計劃書編號ITL-2001-CL-301
試驗執行中
2024-05-01 - 2028-12-31
Phase III
召募中3
ICD-10I42.3
心內膜心肌（嗜酸性）疾病
ICD-9425.0
心內膜肌纖維化
MAGNITUDE：一項第 3 期多國、多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗，對患有心肌病的轉甲狀腺素澱粉樣蛋白疾病 (ATTR-CM) 之受試者評估 NTLA-2001 的療效和安全性
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試驗申請者
美捷國際有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
美捷國際有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
轉甲狀腺素蛋白類澱粉樣心肌病變(ATTR-CM)
試驗目的
評估 NTLA 2001 相較於安慰劑的療效，透過 CV 相關死亡與 CV 事件 (緊急 HF 回診，以及因 HF、心律不整或中風導致的住院) 的複合風險來衡量
藥品名稱
靜脈輸注液
主成份
A clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/Cas9 gene editing system delivered by lipid nanoparticles (LNPs) for intravenous (IV) administration.
劑型
246
劑量
10.2 mg/6.8 mL of NTLA-2001
評估指標
複合評估指標，包含 CV 相關死亡以及 CV 事件 (緊急 HF 回診，以及因 HF、心律不整或中風導致的住院) 的頻率和時間
主要納入條件
1.簽署受試者同意書時年齡為 18 歲至 90 歲 (含)。
2.ATTR CM 的診斷是依據符合以下條件：
a.超音波心臟檢查顯示心臟澱粉樣蛋白疾病，且舒張末期室間壁厚度 ≥ 12 mm。
以及
b.符合下列之一：
i.透過免疫組織化學或質譜儀檢測，心臟組織中的澱粉樣蛋白沉積物經確認為 ATTR 型。
或者
ii.如果排除單株免疫球蛋白增高血症，99mTc 閃爍攝影 (99mTc DPD、99mTc PYP 或 99mTc HMDP) 上的 2 級或 3 級心臟攝取量經 SPECT 證實為心肌性質。
或者
iii.99mTc 閃爍攝影 (99mTc DPD、99mTc PYP 或 99mTc HMDP) 上的 2 級或 3 級心臟攝取量經 SPECT 證實為心肌性質。
以及
在存在本身不需要治療的單株免疫球蛋白增高血症的情況下，透過免疫組織化學或質譜儀檢測在非心臟組織中證實澱粉樣蛋白沉積物為 ATTR 型。
註：診斷結果必須由 IRT 系統中的中央審查員確認。
註：排除單株免疫球蛋白增高血症需要符合以下所有條件：
i.血清免疫固定缺乏血清副蛋白 (光是電泳是不夠的)。
ii.尿液免疫固定中缺乏單株蛋白 (本周氏蛋白)。
iii.根據 CKD-EPI 方程式測量的 eGFR 校正後，Kappa/lambda 血清 FLC 比率在正常範圍內：
•eGFR > 90 mL/min/173 m2：FLC 比率 0.26-1.65
•eGFR 60 90 mL/min/173 m2：FLC 比率 0.26-2.00
•eGFR 45 59 mL/min/173 m2：FLC 比率 0.46-2.62
•eGFR 30 44 mL/min/173 m2：FLC 比率 0.48-3.38
