局部晚期或轉移性 HER2 表現型癌症患者

1.主要療效目的: • 評估針對局部晚期或轉移性 HER2 表現型癌症患者輸注 runimotamab 作為單一藥劑 (第Ia 期)，以及併用 Trastuzumab (第 Ib 期) 的安全性與耐受性。 • 判定 MTD 以確認 RP2D，並描述與施用 runimotamab 作為單一藥劑 (第 Ia 期)，以及併用 Trastuzumab (第 Ib 期) 相關的 DLT 2.藥物動力學目的: • 描述施用 runimotamab 作為單一藥劑 (第 Ia 期)，以及併用 Trastuzumab (第 Ib 期) 的 PK 曲線 3.探索性藥物動力學目的: • 描述併用 Trastuzumab 和 runimotamab (僅限第 Ib 期) 的 PK • 評估施用 runimotamab 作為單一藥劑 (第 Ia 期)，以及併用 Trastuzumab (第 Ib 期) 時，runimotamab 曝露量和 PD 生物標記物之間的潛在關係 • 評估選定之共變量與 runimotamab 曝露量之間的潛在關係 4.活性目的 • 針對施用 runimotamab 作為單一藥劑 (第 Ia 期)，以及併用 Trastuzumab (第 Ib 期) 的抗腫瘤活性進行初步評估 5.免疫原性目的: • 評估施用 runimotamab 作為單一藥劑(第 Ia 期)，以及併用 Trastuzumab (第 Ib 期) 的免疫原性反應 6.探索性免疫原性目的: • 評估ADA 潛在影響

靜脈輸注液

Runimotamab

246

200mg/10ml

•DLT 的發生率和性質
•依 NCI CTCAE v5.0 及改良後細胞激素釋放症候群分級系統將不良事件的發生率、性質和嚴重度進行分級
•透過心臟超音波/心臟掃描評估與基期 LVEF 相比的變化
•治療週期數和劑量強度
•與基期目標生命徵象相比的變化
•臨床檢驗室檢驗結果自基期目標的變化，包含心電圖
•Runimotamab 劑量與安全性、藥物動力學、活性和免疫原性指標之間的關係
•於指定時間點輸注 runimotamab 作為單一藥劑 (第 Ia 期)，以及併用 Trastuzumab (第 Ib 期) 的藥物血中濃度
•在數據允許的情況下，runimotamab 的藥物動力學參數如下：
–AUC
–Cmax
–Cmin
–CL
–Vss
•如蓄積比、半衰期和劑量比例性等其他參數亦可計算得出

