活動性乾癬性關節炎

進行這項試驗是為了幫助回答以下問題： •zasocitinib 的安全性如何，以及有哪些可能相關的副作用？ •乾癬性關節炎對 zasocitinib 有何反應？ •zasocitinib 最適合乾癬性關節炎患者的劑量是多少？ •zasocitinib 與 apremilast 以及與安慰劑相比之下是如何？Apremilast 是一種核准用於治療乾癬性關節炎的藥物。安慰劑是一種治療方法，外觀與真正的試驗藥物完全相同，但不含活性藥物。

錠劑
硬空膠囊劑

zasocitinib
Apremilast

110
030

15mg, 30mg
10mg, 20mg, 30mg

評估 zasocitinib（15 mg 或 30 mg）與安慰劑相比對活動性乾癬性關節炎 (PsA) 受試者的療效。

受試者必須在篩選時符合下列所有條件（除非另有說明），才有資格納入本試驗：
知情同意
1.經試驗主持人判定，受試者願意且能夠理解並完全遵守試驗程序和要求。
2.受試者已提供知情同意（即，在開始任何試驗程序之前，以書面形式，透過簽署並註明日期的受試者同意書 [ICF] 和任何所需的隱私授權進行記錄）。
年齡
3.簽署 ICF 時受試者已年滿 18 歲。（依據台灣當地法規定義之成年受試者。）
疾病特性
4.受試者出現與 PsA 一致的徵象和症狀至少 3 個月。
5.受試者符合乾癬性關節炎分類標準（CASPAR 條件）。
6.受試者患有活動性關節炎，表現為：篩選時和基準期（第 1 天）回診時，68 處關節的壓痛關節數 (TJC68) 中至少有 ≥ 3 處壓痛關節，且 66 處關節的腫脹關節數 (SJC66) 中至少有 ≥ 3 處腫脹關節。
7.受試者有至少 1 處直徑 ≥ 2 厘米的活動性斑塊乾癬 (PsO) 病變，或任何指甲或甲床 PsO 特徵性改變。
PsA 治療藥物
8.受試者至少有下列情況之一：
a)經過至少 2 週的治療後，對非類固醇抗發炎藥 (NSAID) 的反應不足，
或
b)在至少連續 12 週治療後（以最大耐受劑量或達到納入條件 9 中定義的劑量）對傳統合成型生物性疾病調節抗風濕藥物 [csDMARD] 反應不足，或對 csDMARD 不耐受（定義為治療相關不良事件 [AE]）。
9.如果受試者在試驗開始時正在使用伴隨的 csDMARD，則受試者必須使用 ≤ 2 種 csDMARD，
且已使用 ≥ 12 週。劑量必須在第 1 天回診前保持穩定 ≥ 4 週，具體如下：methotrexate (MTX)（≤ 25 mg/週；≤ 16 mg/週，僅限日本試驗單位），sulfasalazine (SSZ)（≤ 3000 mg/天），leflunomide (LEF)（≤ 20 mg/天）和 hydroxychloroquine (HCQ)（≤ 400 mg/天）。不允許 MTX 和 LEF 併用。
a)需要在第 1 天回診前停用 DMARD 以滿足本納入條件的受試者必須遵循以下規定的程序，
或者停藥時間至少為該藥物平均末端排除半衰期的 5 倍：
•如果未遵循排除程序，則 LEF 需停藥 ≥ 8 週，或遵守排除程序（即使用 cholestyramine
11 天，或使用活性碳沖洗 30 天，或依照當地仿單規定）；
•其它所有藥物需停用 ≥ 4 週。
10.若受試者同時接受其他治療，則必須採用以下穩定劑量：口服皮質類固醇（≤ 10 mg/天的 prednisone 等效藥物）、NSAID 或 paracetamol/acetaminophen 或低強度的鴉片類藥物（僅允許 tramadol 最多 300 mg/天或 acetaminophen 與 codeine 或 hydrocodone 併用），必須在第 1 天回診前 ≥ 1 週內保持劑量穩定。篩選和第 1 天之間不得開始這些治療。
避孕與哺乳
11.受試者需符合以下節育要求：
a)具有懷孕能力但現已手術絕育的個人；