註：試驗主持人或中央審查員可與血液專科醫師討論超出這些範圍的血清 FLC 結果，以確認不存在單株免疫球蛋白增高血症。
3.心臟衰竭 (HF) 病史定義為：
a.目前使用環利尿劑治療。
以及
b.符合下列之一：
i.在給予試驗介入前 12 個月內因 HF 住院 (不是由於心律不整或使用永久性心律調節器治療的傳導系統紊亂)。
或者
ii.在給予試驗介入前 12 個月內 (無論是否住院) 存在 HF 的臨床證據，表現為容量超負荷或心內壓升高的徵象和症狀 (例如，頸靜脈壓升高、呼吸急促、胸部 X 光或聽診上有肺充血徵象，或周邊水腫)。
4.根據試驗主持人的評估，HF/ATTR-CM 的治療得到最佳化，臨床症狀穩定，在給予試驗介入前 28 天內無併發住院狀況。
5.篩選時 NT-proBNP ≥ 600 pg/mL 或 ≤ 10,000 pg/mL。
6.男性或女性。
a.男性參加者：
•如果男性參加者在接受最後一劑試驗介入後至少 4 個月內同意以下內容，則有資格參加：
o避免捐贈精子。如果根據國家特定指引禁止捐贈精子，則時間範圍可能會延長至 4 個月以上。
以及
o與目前未懷孕的具有生育能力的女性 (WOCBP) 發生性行為時，除了女性伴侶使用每年失敗率< 1% 的高度有效的避孕方法外，也使用男用保險套。
b.女性參加者：
•女性參加者如果符合以下條件，則有資格參加：
o為不具有生育能力的女性
以及
o同意在接受最後一劑試驗介入後至少 12 個月內不捐贈卵子 (卵子、卵母細胞)。
7.在進行任何試驗計畫書指定的評估之前，參加者必須提供書面受試者同意書。
8.參加者必須願意在篩選期間至給予試驗介入後 64 天內禁止飲酒。
9.篩選時能夠在 6 分鐘行走檢測 (6-minute walking test，6MWT) 中走完 > 100 m 的距離。
2.ATTR CM 的診斷是依據符合以下條件：
a.超音波心臟檢查顯示心臟澱粉樣蛋白疾病，且舒張末期室間壁厚度 ≥ 12 mm。
以及
b.符合下列之一：
i.透過免疫組織化學或質譜儀檢測，心臟組織中的澱粉樣蛋白沉積物經確認為 ATTR 型。
或者
ii.如果排除單株免疫球蛋白增高血症，99mTc 閃爍攝影 (99mTc DPD、99mTc PYP 或 99mTc HMDP) 上的 2 級或 3 級心臟攝取量經 SPECT 證實為心肌性質。
或者
iii.99mTc 閃爍攝影 (99mTc DPD、99mTc PYP 或 99mTc HMDP) 上的 2 級或 3 級心臟攝取量經 SPECT 證實為心肌性質。
以及
在存在本身不需要治療的單株免疫球蛋白增高血症的情況下，透過免疫組織化學或質譜儀檢測在非心臟組織中證實澱粉樣蛋白沉積物為 ATTR 型。
註：診斷結果必須由 IRT 系統中的中央審查員確認。
註：排除單株免疫球蛋白增高血症需要符合以下所有條件：
i.血清免疫固定缺乏血清副蛋白 (光是電泳是不夠的)。
ii.尿液免疫固定中缺乏單株蛋白 (本周氏蛋白)。
iii.根據 CKD-EPI 方程式測量的 eGFR 校正後，Kappa/lambda 血清 FLC 比率在正常範圍內：
•eGFR > 90 mL/min/173 m2：FLC 比率 0.26-1.65
•eGFR 60 90 mL/min/173 m2：FLC 比率 0.26-2.00
•eGFR 45 59 mL/min/173 m2：FLC 比率 0.46-2.62
•eGFR 30 44 mL/min/173 m2：FLC 比率 0.48-3.38
註：試驗主持人或中央審查員可與血液專科醫師討論超出這些範圍的血清 FLC 結果，以確認不存在單株免疫球蛋白增高血症。
3.心臟衰竭 (HF) 病史定義為：
a.目前使用環利尿劑治療。
以及
b.符合下列之一：