納入標準
患者須符合下列條件始得納入試驗：
一般受試者納入條件
除非特別指出，所有列出的納入條件適用第 Ia 期和第 Ib 期：
•簽署受試者同意書
•簽署受試者同意書時至少 18 歲（在醫院參與本試驗的受試者必須年滿20 歲。)
•有意願與能力遵守試驗計畫書及後續由試驗主持人判定的程序。
•美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態為 0 或 1
•預期壽命至少 12 週
•依據 RECIST v1.1，可量測的疾病可使用影像技術 (電腦斷層掃描 [CT] 或核磁共振造影 [MRI]) 加以評估。劑量遞增組接受非可量測與評估的疾病。
•於開始試驗治療前 2 週內獲取之下列檢驗結果顯示血液及末梢器官功能充足：
–絕對嗜中性白血球數目(ANC) 1500/L，未接受生長激素的支持療法
–白血球(WBC)計數 2,500/ L
–淋巴球數 ≥ 500/ L
–血小板數 100,000/L，C1D1 前 14 天內未進行輸血
–血色素 (Hb) 9.0 g/dL，C1D1 之前 28 天無輸血或施打紅血球生成刺激劑
–乳酸脫氫酶(LDH) 5倍正常值上限 (ULN)
–總膽紅素 1.5倍正常值上限
已知患有吉伯特氏症的患者：總膽紅素 3.0倍正常值上限
–天門冬氨酸轉胺酶(AST) 和 丙氨酸轉胺酶(ALT) 3倍正常值上限
–鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 2.5倍正常值上限，以下除外：
已記錄肝臟或骨骼轉移患者可能為 ALP 5倍正常值上限。
–血清白蛋白 2.5 g/dL
–血清肌酸酐 1.0倍正常值上限，或者依據 24 小時尿液或依據 Cockcroft-Gault 腎絲球濾過率之估計值而顯示肌酸酐清除率 60 mL/min：
(140 年齡) (體重以公斤表示) (若女性為 0.85)
72 (血清肌酸酐以 mg/dL 為單位)
–國際標準化比值(INR) 和 活化部分凝血活酶時間(aPTT) 1.5倍正常值上限
此條件只適用於未接受抗凝血治療者，而接受抗凝血治療的患者應維持穩定劑量。
•心臟超音波 (ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 測得的左心室射出分率 50%
•所有與之前療程的急性、臨床上重大療程相關毒性，除了脫髮症和 G2 貧血 (Hb 9.0 g/dL) 外，在進入試驗之前，均必須減至等級 1
•第 Ib 期劑量調整階段中的所有 HER2-陽性乳癌必須是之前的療程已施用 Trastuzumab 的患者。
•之前曾接受過 HER2 療程的第 Ia 期患者必須符合下列廓清期：
–最後一次接受的 Trastuzumab 劑量必須在 C1D1 之前至少 140 天 (例如，28 天的半衰期 5 個半衰期 140 天)。
–最後一次接受的 Ado-trastuzumab 劑量必須在 C1D1 之前至少 65 天 (例如，13 天的半衰期 5 個半衰期 65 天)。
–與如 Trastuzumab 的藥劑競爭相同 HER2 抗原決定位的 HER2-為基礎的療程 (經核准或調查藥劑) 必須在 C1D1 之前的 5 個半衰期給予。
–所有其他 HER2 為基底的療程 (經核准或試驗藥物) 均必須在 C1D1之前 4 週或 5 個半衰期給予，兩者以時間較短者為準。
•之前曾接受過 HER2 療程的第 Ib 期患者必須符合下列廓清期：
–最後一劑接受的是 Trastuzumab 者無需廓清期。
–所有其他 HER2 為基礎的療程 (經核准或調查藥劑) 均必須在 C1D1之前 4 週或 5 個半衰期給予，兩者以時間較短者為準。
•可提供中央實驗室回溯確認 HER2 狀態並進行探索性生物標記物研究的保存組織檢體。這些保存的組織檢體包含下列腫瘤組織檢體：
–初次確診採集的腫瘤組織檢體
–最近一次的轉移腫瘤切片組織 (如有)

保存的組織必須是具代表性的福馬林包埋、石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤檢體，伴隨關聯的病理報告，以及適量的存活腫瘤組織。腫瘤檢體可為組織團塊 (較佳) 或至少 20 張未染色的連續切片。不接受細胞學或細針抽吸檢體。
如無保存的組織或不足，如切片位置可安全採集，可在治療前進行切片。

