原程度，可能能夠成為參加本試驗的候選者。最好是新鮮組織切片，但如果檢體為 PD-1/L1、EGFR 或 ALK 治療後且為近期的，則新鮮組織切片不是絕對需要。
必須提供經胸腔或經支氣管粗針組織切片（需要至少 3 份粗針檢體）或切除性切片，或切除組織檢體；只要存在有足夠的腫瘤細胞，可能接受細針抽吸檢體。不接受細胞學檢體。如果認定取出比較安全和/或對病人比較少侵入性，則可以從轉移部位取得組織檢體（例如，淋巴結）。有關較舊（保存時間較長）的留存檢體（在篩選前超過 6 個月取得），必須由試驗委託者核准使用該檢體。
8. 依據適用的當地/區域要求，有嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 完整疫苗接種的文件，包括先前有 SARS-CoV-2 感染的病人。
9. 必須：
a. 先前任何放療、化療、小分子標靶療法和/或其他試驗性抗癌藥物的治療，必須在給予第一劑試驗劑量的至少 5 個半衰期或 2 週前完成，或者生物製劑治療（例如單株抗體 [monoclonal antibody, mAb]）必須在給予第一劑試驗劑量前至少 4 週完成，且均應自治療相關毒性恢復。例外為雙磷酸鹽 (bisphosphonates)、denosumab 和性腺激素釋放素促進劑或拮抗劑。
b. 在第一劑試驗劑量的至少 6 週前，完成任何先前的氮芥類藥物 (nitrogen mustard agents)、melphalan、或 carmustine (BCNU)治療。
c. 在給予第一劑試驗劑量的至少 8 週前，接受任何先前的自體造血幹細胞輸注。
10. 適當的器官功能。必要的基線實驗室數值條件如下：
a. 絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) ≥1,500/μL 或 1.5 × 109/L。
b. 血小板 ≥100,000/µL 或 100 × 109/L。
c. 血紅素 ≥9.0 g/dL。
d. 膽紅素 ≤1.5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)。
e. 血清肌酸酐 ≤1.5 × ULN。
f. 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) ≤2.5 × ULN；若具有肝臟轉移，ALT 和 AST ≤5 × ULN。
僅限第2期：
g. 白蛋白 >3.0 g/dL。
11. 可前往治療機構定期接受抽血、試驗相關評估與毒性管理，且願意遵從計畫的給藥時間表。
12. 在第一劑 BA3021 前，具生育能力女性的血清或尿液驗孕結果必須為陰性，且在整個試驗期間和最後一劑 BA3021 後持續 6個月必須同意使用一種有效避孕法，可為屏障/子宮內避孕法或荷爾蒙避孕法。
a. 對於有生育能力的女性病人，不論年齡如何，除非接受永久絕育，否則從月經初潮之後直到變成停經後這段期間是視為有生育能力。
b. 不具生育能力女性病人指的是已停經超過 1 年、或曾接受雙側輸卵管切除術或子宮切除術者。
具生殖能力的男性病人必須同意在納入試驗期間採取有效的避孕措施，且持續避孕至最後一次輸注 BA3021 後 6 個月。
13. 提供書面同意（病人或其法定代理人）。

排除條件：
1. 由試驗主持人判定患有臨床上顯著的心臟疾病。
2. 已知患有鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會等級 II-IV）或需要治療的嚴重心律不整；可納入具有穩定病況且用藥 ≥3 個月的病人。
3. 中度 (Child-Pugh B) 或重度 (Child-Pugh C) 肝功能不全。僅限第1期輕度 (Child-Pugh A) 肝功能不全的病人，初始BA3021劑量不得大於每3週一次 (Q3W)，1.2 mg/kg（第1天）或每3週兩次 (2Q3W)，1.2 mg/kg（第1天和第8天）。
4. 患有嚴重腎功能不全（肌酐酸清除率 [Creatinine clearance, CrCL] <30 mL/min）。
5. 已知患有未控制的中樞神經系統轉移。