i.在給予試驗介入前 12 個月內因 HF 住院 (不是由於心律不整或使用永久性心律調節器治療的傳導系統紊亂)。
或者
ii.在給予試驗介入前 12 個月內 (無論是否住院) 存在 HF 的臨床證據，表現為容量超負荷或心內壓升高的徵象和症狀 (例如，頸靜脈壓升高、呼吸急促、胸部 X 光或聽診上有肺充血徵象，或周邊水腫)。
4.根據試驗主持人的評估，HF/ATTR-CM 的治療得到最佳化，臨床症狀穩定，在給予試驗介入前 28 天內無併發住院狀況。
5.篩選時 NT-proBNP ≥ 600 pg/mL 或 ≤ 10,000 pg/mL。
6.男性或女性。
a.男性參加者：
•如果男性參加者在接受最後一劑試驗介入後至少 4 個月內同意以下內容，則有資格參加：
o避免捐贈精子。如果根據國家特定指引禁止捐贈精子，則時間範圍可能會延長至 4 個月以上。
以及
o與目前未懷孕的具有生育能力的女性 (WOCBP) 發生性行為時，除了女性伴侶使用每年失敗率< 1% 的高度有效的避孕方法外，也使用男用保險套。
b.女性參加者：
•女性參加者如果符合以下條件，則有資格參加：
o為不具有生育能力的女性
以及
o同意在接受最後一劑試驗介入後至少 12 個月內不捐贈卵子 (卵子、卵母細胞)。
7.在進行任何試驗計畫書指定的評估之前，參加者必須提供書面受試者同意書。
8.參加者必須願意在篩選期間至給予試驗介入後 64 天內禁止飲酒。
9.篩選時能夠在 6 分鐘行走檢測 (6-minute walking test，6MWT) 中走完 > 100 m 的距離。
主要排除條件
1.歸因於非 TTR 蛋白的澱粉樣蛋白疾病 (例如，澱粉樣蛋白輕鏈澱粉樣蛋白疾病) 或已知的原發性澱粉樣蛋白疾病或軟腦膜澱粉樣蛋白疾病。
2.篩選時為紐約心臟學會 (NYHA) 第 IV 級 HF。
3.試驗主持人認為 HF 主要是由於缺血性心臟病 (例如，有病史紀錄的心肌梗塞)、高血壓或未矯正的瓣膜疾病，或任何非主要由 ATTR-CM 引起的 HF 病因。
4.在計劃給予試驗介入後的 3 個月內，具有任何心肌梗塞、不穩定型心絞痛、嚴重主動脈瓣狹窄、腦血管意外或短暫性腦缺血發作、有症狀的周邊動脈疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成病史。對於計劃給予試驗介入前 3 個月以上出現的上述病史，需要提供臨床管理已最佳化且穩定的文件紀錄。
5.篩選時 PND 分數為 IV (受限於輪椅或床上)。
6.已知具有肝硬化病史。
7.已知患有嚴重或無法處置的血栓性疾病的家族或個人史。
8.已知或疑似全身性病毒、寄生蟲或真菌感染，或在給予試驗介入前 14 天內接受過針對細菌感染的抗生素治療。
9.患有活動性或慢性 B 型肝炎或 C 型肝炎感染，或篩選時 HBsAG 或 HCV 抗體檢測呈陽性。
10.具有 人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 陽性狀態病史。
註：僅在當地或國家/地區法規要求時才需要進行當地 HIV 檢測。
11.篩選前 3 年內或篩選期間具有活動性惡性腫瘤病史：
a.皮膚基底細胞癌。
b.治癒性切除皮膚鱗狀細胞癌。
c.已接受治癒性治療的子宮頸原位癌。
d.透過腫瘤內科醫師的荷爾蒙治療得到穩定處置，或僅透過觀察進行適當處置的非轉移性前列腺癌。
e.已基於治癒性目的進行治療的乳管原位癌，且參加者的抗荷爾蒙療程已穩定進行至少 6 個月。
f.原位黑色素癌已完全切除，且邊緣組織未發現癌細胞。
12.在計劃給藥後 28 天內接受以下任何介入：
a.植入電子心臟裝置 (循環記錄器除外)。
b.開始或變更抗心律不整藥物。