•針對具生育能力的女性：同意在接受最後一劑 runimotamab 或 Tocilizumab 之後至少 140 天內保持禁慾（禁止與異性性交）或使用每年失敗率 1% 的避孕方法 (如適用)。於第 Ib 期，建議具生育能力的女性在 Trastuzumab 療程結束後至少七個月內使用有效的避孕方法。第 Ib 期的女性於同一段期間內不得捐贈卵子。
女性若初經已來、未進入停經後狀態（非因更年期以外之明確原因造成停經連續 12 個月），且未接受手術節育（摘除卵巢及/或子宮）則屬具生育能力。
每年失敗率 1% 的避孕方式例子包含雙側輸卵管結紮、男性結紮、可抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器以及銅製子宮內避孕器。
禁慾方式的可靠度，應根據臨床試驗的持續時間以及患者偏好和正常的生活方式來評估。定期禁慾 (例如算日期、排卵期、徵狀基礎體溫法或排卵期後避孕法) 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法。
•針對第 Ia 期的男性：同意保持禁慾（禁止與異性性交）或使用保險套，並同意不捐贈精子，定義如下：
女性伴侶具生育能力或女性伴侶懷孕的男性，必須於治療期間以及投予最後一劑 runimotamab 或 Tocilizumab 後至少 150 天內保持禁慾或使用保險套，避免胚胎接觸藥物。男性於同一段時間內不得捐贈精子。
禁慾方式的可靠度，應根據臨床試驗的持續時間以及患者偏好和正常的生活方式來評估。定期禁慾 (例如算日期、排卵期、徵狀基礎體溫法或排卵期後避孕法) 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法。
•針對第 Ib 期的男性：同意保持禁慾（禁止與異性性交）或使用避孕措施，並同意不捐精，定義如下：
女性伴侶具生育能力、未懷孕，且未做手術節育的男性，必須於治療期間以及投予最後一劑 trastuzumab 後至少 7 個月內保持禁慾或使用保險套搭配額外的避孕措施以達每年失敗率 1%，且男性於同一段時間不得捐贈精子。
女性伴侶懷孕的男性，必須於治療期間以及投予最後一劑 trastuzumab 後至少 7 個月內保持禁慾或使用保險套，避免胚胎接觸藥物。
禁慾方式的可靠度，應根據臨床試驗的持續時間以及患者偏好和正常的生活方式來評估。定期禁慾 (例如算日期、排卵期、徵狀基礎體溫法或排卵期後避孕法) 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法。
擴展組特定納入標準
•依據 RECIST v1.1 可量測的疾病，以及至少一處可量測的目標病灶
•有可採集病灶的病患亦需同意進行兩次腫瘤的粗針或切片手術
不接受細胞學或細針抽吸檢體。考慮應進行粗針切片的目標病灶在指定的時間點需適合取樣至少三次，五次較佳 (最小直徑的 18 號針頭)。或是，亦接受以 14 號針頭在指定的時間點取樣至少兩次。
病患的加入會加以管理，以確保各組中約 一半已加入的患者均有可採及的腫瘤病灶，並且同意進行兩次切片 (治療前與治療後)。取得治療後切片之前停止試驗或收回同意書的患者可能被更換。檢體將會持續審查，治療前後的兩次切片要求可能隨時會由試驗委託者在與試驗主持人討論後取消。

HER2-陽性乳癌特定納入標準
•以病理學或細胞學方式記錄的侵襲性乳癌：無法治癒、無法切除、曾接受多重模式治療的局部晚期乳癌或轉移性乳癌
•曾進行局部測試的 HER2 陽性乳癌，測試方式依據乳癌 (BC) 準則中的 2018 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO)-美國病理學院 (CAP) HER2 測試的定義：
–免疫組織化學染色法 (IHC) 3+ 的分數
–IHC 2+ 的分數，加上原位雜合 (ISH) CN ≥6.0
–ISH 比率 2.0，CN 4.0
請參閱試驗計畫書針對乳癌更新之 HER2 測試準則中的詳細測試要求 (例如，單一探針檢驗)，以及 HER2-陽性乳癌的完整定義。請參閱試驗計畫書中的乳癌 HER2 ISH 診斷準則摘要。IHC 和 ISH 兩種檢驗均可執行；但是，除非需要反射測試，只需一種陽性結果即符合資格。
保存的組織必須提交由中央實驗室回溯確認 HER2 狀態。如為雙側乳癌患者，雙側部位保存的組織或轉移性切片組織中，均必須呈現 HER2 陽性。
•如為已經復發或認可的療程均難以治癒的轉移性乳癌，且無其他認可的療程可採用或為主治醫師不建議，或認為不適當的療程
•局部晚期或轉移性乳癌的惡化必須發生在最近的治療期間或之後

HER2-陽性腸胃道/GEJ 癌症特定納入標準
•以病理學或細胞學方式記錄的胃或 GEJ 腺癌，且局部晚期無法手術或復發，及/或轉移性疾病，不適合治療
罹患遠端食道患有腺癌者，定義為源自於食道下三分之一，且可能從上浸潤胃食道交界的患者可參與本試驗。
•當地 (非中央) 實驗室檢驗評估為 HER2 陽性腫瘤 (主要腫瘤或轉移性) ，定義為 IHC 3+ 或 IHC 2+ 合併 ISH+
ISH 陽性的定義為 HER2 基因複製數與第 17 號染色體複製數 (CEP17) 訊號數比率 2.0。
保存的組織必須提交由中央實驗室回溯確認 HER2 狀態。
•必須之前已接受過 Trastuzumab、Cisplatin (或 Carboplatin 或 Oxaliplatin 或試驗用鉑金類藥劑) 與 5-Fluorouracil/Capecitabine 的治療
•在接受至少一種可用標準療程後惡化；或標準療程已證明無效或無法耐受，或被視為不適合；或試驗性用藥劑的臨床試驗已是被認可的照護標準；或試驗用藥劑的臨床試驗被視為可接受的治療選項
如經過至少一次可用標準的療程後惡化的患者有其他預期可提高整體存活率的標準治療選項，試驗醫師必須在取得參與此試驗的受試者同意書之前，先與患者討論這些療程的風險與效益。此討論必須記錄在患者的記錄中。