6. 僅限第1期：曾在第一次給予 BA3021 前 3 週內接受顆粒性白血球聚落刺激因子 (G-CSF) 或顆粒性白血球/巨噬細胞聚落刺激因子的支持。
7. 曾有對於mAb療法產生 ≥等級 3 的過敏反應，以及已知或疑似對於試驗期間給予的任何藥物過敏或無法耐受的病史。
8. 曾在第一次給予 BA3021 前 4 週內接受大手術。
9. 已知有腦內動靜脈畸形、腦動脈瘤或中風。病人已接受治療且狀況穩定持續 ≥3 個月可以納入。
10. 曾接受目標作用於結合或非結合型 auristatin 衍生物/長春花生物鹼結合部位之藥物療法。
11. 已知曾患有其他需要治療的活動性且/或惡化中的惡性腫瘤；患有其他惡性腫瘤、但曾接受根治性治療且已確認無疾病的病人可符合資格。
12. 持續發生 >第 1 級的周邊感覺或運動神經病變或最近（6 個月）發生第 1 級神經病變和/或曾有任何病因和/或任何遺傳性神經病變 >第 2 級神經病變病史（包括但不限於 Charcot-Marie-Tooth 疾病）。
13. 患有臨床上顯著（由試驗主持人判定為）且需要全身性抗生素/抗病毒劑/抗黴菌劑治療的活動性病毒性、細菌性或黴菌性感染。
14. 已知人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency, HIV) 檢測楊性病史，或已知有後天免疫缺乏症候群 (Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)
15. 已知活動性 B 型肝炎（例如，B 型肝炎表面抗原 [Hepatitis B surface antigen, HBsAg] 反應）或活動性 C 型肝炎（例如，HCV RNA [定性] 偵測到）。
16. 懷孕及哺乳中的女性。
17. 正在同時接受其他抗腫瘤藥物或實驗性藥物的治療。
18. 僅限第1期：正在接受相當於一天 prednisone 12 mg 或更高劑量的皮質類固醇合併療法。
19. 使用中度或強效CYP3A4誘導劑或抑制劑，包括大麻二酚。
20. 使用P-醣蛋白 (P-gp) 抑制劑。
21. 有任何嚴重的潛在醫療病況，而由試驗主持人或醫療監測員認定為可能影響其接受或耐受計畫治療的能力。在此種情況下，由試驗委託者指定的醫療監測員必須在納入病人前評估每個個案。
22. 有任何臨床上顯著的胸膜、心包膜和/或腹膜積液（例如積液影響正常器官功能）。
23. 有任何肝性腦病變病史；身體檢查測得任何目前具有臨床意義的腹水；或活性藥物或酒精濫用。
24. 納入前 ≤4 週接種活性疫苗。
注意：季節性流感疫苗通常是不活化疫苗，可以使用。鼻內疫苗是活性疫苗，不允許使用。在進入本試驗之前，允許並建議接受不活化嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗接種。
25. 僅限第2期，在試驗第1部分和第2部分中與nivolumab併用：
a. 有間質性肺病、非傳染性肺炎或不受控制的疾病，包括肺纖維化、急性肺病等病史。但是，與醫療監測員討論後，曾患有第 1 級非感染性肺炎或間質性肺病者可符合試驗資格。

b. 排除患有活動性、已知或疑似自體免疫疾病。 但是，患有第1型糖尿病，僅需荷爾蒙替代療法的甲狀腺功能低下症，不需要全身性治療的皮膚疾病（例如白斑、乾癬或圓禿），或在沒有外部觸發因素的情況下不會復發的病人均可被納入。
c. 納入前 ≤4週內，任何需要全身性皮質類固醇（prednisone每日劑量>10 mg或等效藥物）或其他免疫抑制治療的疾病。
注意：不排除目前或曾經接受以下任何類固醇療程的病人：
o 腎上腺替代類固醇（prednisone每日劑量 ≤10 mg或等效藥物）。
o 全身性吸收程度最小的局部、眼部、關節內、鼻內或吸入性皮質類固醇。
o 預防性治療（例如對顯影劑染料過敏）或治療非自體免疫疾病（例如由接觸性過敏原引起的延遲型過敏反應）的皮質類固醇短期療程（≤ 7天）。
26. 事先曾接受過異體幹細胞移植或器官移植。