或
b)經實驗室確認已絕經且無生育能力的受試者；
或
c)如果與未絕育並可製造精子的個人發生性行為，則具有懷孕能力的個人同意自簽署 ICF 至整個試驗期間以及最後一次試驗介入後 10 天內使用高度有效的避孕方法。
出生時被認定為男性的受試者不需要在試驗期間使用有效的避孕措施。
註：口服荷爾蒙避孕藥可能容易與 zasocitinib 交互作用，這可能會降低避孕方法的效果。因此，如果受試者正在服用某種形式的口服避孕藥，則應在整個試驗期間以及最後一次試驗介入後至少 10 天內使用第二種高度有效或有效的避孕方法。建議使用屏障法，最好是男性外用保險套。值得注意的是，只有在使用荷爾蒙避孕作為主要高度有效避孕方法的情況下，才允許使用有效的避孕
方法。

除非另有說明，篩選時符合以下任一條件的受試者將被排除於本試驗：
PsA 與 PsO
1.受試者患有其他可能影響 zasocitinib 治療效益評估的疾病，包括但不限於類風濕性關節炎、中軸型脊椎關節炎（不包括 PsA 合併脊椎炎的初步診斷）、系統性紅斑狼瘡、萊姆病、痛風或纖維肌痛（如果有 PsA 診斷改變的紀錄或進行了 PsA 的額外診斷，則允許既往有反應性關節炎或中軸型脊椎關節炎病史，包括僵直性脊椎炎和非放射學中軸型脊椎關節炎。如果有 PsA 診斷改變的紀錄或纖維肌痛診斷錯誤的紀錄，則允許有纖維肌痛病史。）
2.受試者有過度陽光照射的病史、在第 1 天前 4 週內使用過日曬機、或不願意在試驗期間儘量減少自然和人造陽光照射。若無法避免陽光照射，建議使用防曬產品和防曬衣。
3.受試者患有皮膚共病症，且試驗主持人認為此病會干擾試驗評估，例如非斑塊型 PsO 的證據（紅皮型、膿皰性、顯著滴狀 PsO、皮褶性或藥物性 PsO）。
禁止的 PsA／PsO 治療
4.受試者曾接受以下任一治療：
a)用於治療 PsA 或 PsO 的生物製劑（例如，腫瘤壞死因子抑制劑 [TNFi]，如 etanercept、adalimumab、infliximab、certolizumab pegol、golimumab；介白素 [IL]-12/23、IL-17 或 IL-23 抑制劑，如 ustekinumab、secukinumab、bimekizumab、brodalumab、ixekizumab、guselkumab、tildrakizumab 或 risankizumab）。
b)任何 TYK2 抑制劑（如 deucravacitinib、VTX958 或 GLPG3367）或口服 Janus 激酶 (JAK) 抑制劑（如 upadacitinib、baricitinib 或 tofacitinib）。
c)第 1 天前 6 個月內曾接受 rituximab 或其他免疫細胞消除藥物。
d)第 1 天前 3 個月內，曾接受用於調節整合素路徑以影響淋巴球之輸送的藥物（例如，natalizumab），或用於調節 B 細胞或 T 細胞的藥物（例如：alemtuzumab、visilizumab 或 abatacept）。
5.受試者正在接受 > 2 種 csDMARD 藥物的治療，或使用 MTX、SSZ、LEF 和 HCQ 以外的 csDMARD 藥物，或 MTX 與 LEF 合併使用。
6.受試者之前接受過或目前正在接受 apremilast 治療。
7.受試者在第 1 天前 2 週內使用過含藥洗髮精和／或沐浴露，包括但不限於水楊酸、皮質類固醇、煤焦油或維生素 D3 類似物。
8.受試者曾使用任何可能影響 PsA 或 PsO 表現的局部藥物，包括但不限於：第 1 天前 2 週內使用皮質類固醇、水楊酸、roflumilast、尿素、α-或 β-羥基酸、anthralin、類維生素 A、維生素 D 類似物（如 calcipotriol）、tazarotene、methoxsalen、trimethylpsoralen、pimecrolimus、tacrolimus、