HER2-低度乳癌特定納入標準 (僅限第 Ia 期，南韓不適用)
•以病理學或細胞學方式記錄的侵襲性乳癌：無法治癒、無法切除、曾接受多重模式治療的局部晚期乳癌或轉移性乳癌
•如為已經復發或認可的療程均難以治癒的轉移性乳癌，且無其他認可的療程可採用或為主治醫師不建議，或認為不適當的療程
•曾進行局部測試的 HER2-低度乳癌，定義為 (1) BC 準則中的 ASCO-CAP 2018 年 HER2 檢驗的 HER2 陰性狀態以及 (2) 下列其中一個檢驗結果：
–IHC 分數為 1+ 加上下列其中一個經過驗證的雙探針檢驗 ISH 結果：
無可用的 ISH 檢驗結果
比率 2.0，CN 4.0
比率 2.0
–IHC 分數為 2+ 加上下列其中一個經過驗證的雙探針檢驗 ISH 結果：
比率 2.0，CN 4.0 和 6.0
CN ＜ 4.0
請參閱試驗計畫書針對乳癌更新之 HER2 測試準則中的詳細測試要求 (例如，單一探針檢驗)，以及 HER2-陰性乳癌的完整定義。請參閱試驗計畫書中的乳癌 HER2 ISH 診斷準則摘要。IHC 和 ISH 兩種檢驗均可執行；但是，除非需要反射測試，只需一種結果即符合資格。
保存的組織必須提交由中央實驗室回溯確認 HER2 狀態。如為雙側乳癌患者，雙側部位保存的組織或轉移性切片組織中，均必須呈現 HER2 低度狀態。
•局部晚期或轉移性乳癌的惡化必須發生在最近的治療期間或之後。

HER2-低度腸胃道/GEJ癌症特定納入標準 (僅限第 Ia 期，南韓不適用)
•以病理學或細胞學方式記錄的胃或 GEJ 腺癌，且局部晚期無法手術或復發，及/或轉移性疾病，不適合治療
罹患遠端食道患有腺癌者，定義為源自於食道下三分之一，且可能從上浸潤胃食道交界的患者可參與本試驗。
•當地 (非中央) 實驗室檢驗評估為 HER2-低度腫瘤 (主要腫瘤或轉移性) ，定義為 IHC 1+ 或 IHC 2+ 合併腸胃道/GEJ 癌症中的 ISH- 以及定義為 IHC 1+ 合併 ISH- 或 IHC 2+ 合併腸胃道/GEJ 癌症中的 ISH- (詳見 Bartley 等人於 2017 年在 ASCO-CAP 20162017 發表的 HER2 檢驗準則)
ISH 陰性的定義為 HER2 基因複製數和 CEP17 訊號數和 HER2 複製數 4 的比率 2.0。
保存的組織必須提交由中央實驗室回溯確認 HER2 狀態。
•在先前接受過可用標準療程之治療後惡化；或標準療程已證明無效或無法耐受，或被視為不適合；或試驗性用藥劑的臨床試驗已是被認可的照護標準；或試驗用藥劑的臨床試驗被視為可接受的治療選項
如經過可用標準的療程之治療後惡化的患者有其他的標準治療選項，試驗醫師必須在取得參與此試驗的受試者同意書之前，先與患者討論這些療程的風險與效益。此討論必須記錄在患者的記錄中。