27. 接受PD-1 / L1治療之前必須具有可接受的耐受性。不得因嚴重或復發性嚴重毒性反應（包括心肌炎或其他心肌毒性反應、腦炎、結腸炎、腹瀉、胰臟炎、甲狀腺功能低下/甲狀腺功能亢進、腦下垂體功能低下、腎上腺皮質功能不全、皮疹、自主神經病變、重症肌無力，格林-巴利症候群 (Guillain-Barre)、肌炎/多發性肌炎、肝炎、第1型糖尿病或血小板減少症）停止先前的PD-1 / L1治療。

納入條件：
1. 第1期：組織學或細胞學方法確認的局部晚期無法切除或轉移性實體腫瘤、曾以全部現有標準照護 (SoC) 療法治療失敗，且目前並無治癒性療法，或對於標準療法不符資格、無法耐受或拒絕使用。
第2期：病人必須：
a. 具有組織學或細胞學證實的局部晚期不可切除或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 或黑色素細胞癌。
b. 黑色素瘤病人：接受計畫性死亡 1/配體-1 (programmed death 1/ligand-1, PD-1/L1) 治療時或治療之後曾發生疾病惡化。
c. NSCLC 病人：曾發生 PD-1/L-1、表皮生長因子受體 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 抑制劑，或間變性淋巴瘤激酶 (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 抑制劑（單一療法或併用另一種治療，例如 ipilimumab）治療失敗。治療失敗定義為，接受 PD 1/L1、EGFR 或 ALK 抑制劑時疾病惡化，或因為不良事件而停止 PD-1/L1、EGFR 或 ALK 抑制劑。
o 有可操作性 EGFR 突變的病人應在接受 osimertinib 或另一種第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI) 時曾發生疾病惡化。如果病人曾在第一線治療接受第一代或第二代 EGFR TKI，有 EGFR-T790M 抗性突變的病人應曾接受以此突變為標靶的 osimertinib 或另一種第三代 EGFR TKI 作為第二線治療。
o 有可操作性 ALK 重組的病人應在接受 ALK TKI 療法（例如，alectinib、brigatinib、lorlatinib）時曾發生疾病惡化。
2. 依實體腫瘤反應評估標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 版本 1.1，至少一種可測量性病灶。不應將曾接受放療的腫瘤病灶視為目標病灶。
3. 年齡 ≥18 歲。
4. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態為 0 或 1。
5. 預期餘命至少 3 個月。
6. 第1期劑量擴展和第2期：必須具有以留存組織或切片為主的BioAtla ROR2 免疫組織化學染色法 (Immunohistochemistry, IHC) 測定法確定的受體酪氨酸激酶樣孤兒受體 2 (Receptor Tyrosine Kinase Orphan Receptor 2, ROR2) 陽性疾病；至少需要3份核心檢體才能確保獲得足夠數量的細胞。
• 對於第 1 期劑量擴展，ROR2 表現臨界點 ≥10% 的腫瘤細胞 ≥1+。
• 對於第 2 期第 1 部分，腫瘤細胞膜百分比分數 (TmPS) ≥1%（包含 1 +、2 + 和 3+ 強度）則被視為陽性。
• 對於第 2 期第 2 部分，ROR2 TmPS 截止點將依據第 1 期和第 2 期第 1 部分的資料來決定。
7. 適合切片或留存，必須向試驗委託者提供用於 ROR2 與其他基因表現檢測的腫瘤組織。所有病人均必須同意提供治療前腫瘤檢體，用於生物標記試驗。
在接受 PD-1/L1、EGFR 或 ALK 抑制劑時疾病惡化後所取得的腫瘤組織檢體，非常更有可能表現更高的目標抗原程度，可能能夠成為參加本試驗的候選者。最好是新鮮組織切片，但如果檢體為 PD-1/L1、EGFR 或 ALK 治療後且為近期的，則新鮮組織切片不是絕對需要。