tapinarof 或焦油；用於手掌、腳掌、臉部、皮膚褶皺部位和／或生殖器上的低強度之局部類固醇
（世界衛生組織 [WHO] 第 VI 級和第 VII 級）和／或用於身體所有部位的無刺激性潤膚劑除外。
9.受試者在第 1 天前 4 週內（或 5 個半衰期，以較長者為準）已使用任何其他可能影響 PsA 或 PsO 表現的非生物治療（包括口服、靜脈內、肌肉內、關節內、鞘內、硬膜外或病灶內皮質類固醇；口服維 A 酸；免疫抑制／免疫調節藥物；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；mycophenolate mofetil；羥基脲；環孢菌素；roflumilast；1,25-二羥基維生素 D3 類似物；補骨脂素；富馬酸衍生物）。
註：允許使用鼻內皮質類固醇、吸入性皮質類固醇以及含有皮質類固醇的眼藥水和滴耳劑。
10.受試者在第 1 天前 4 週內接受過光照療法（包括 UV B、補骨脂素和 UV A、日曬機、治療性日光浴）或準分子雷射。
11.受試者在第 1 天前 4 週內使用過旨在治療 PsA、PsO 或其他免疫性疾病的植物製劑（例如，草藥或順勢療法補充劑或傳統藥物，包括源自植物、礦物質或動物的中藥）。
近期／併發傳染病
12.經試驗主持人評估，受試者在第 1 天前 7 天內有活動性感染或發燒性疾病史，有或沒有症狀（包括但不限於鼻炎和咽炎）。
13.結核病 (TB)：
a)受試者有活動性 TB 感染史，不論其治療狀態如何。
b)根據試驗主持人的判斷，受試者有活動性 TB 的徵象或症狀（包括但不限於慢性發燒、慢性咳痰、夜間盜汗或體重減輕）。
c)受試者有潛伏性 TB 感染的證據，如 QUANTIFERON 結核檢驗 (QuantiFERON (QFT)-TB Gold) 結果呈陽性或有 2 次不確定的 QFT 干擾素-γ 釋放試驗 (IGRA) 結果。若出現以下情況，受試者仍符合納入資格：(1) 沒有活動性 TB 的徵象／症狀，並且可以提供無活動性 TB 病史的文件，並且 (2) 受試者可以提供先前已完成潛伏性 TB 感染 (LTBI) 治療的證明（治療的持續時間和類型符合當地國家最新指引）或願意在第 1 天之前至少 2 週內開始 LTBI 預防（治療的持續時間和類型符合當地最新指引）。
註：TB 預防方案應根據當地指引進行；然而，由於 zasocitinib 和 apremilast 的潛在交互作用，不應使用利福平 (rifampin)。TB 檢測應使用外送給中央實驗室的 QFT 進行，除非根據當地指引要求進行替代或額外的檢測。
d)受試者在篩選時或篩選前 6 個月內接受過任何影像學檢查，包括 X 光檢查、胸部 CT、MRI 或其他胸部影像學檢查，顯示存在當前活動性 TB 或活動性 TB 病史的證據。無論 QFT 結果如何，所有受試者都需要進行 X 光檢查，除非受試者在篩選前 6 個月內胸部影像學檢查正常。
14.皰疹感染：
a)受試者在篩選時或第 1 天患有活動性皰疹病毒感染，包括帶狀皰疹或單純皰疹
第 1 型和第 2 型（透過身體檢查和／或病史證明）。
b)受試者有嚴重皰疹感染史，包括任何瀰漫性疾病、多皮瘤帶狀皰疹、皰疹腦炎、眼部皰疹或復發性帶狀皰疹的發作（定義為 2 年內發作 2 次）。
15.非皰疹病毒性疾病：
a)受試者存在 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體，且 HCV RNA 確認檢測結果為陽性（核酸檢測或聚合酶連鎖反應）。
b)受試者存在 B 型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg+) 陽性、B 型肝炎表面抗原不確定或抗 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb+) 陽性。抗 B 型肝炎表面抗體 (HBsAb+) 陽性的受試者如果有 B 型肝炎病毒 (HBV) 疫苗接種的醫療紀錄文件，則可以納入本試驗。B 型肝炎表面抗體 (HBsAb+) 陽性但沒有 HBV 疫苗接種史的受試者將排除於本試驗外。