HER2-陽性實體腫瘤特定納入標準 (排除 HER2-陽性乳癌和 HER2-陽性腸胃道/GEJ 癌症)
•以病理學或細胞學方式記錄局部晚期、復發或具轉移性無法治癒惡性腫瘤的患者 (排除 HER2 陽性乳癌和 HER2 陽性腸胃道/GEJ 癌症)，且在先前經過可用標準療程之治療後惡化的患者；或標準療程已證明無效或無法耐受，或被視為不適合；或試驗性用藥劑的臨床試驗已是被認可的照護標準；或試驗用藥劑的臨床試驗被視為可接受的治療選項
如經過可用標準的療程之治療後惡化的患者有其他預期可提高整體存活率的標準治療選項，試驗醫師必須在取得參與此試驗的受試者同意書之前，先與患者討論這些療程的風險與效益。此討論必須記錄在患者的記錄中。
•以病理學或細胞學方式記錄並由當地 (非中央) 實驗室檢驗評估為 HER2 陽性腫瘤 (主要腫瘤或轉移性) ，定義為 IHC 3+、ISH+ 或 IHC 2+ 合併 ISH+
ISH 陽性的定義為 HER2 基因複製數與 CEP17 訊號數或 HER2 複製數 6.0 的比率 ≥2.0。
•此組內的患者不需要之前經過 Trastuzumab 治療。
•依據中央實驗室確認後可用 HER2 資料的審查結果，可加入此組的僅限預先由經由中央 HER2 檢驗確認為 HER2 陽性腫瘤的患者。
保存的組織必須必須提交由中央實驗室回溯與預先確認 HER2 狀態。

納入標準
患者須符合下列條件始得納入試驗：
一般受試者納入條件
除非特別指出，所有列出的納入條件適用第 Ia 期和第 Ib 期：
•簽署受試者同意書
•簽署受試者同意書時至少 18 歲（在醫院參與本試驗的受試者必須年滿20 歲。)
•有意願與能力遵守試驗計畫書及後續由試驗主持人判定的程序。
•美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態為 0 或 1
•預期壽命至少 12 週
•依據 RECIST v1.1，可量測的疾病可使用影像技術 (電腦斷層掃描 [CT] 或核磁共振造影 [MRI]) 加以評估。劑量遞增組接受非可量測與評估的疾病。
•於開始試驗治療前 2 週內獲取之下列檢驗結果顯示血液及末梢器官功能充足：
–絕對嗜中性白血球數目(ANC) 1500/L，未接受生長激素的支持療法
–白血球(WBC)計數 2,500/ L
–淋巴球數 ≥ 500/ L
–血小板數 100,000/L，C1D1 前 14 天內未進行輸血
–血色素 (Hb) 9.0 g/dL，C1D1 之前 28 天無輸血或施打紅血球生成刺激劑
–乳酸脫氫酶(LDH) 5倍正常值上限 (ULN)
–總膽紅素 1.5倍正常值上限
已知患有吉伯特氏症的患者：總膽紅素 3.0倍正常值上限
–天門冬氨酸轉胺酶(AST) 和 丙氨酸轉胺酶(ALT) 3倍正常值上限
–鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 2.5倍正常值上限，以下除外：
已記錄肝臟或骨骼轉移患者可能為 ALP 5倍正常值上限。
–血清白蛋白 2.5 g/dL
–血清肌酸酐 1.0倍正常值上限，或者依據 24 小時尿液或依據 Cockcroft-Gault 腎絲球濾過率之估計值而顯示肌酸酐清除率 60 mL/min：
(140 年齡) (體重以公斤表示) (若女性為 0.85)
72 (血清肌酸酐以 mg/dL 為單位)
–國際標準化比值(INR) 和 活化部分凝血活酶時間(aPTT) 1.5倍正常值上限
此條件只適用於未接受抗凝血治療者，而接受抗凝血治療的患者應維持穩定劑量。
•心臟超音波 (ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 測得的左心室射出分率 50%
•所有與之前療程的急性、臨床上重大療程相關毒性，除了脫髮症和 G2 貧血 (Hb 9.0 g/dL) 外，在進入試驗之前，均必須減至等級 1
•第 Ib 期劑量調整階段中的所有 HER2-陽性乳癌必須是之前的療程已施用 Trastuzumab 的患者。
•之前曾接受過 HER2 療程的第 Ia 期患者必須符合下列廓清期：
–最後一次接受的 Trastuzumab 劑量必須在 C1D1 之前至少 140 天 (例如，28 天的半衰期 5 個半衰期 140 天)。
–最後一次接受的 Ado-trastuzumab 劑量必須在 C1D1 之前至少 65 天 (例如，13 天的半衰期 5 個半衰期 65 天)。
–與如 Trastuzumab 的藥劑競爭相同 HER2 抗原決定位的 HER2-為基礎的療程 (經核准或調查藥劑) 必須在 C1D1 之前的 5 個半衰期給予。
–所有其他 HER2 為基底的療程 (經核准或試驗藥物) 均必須在 C1D1之前 4 週或 5 個半衰期給予，兩者以時間較短者為準。
•之前曾接受過 HER2 療程的第 Ib 期患者必須符合下列廓清期：
–最後一劑接受的是 Trastuzumab 者無需廓清期。
–所有其他 HER2 為基礎的療程 (經核准或調查藥劑) 均必須在 C1D1之前 4 週或 5 個半衰期給予，兩者以時間較短者為準。
•可提供中央實驗室回溯確認 HER2 狀態並進行探索性生物標記物研究的保存組織檢體。這些保存的組織檢體包含下列腫瘤組織檢體：
–初次確診採集的腫瘤組織檢體
–最近一次的轉移腫瘤切片組織 (如有)