必須提供經胸腔或經支氣管粗針組織切片（需要至少 3 份粗針檢體）或切除性切片，或切除組織檢體；只要存在有足夠的腫瘤細胞，可能接受細針抽吸檢體。不接受細胞學檢體。如果認定取出比較安全和/或對病人比較少侵入性，則可以從轉移部位取得組織檢體（例如，淋巴結）。有關較舊（保存時間較長）的留存檢體（在篩選前超過 6 個月取得），必須由試驗委託者核准使用該檢體。
8. 依據適用的當地/區域要求，有嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 完整疫苗接種的文件，包括先前有 SARS-CoV-2 感染的病人。
9. 必須：
a. 先前任何放療、化療、小分子標靶療法和/或其他試驗性抗癌藥物的治療，必須在給予第一劑試驗劑量的至少 5 個半衰期或 2 週前完成，或者生物製劑治療（例如單株抗體 [monoclonal antibody, mAb]）必須在給予第一劑試驗劑量前至少 4 週完成，且均應自治療相關毒性恢復。例外為雙磷酸鹽 (bisphosphonates)、denosumab 和性腺激素釋放素促進劑或拮抗劑。
b. 在第一劑試驗劑量的至少 6 週前，完成任何先前的氮芥類藥物 (nitrogen mustard agents)、melphalan、或 carmustine (BCNU)治療。
c. 在給予第一劑試驗劑量的至少 8 週前，接受任何先前的自體造血幹細胞輸注。
10. 適當的器官功能。必要的基線實驗室數值條件如下：
a. 絕對嗜中性白血球計數 (Absolute neutrophil count, ANC) ≥1,500/μL 或 1.5 × 109/L。
b. 血小板 ≥100,000/µL 或 100 × 109/L。
c. 血紅素 ≥9.0 g/dL。
d. 膽紅素 ≤1.5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)。
e. 血清肌酸酐 ≤1.5 × ULN。
f. 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) ≤2.5 × ULN；若具有肝臟轉移，ALT 和 AST ≤5 × ULN。
僅限第2期：
g. 白蛋白 >3.0 g/dL。
11. 可前往治療機構定期接受抽血、試驗相關評估與毒性管理，且願意遵從計畫的給藥時間表。
12. 在第一劑 BA3021 前，具生育能力女性的血清或尿液驗孕結果必須為陰性，且在整個試驗期間和最後一劑 BA3021 後持續 6個月必須同意使用一種有效避孕法，可為屏障/子宮內避孕法或荷爾蒙避孕法。
a. 對於有生育能力的女性病人，不論年齡如何，除非接受永久絕育，否則從月經初潮之後直到變成停經後這段期間是視為有生育能力。
b. 不具生育能力女性病人指的是已停經超過 1 年、或曾接受雙側輸卵管切除術或子宮切除術者。
具生殖能力的男性病人必須同意在納入試驗期間採取有效的避孕措施，且持續避孕至最後一次輸注 BA3021 後 6 個月。
13. 提供書面同意（病人或其法定代理人）。

排除條件：
1. 由試驗主持人判定患有臨床上顯著的心臟疾病。
2. 已知患有鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會等級 II-IV）或需要治療的嚴重心律不整；可納入具有穩定病況且用藥 ≥3 個月的病人。
3. 中度 (Child-Pugh B) 或重度 (Child-Pugh C) 肝功能不全。僅限第1期輕度 (Child-Pugh A) 肝功能不全的病人，初始BA3021劑量不得大於每3週一次 (Q3W)，1.2 mg/kg（第1天）或每3週兩次 (2Q3W)，1.2 mg/kg（第1天和第8天）。
4. 患有嚴重腎功能不全（肌酐酸清除率 [Creatinine clearance, CrCL] <30 mL/min）。
5. 已知患有未控制的中樞神經系統轉移。
6. 僅限第1期：曾在第一次給予 BA3021 前 3 週內接受顆粒性白血球聚落刺激因子 (G-CSF) 或顆粒性白血球/巨噬細胞聚落刺激因子的支持。
7. 曾有對於mAb療法產生 ≥等級 3 的過敏反應，以及已知或疑似對於試驗期間給予的任何藥物過敏或無法耐受的病史。