c)受試者有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 血清學陽性結果史，不論病毒量多少。
d)根據當地指引，可能適用非皰疹病毒性疾病的其他監測指引。
16.其他傳染病：
a)受試者在第 1 天前 30 天內有顯示全身性或侵襲性感染之症狀史。
b)受試者有細菌、病毒或真菌感染史，需要在第 1 天前 8 週內住院或接受靜脈注射抗菌治療，或在第 1 天前 30 天內需要口服抗菌治療。
c)受試者有慢性或復發性細菌性疾病病史，包括但不限於慢性腎盂腎炎或膀胱炎、慢性支氣管
炎／肺炎、骨髓炎或慢性皮膚潰瘍／感染或真菌感染（表淺性甲癬除外）。
d)受試者有人工關節假體感染史或因疑似人工關節假體感染而接受抗生素治療，除非在第 1 天前至少 60 天移除或更換假體。
e)受試者有伺機性感染史（例如，卡氏肺囊蟲肺炎、組織胞漿菌病、球黴菌症）。
f)受試者在第 1 天前 60 天內有細菌感染，但未接受治療。
非感染性疾病
17.受試者有任何臨床上顯著的醫療狀況、不穩定臨床狀況的證據（例如：心血管、腎臟、肝臟、血液、胃腸道、內分泌、肺部或免疫），或生命徵象／生理／實驗室檢測／心電圖 (ECG) 異常，且經試驗主持人認定會使受試者處於不當風險或干擾試驗結果的判讀。這些包括但不限於：
a)受試者具有已知或疑似符合免疫受損的病症／疾病之病史，包括但不限於任何已確定的先天性或後天免疫缺陷；脾臟切除術。
b)受試者在第 1 天前 60 天內曾接受重大手術，或計劃在試驗期間接受重大手術。
c)根據 Child Pugh 分級，受試者患有中度或重度肝功能受損（B 級和 C 級）。
d)受試者患有控制不佳的高血壓，特徵表現為篩選時收縮壓 > 160 mm Hg 或舒張壓 > 100 mm Hg，且經 2 次重複評估確認。
e)受試者具有紐約心臟協會標準所定義的第 III 或 IV 級鬱血性心臟衰竭之病史。
f)受試者曾有癌症或淋巴增生疾病之病史，但不包括已成功治療的非轉移性皮膚鱗狀細胞癌或基底細胞癌和／或局限性子宮頸原位癌，前提是試驗主持人進行了效益風險評估。
g)針對患有氣喘、慢性阻塞性肺病或其他肺部疾病的受試者，其在過去 3 個月內曾住院、曾需要插管治療、目前需要口服皮質類固醇，或者在第 1 天前 6 個月內曾需要口服超過 1 個療程的皮質類固醇。
h)受試者有下列任何心血管疾病的病史：
•篩選前 6 個月內曾發生新診斷之心房顫動或心房顫動發作伴隨快速心室反應或其他心律不整、因非急性心臟問題住院（例如植入節律器）、肺栓塞或深部靜脈栓塞。
•過去 6 個月內曾發生腦血管事件、心肌梗塞、冠狀動脈支架置入術或冠狀動脈血管分流術。如果自任何此類事件發生後已逾 6 個月且試驗主持人認為受試者臨床穩定，則可納入該受試者；在 EU/EEA，試驗主持人必須進行效益風險評估。
i)受試者具有經認定為臨床上顯著的 ECG 異常，且經試驗主持人判定若受試者參與試驗會對其造成無法接受的風險。
j)受試者一生中患有任何重大／不受控制的精神疾病（包括但不限於篩選時或第 1 天有積極自殺意念，透過哥倫比亞自殺嚴重程度量表 [C-SSRS] 上針對自殺意念問題 4 或 5 回答為「是」或記錄任何自殺行為）。試驗主持人認為，該類受試者參與本試驗會使受試者面臨過度風險，或會干擾試驗結果的判讀。
k)根據醫學判斷，受試者在篩選回診後 12 個月內具有已知的臨床顯著藥物或酒精濫用史，不包括穩定使用醫用或合法的娛樂性大麻／四氫大麻酚／大麻二酚（有關在試驗期間使用醫用或合法的娛樂性大麻／四氫大麻酚／大麻二酚的進一步指引）。
其他禁用的併用藥物
18.受試者在第 1 天前 4 週內接受過鋰或肌肉注射金療法。