保存的組織必須是具代表性的福馬林包埋、石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤檢體，伴隨關聯的病理報告，以及適量的存活腫瘤組織。腫瘤檢體可為組織團塊 (較佳) 或至少 20 張未染色的連續切片。不接受細胞學或細針抽吸檢體。
如無保存的組織或不足，如切片位置可安全採集，可在治療前進行切片。

•針對具生育能力的女性：同意在接受最後一劑 runimotamab 或 Tocilizumab 之後至少 140 天內保持禁慾（禁止與異性性交）或使用每年失敗率 1% 的避孕方法 (如適用)。於第 Ib 期，建議具生育能力的女性在 Trastuzumab 療程結束後至少七個月內使用有效的避孕方法。第 Ib 期的女性於同一段期間內不得捐贈卵子。
女性若初經已來、未進入停經後狀態（非因更年期以外之明確原因造成停經連續 12 個月），且未接受手術節育（摘除卵巢及/或子宮）則屬具生育能力。
每年失敗率 1% 的避孕方式例子包含雙側輸卵管結紮、男性結紮、可抑制排卵的荷爾蒙避孕藥、荷爾蒙釋放型子宮內避孕器以及銅製子宮內避孕器。
禁慾方式的可靠度，應根據臨床試驗的持續時間以及患者偏好和正常的生活方式來評估。定期禁慾 (例如算日期、排卵期、徵狀基礎體溫法或排卵期後避孕法) 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法。
•針對第 Ia 期的男性：同意保持禁慾（禁止與異性性交）或使用保險套，並同意不捐贈精子，定義如下：
女性伴侶具生育能力或女性伴侶懷孕的男性，必須於治療期間以及投予最後一劑 runimotamab 或 Tocilizumab 後至少 150 天內保持禁慾或使用保險套，避免胚胎接觸藥物。男性於同一段時間內不得捐贈精子。
禁慾方式的可靠度，應根據臨床試驗的持續時間以及患者偏好和正常的生活方式來評估。定期禁慾 (例如算日期、排卵期、徵狀基礎體溫法或排卵期後避孕法) 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法。
•針對第 Ib 期的男性：同意保持禁慾（禁止與異性性交）或使用避孕措施，並同意不捐精，定義如下：
女性伴侶具生育能力、未懷孕，且未做手術節育的男性，必須於治療期間以及投予最後一劑 trastuzumab 後至少 7 個月內保持禁慾或使用保險套搭配額外的避孕措施以達每年失敗率 1%，且男性於同一段時間不得捐贈精子。
女性伴侶懷孕的男性，必須於治療期間以及投予最後一劑 trastuzumab 後至少 7 個月內保持禁慾或使用保險套，避免胚胎接觸藥物。
禁慾方式的可靠度，應根據臨床試驗的持續時間以及患者偏好和正常的生活方式來評估。定期禁慾 (例如算日期、排卵期、徵狀基礎體溫法或排卵期後避孕法) 以及體外射精法是不可被接受之避孕方法。
擴展組特定納入標準
•依據 RECIST v1.1 可量測的疾病，以及至少一處可量測的目標病灶
•有可採集病灶的病患亦需同意進行兩次腫瘤的粗針或切片手術
不接受細胞學或細針抽吸檢體。考慮應進行粗針切片的目標病灶在指定的時間點需適合取樣至少三次，五次較佳 (最小直徑的 18 號針頭)。或是，亦接受以 14 號針頭在指定的時間點取樣至少兩次。
病患的加入會加以管理，以確保各組中約 一半已加入的患者均有可採及的腫瘤病灶，並且同意進行兩次切片 (治療前與治療後)。取得治療後切片之前停止試驗或收回同意書的患者可能被更換。檢體將會持續審查，治療前後的兩次切片要求可能隨時會由試驗委託者在與試驗主持人討論後取消。