8. 曾在第一次給予 BA3021 前 4 週內接受大手術。
9. 已知有腦內動靜脈畸形、腦動脈瘤或中風。病人已接受治療且狀況穩定持續 ≥3 個月可以納入。
10. 曾接受目標作用於結合或非結合型 auristatin 衍生物/長春花生物鹼結合部位之藥物療法。
11. 已知曾患有其他需要治療的活動性且/或惡化中的惡性腫瘤；患有其他惡性腫瘤、但曾接受根治性治療且已確認無疾病的病人可符合資格。
12. 持續發生 >第 1 級的周邊感覺或運動神經病變或最近（6 個月）發生第 1 級神經病變和/或曾有任何病因和/或任何遺傳性神經病變 >第 2 級神經病變病史（包括但不限於 Charcot-Marie-Tooth 疾病）。
13. 患有臨床上顯著（由試驗主持人判定為）且需要全身性抗生素/抗病毒劑/抗黴菌劑治療的活動性病毒性、細菌性或黴菌性感染。
14. 已知人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency, HIV) 檢測楊性病史，或已知有後天免疫缺乏症候群 (Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)
15. 已知活動性 B 型肝炎（例如，B 型肝炎表面抗原 [Hepatitis B surface antigen, HBsAg] 反應）或活動性 C 型肝炎（例如，HCV RNA [定性] 偵測到）。
16. 懷孕及哺乳中的女性。
17. 正在同時接受其他抗腫瘤藥物或實驗性藥物的治療。
18. 僅限第1期：正在接受相當於一天 prednisone 12 mg 或更高劑量的皮質類固醇合併療法。
19. 使用中度或強效CYP3A4誘導劑或抑制劑，包括大麻二酚。
20. 使用P-醣蛋白 (P-gp) 抑制劑。
21. 有任何嚴重的潛在醫療病況，而由試驗主持人或醫療監測員認定為可能影響其接受或耐受計畫治療的能力。在此種情況下，由試驗委託者指定的醫療監測員必須在納入病人前評估每個個案。
22. 有任何臨床上顯著的胸膜、心包膜和/或腹膜積液（例如積液影響正常器官功能）。
23. 有任何肝性腦病變病史；身體檢查測得任何目前具有臨床意義的腹水；或活性藥物或酒精濫用。
24. 納入前 ≤4 週接種活性疫苗。
注意：季節性流感疫苗通常是不活化疫苗，可以使用。鼻內疫苗是活性疫苗，不允許使用。在進入本試驗之前，允許並建議接受不活化嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗接種。
25. 僅限第2期，在試驗第1部分和第2部分中與nivolumab併用：
a. 有間質性肺病、非傳染性肺炎或不受控制的疾病，包括肺纖維化、急性肺病等病史。但是，與醫療監測員討論後，曾患有第 1 級非感染性肺炎或間質性肺病者可符合試驗資格。

b. 排除患有活動性、已知或疑似自體免疫疾病。 但是，患有第1型糖尿病，僅需荷爾蒙替代療法的甲狀腺功能低下症，不需要全身性治療的皮膚疾病（例如白斑、乾癬或圓禿），或在沒有外部觸發因素的情況下不會復發的病人均可被納入。
c. 納入前 ≤4週內，任何需要全身性皮質類固醇（prednisone每日劑量>10 mg或等效藥物）或其他免疫抑制治療的疾病。
注意：不排除目前或曾經接受以下任何類固醇療程的病人：
o 腎上腺替代類固醇（prednisone每日劑量 ≤10 mg或等效藥物）。
o 全身性吸收程度最小的局部、眼部、關節內、鼻內或吸入性皮質類固醇。
o 預防性治療（例如對顯影劑染料過敏）或治療非自體免疫疾病（例如由接觸性過敏原引起的延遲型過敏反應）的皮質類固醇短期療程（≤ 7天）。
26. 事先曾接受過異體幹細胞移植或器官移植。
27. 接受PD-1 / L1治療之前必須具有可接受的耐受性。不得因嚴重或復發性嚴重毒性反應（包括心肌炎或其他心肌毒性反應、腦炎、結腸炎、腹瀉、胰臟炎、甲狀腺功能低下/甲狀腺功能亢進、腦下垂體功能低下、腎上腺皮質功能不全、皮疹、自主神經病變、重症肌無力，格林-巴利症候群 (Guillain-Barre)、肌炎/多發性肌炎、肝炎、第1型糖尿病或血小板減少症）停止先前的PD-1 / L1治療。