19.受試者目前正在使用強效或中效 CYP3A4 酶抑制劑（例如 itraconazole 或 clarithromycin），或強效或中效 CYP3A4 酶誘導劑（例如利福平、carbamazepine 或 phenytoin）治療；或在第 1 天前
4 週內或抑制劑或誘導劑的 5 個半衰期內（以較長者為準）已接受強效或中效 CYP3A4 酶抑制劑或強效或中效 CYP3A4 酶誘導劑；或預計在試驗期間需要使用強效或中效 CYP3A4 酶誘導劑或抑制劑治療。
註：這包括在第 1 天後 1 週內食用含有葡萄柚和／或塞維亞柑橘的食物或飲料。必須建議受試者在試驗期間避免食用含有葡萄柚和／或塞維亞柑橘的食物或飲料。
20.受試者在第 1 天前 60 天內接受過任何減毒活疫苗，或計劃在試驗期間以及最後一次試驗介入後最多 4 週內接受減毒活疫苗。
註：試驗期間允許使用 COVID-19 的非減毒活疫苗或加強疫苗（例如，基於 RNA 的疫苗、基於滅活腺病毒的疫苗、流感疫苗、基於蛋白質的疫苗）。試驗單位應遵循當地的 COVID-19 指引。
21.受試者在第 1 天前 12 週內或 5 個半衰期內（以較長者為準）已接受市售或試驗性生物製劑（用於治療 PsA 或 PsO 的生物製劑除外）（參閱排除條件 4 至 11).
22.受試者目前正在接受一種非生物試驗性藥物或器材，或在第 1 天前 4 週內或 5 個半衰期內（以較長者為準）已接受過一種非生物試驗性藥物或器材。
23.受試者目前正在參與一項臨床試驗或預計在試驗過程中參與一項臨床試驗。
實驗室／身體檢查
24.受試者在篩選回診時出現以下任一實驗室數值：
a)天門冬胺酸轉氨酶 (AST) 或丙胺酸轉氨酶 (ALT) 數值 ˃ 3 倍正常值上限 (ULN)。
b)總膽紅素 (TBili)（非結合膽紅素和／或結合膽紅素）˃ 1.5 倍 ULN。
c)血紅素 < 9.0 g/dL (< 90.0 g/L)。
d)絕對白血球計數 < 3.0 × 109/L (< 3000/mm3)。
e)絕對嗜中性球計數 < 1.0 × 109/L (< 1000/mm3)。
f)絕對淋巴球計數 < 0.5 × 109/L (< 500/mm3)。
g)血小板計數 < 100 × 109/L (< 100,000/mm3)。
h)肌酸酐清除率估計值 < 45 mL/min，基於 Cockcroft-Gault 計算。
i)肌酸磷酸激酶 (CPK) > ULN。CPK 可重複檢測一次；如果重複值為不良事件通用術語標準 (CTCAE) 第1 級或更低（≤ 2.5 倍 ULN）且不高於初始值，則受試者仍符合資格。試驗主持人應評估受試者的調控因子，包括可能影響 CPK 濃度的併用藥物或劇烈運動。
j)受試者有任何其他顯著的實驗室檢測結果異常，且經試驗主持人認為可能會使受試者參與本試驗時面臨不可接受的風險。
25.受試者不耐受靜脈穿刺或無法進行靜脈穿刺。
過敏與藥物不良反應
26.受試者有顯著藥物過敏史（例如全身性過敏反應）。
27.受試者具有國家特定仿單中列出的 apremilast 禁忌症（例如罕見的遺傳性半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良）。
28.受試者已知或疑似對 zasocitinib、apremilast 或其任何成分過敏。
其他排除條件
29.受試者在試驗期間驗孕結果呈陽性或計劃懷孕，或受試者正在懷孕或泌乳／哺乳中。
30.受試者在篩選前 30 天內已捐獻出超過 500 毫升的血液或血漿（在臨床試驗期間或於血庫捐血），或計劃在試驗期間捐血。
31.受試者因治療精神或身體（例如傳染病）疾病而被強制拘留，或根據司法或行政機關發布的命令而被送往機構（例如監獄）。
32.受試者是試驗單位員工、其近親屬（例如配偶、父母、子女、兄弟姊妹），或與參與試驗的試驗單位員工有依賴關係或可能在脅迫下同意參與。