HER2-陽性乳癌特定納入標準
•以病理學或細胞學方式記錄的侵襲性乳癌：無法治癒、無法切除、曾接受多重模式治療的局部晚期乳癌或轉移性乳癌
•曾進行局部測試的 HER2 陽性乳癌，測試方式依據乳癌 (BC) 準則中的 2018 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO)-美國病理學院 (CAP) HER2 測試的定義：
–免疫組織化學染色法 (IHC) 3+ 的分數
–IHC 2+ 的分數，加上原位雜合 (ISH) CN ≥6.0
–ISH 比率 2.0，CN 4.0
請參閱試驗計畫書針對乳癌更新之 HER2 測試準則中的詳細測試要求 (例如，單一探針檢驗)，以及 HER2-陽性乳癌的完整定義。請參閱試驗計畫書中的乳癌 HER2 ISH 診斷準則摘要。IHC 和 ISH 兩種檢驗均可執行；但是，除非需要反射測試，只需一種陽性結果即符合資格。
保存的組織必須提交由中央實驗室回溯確認 HER2 狀態。如為雙側乳癌患者，雙側部位保存的組織或轉移性切片組織中，均必須呈現 HER2 陽性。
•如為已經復發或認可的療程均難以治癒的轉移性乳癌，且無其他認可的療程可採用或為主治醫師不建議，或認為不適當的療程
•局部晚期或轉移性乳癌的惡化必須發生在最近的治療期間或之後

HER2-陽性腸胃道/GEJ 癌症特定納入標準
•以病理學或細胞學方式記錄的胃或 GEJ 腺癌，且局部晚期無法手術或復發，及/或轉移性疾病，不適合治療
罹患遠端食道患有腺癌者，定義為源自於食道下三分之一，且可能從上浸潤胃食道交界的患者可參與本試驗。
•當地 (非中央) 實驗室檢驗評估為 HER2 陽性腫瘤 (主要腫瘤或轉移性) ，定義為 IHC 3+ 或 IHC 2+ 合併 ISH+
ISH 陽性的定義為 HER2 基因複製數與第 17 號染色體複製數 (CEP17) 訊號數比率 2.0。
保存的組織必須提交由中央實驗室回溯確認 HER2 狀態。
•必須之前已接受過 Trastuzumab、Cisplatin (或 Carboplatin 或 Oxaliplatin 或試驗用鉑金類藥劑) 與 5-Fluorouracil/Capecitabine 的治療
•在接受至少一種可用標準療程後惡化；或標準療程已證明無效或無法耐受，或被視為不適合；或試驗性用藥劑的臨床試驗已是被認可的照護標準；或試驗用藥劑的臨床試驗被視為可接受的治療選項
如經過至少一次可用標準的療程後惡化的患者有其他預期可提高整體存活率的標準治療選項，試驗醫師必須在取得參與此試驗的受試者同意書之前，先與患者討論這些療程的風險與效益。此討論必須記錄在患者的記錄中。

HER2-低度乳癌特定納入標準 (僅限第 Ia 期，南韓不適用)
•以病理學或細胞學方式記錄的侵襲性乳癌：無法治癒、無法切除、曾接受多重模式治療的局部晚期乳癌或轉移性乳癌
•如為已經復發或認可的療程均難以治癒的轉移性乳癌，且無其他認可的療程可採用或為主治醫師不建議，或認為不適當的療程
•曾進行局部測試的 HER2-低度乳癌，定義為 (1) BC 準則中的 ASCO-CAP 2018 年 HER2 檢驗的 HER2 陰性狀態以及 (2) 下列其中一個檢驗結果：
–IHC 分數為 1+ 加上下列其中一個經過驗證的雙探針檢驗 ISH 結果：
無可用的 ISH 檢驗結果
比率 2.0，CN 4.0
比率 2.0
–IHC 分數為 2+ 加上下列其中一個經過驗證的雙探針檢驗 ISH 結果：
比率 2.0，CN 4.0 和 6.0
CN ＜ 4.0
請參閱試驗計畫書針對乳癌更新之 HER2 測試準則中的詳細測試要求 (例如，單一探針檢驗)，以及 HER2-陰性乳癌的完整定義。請參閱試驗計畫書中的乳癌 HER2 ISH 診斷準則摘要。IHC 和 ISH 兩種檢驗均可執行；但是，除非需要反射測試，只需一種結果即符合資格。
保存的組織必須提交由中央實驗室回溯確認 HER2 狀態。如為雙側乳癌患者，雙側部位保存的組織或轉移性切片組織中，均必須呈現 HER2 低度狀態。
•局部晚期或轉移性乳癌的惡化必須發生在最近的治療期間或之後。

HER2-低度腸胃道/GEJ癌症特定納入標準 (僅限第 Ia 期，南韓不適用)
•以病理學或細胞學方式記錄的胃或 GEJ 腺癌，且局部晚期無法手術或復發，及/或轉移性疾病，不適合治療
罹患遠端食道患有腺癌者，定義為源自於食道下三分之一，且可能從上浸潤胃食道交界的患者可參與本試驗。
•當地 (非中央) 實驗室檢驗評估為 HER2-低度腫瘤 (主要腫瘤或轉移性) ，定義為 IHC 1+ 或 IHC 2+ 合併腸胃道/GEJ 癌症中的 ISH- 以及定義為 IHC 1+ 合併 ISH- 或 IHC 2+ 合併腸胃道/GEJ 癌症中的 ISH- (詳見 Bartley 等人於 2017 年在 ASCO-CAP 20162017 發表的 HER2 檢驗準則)
ISH 陰性的定義為 HER2 基因複製數和 CEP17 訊號數和 HER2 複製數 4 的比率 2.0。
保存的組織必須提交由中央實驗室回溯確認 HER2 狀態。
•在先前接受過可用標準療程之治療後惡化；或標準療程已證明無效或無法耐受，或被視為不適合；或試驗性用藥劑的臨床試驗已是被認可的照護標準；或試驗用藥劑的臨床試驗被視為可接受的治療選項
如經過可用標準的療程之治療後惡化的患者有其他的標準治療選項，試驗醫師必須在取得參與此試驗的受試者同意書之前，先與患者討論這些療程的風險與效益。此討論必須記錄在患者的記錄中。

HER2-陽性實體腫瘤特定納入標準 (排除 HER2-陽性乳癌和 HER2-陽性腸胃道/GEJ 癌症)
•以病理學或細胞學方式記錄局部晚期、復發或具轉移性無法治癒惡性腫瘤的患者 (排除 HER2 陽性乳癌和 HER2 陽性腸胃道/GEJ 癌症)，且在先前經過可用標準療程之治療後惡化的患者；或標準療程已證明無效或無法耐受，或被視為不適合；或試驗性用藥劑的臨床試驗已是被認可的照護標準；或試驗用藥劑的臨床試驗被視為可接受的治療選項
如經過可用標準的療程之治療後惡化的患者有其他預期可提高整體存活率的標準治療選項，試驗醫師必須在取得參與此試驗的受試者同意書之前，先與患者討論這些療程的風險與效益。此討論必須記錄在患者的記錄中。
•以病理學或細胞學方式記錄並由當地 (非中央) 實驗室檢驗評估為 HER2 陽性腫瘤 (主要腫瘤或轉移性) ，定義為 IHC 3+、ISH+ 或 IHC 2+ 合併 ISH+
ISH 陽性的定義為 HER2 基因複製數與 CEP17 訊號數或 HER2 複製數 6.0 的比率 ≥2.0。
•此組內的患者不需要之前經過 Trastuzumab 治療。
•依據中央實驗室確認後可用 HER2 資料的審查結果，可加入此組的僅限預先由經由中央 HER2 檢驗確認為 HER2 陽性腫瘤的患者。
保存的組織必須必須提交由中央實驗室回溯與預先確認 HER2 狀態。