c.篩選期間或預計在給予試驗介入後 28 天內接受心血管住院或侵入性手術 (例如，冠狀動脈支架、植入式電子心臟裝置植入)。
13.在計劃給藥後 6 個月內接受經導管主動脈瓣植入。
14.在計劃給藥後 3 個月內接受二尖瓣修復術。
15.在給予試驗介入前 12 個月內給予 RNA 沉默子療法 patisiran、inotersen 或 eplontersen (先前使用過 vutrisiran 的除外)。
16.在給予試驗介入前 56 天內開始使用 TTR 四聚體穩定劑（tafamidis 或 acoramidis），或計劃在給予試驗介入後 12 個月內開始使用 TTR 四聚體穩定劑。在給予試驗介入前接受 TTR 四聚體穩定劑超過 56 天的參與者可以參與本試驗。
17.在給予試驗介入或計劃在試驗期間開始之前 28 天內給予 diflunisal、doxycycline、tauroursodeoxycholic acid 或 epigallocatechin 3 gallate。
18.在給予試驗介入之前 56 天內使用 dobutamine、dopamine 或 milrinone 來治療HF。
19.在給予試驗介入前 14 天內使用 warfarin 或肝素/肝素衍生物抗血栓治療，或預計需要 warfarin 抗血栓治療直至第 64 天。
註：如果劑量在給予試驗介入前 28 天內保持穩定，並且預計在試驗介入後 90 天內保持穩定，則允許使用 apixaban、dabigatran、edoxaban 或 rivaroxaban。
20.過去曾接受過肝臟、心臟或其他實體器官移植手術；骨髓移植；或篩選後 1 年內預期接受移植。
註：先前有過或計劃接受角膜移植的情況並不排除。
21.在給予試驗介入前 14 天內接受過任何滅活、子單位或 mRNA/LNP 疫苗，在給予試驗介入前 28 天內接受過任何活性疫苗，或計畫在給予試驗介入後 28 天內接受任何疫苗。
22.在給予試驗介入前 6 個月內接受過任何研究藥物。
23.篩選時符合以下任何實驗室條件的參加者：
a.天門冬胺酸轉胺酶 (AST)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或總膽紅素 > 2.0 × ULN (請參閱下方 Gilbert 氏症候群的例外)。
b.對於具有 Gilbert 氏症候群病史的參加者，總膽紅素 > 3.0 × ULN。
c.根據 CKD EPI 方程式測量，eGFR < 30 mL/min/1.73 m2。
d.血小板計數 < 100,000 cells/mm3。
e.低密度脂蛋白膽固醇 > 200 mg/dL (5.17 mmol/L)，不論是否接受藥物療法。
f.維生素 A < 正常值下限。
24.醫師認為無法控制的收縮壓 (> 170 mmHg) 或舒張壓 (> 100 mmHg) 升高。
25.收縮壓< 90 mmHg，伴隨持續的低血壓症狀。
26.已知對任何脂質奈米粒 (Lipid Nanoparticles, LNP) 成分過敏，或先前接受過 LNP 並經歷過任何嚴重/重度/危及生命的治療相關實驗室異常或 不良事件 (AE) 的參加者。
27.在試驗期間無法或不願意補充維生素 A。
28.無法或不願意採取所需的治療前藥物療程。
29.試驗主持人認為預期存活期少於 12 個月。
30.篩選前 3 年內具有酗酒或吸毒病史。
31.試驗主持人認為可能對參加者的安全產生不利影響、損害試驗結果的評估或妨礙遵從試驗計畫書的任何狀況、實驗室異常或其他原因。
32.不願意遵守試驗程序，包括試驗計畫書規定的追蹤或不願意與試驗主持人充分合作。
33.試驗主持人認為未經治療，具有臨床意義的甲狀腺功能低下症或甲狀腺功能亢進症。
34.計畫在給予試驗介入後 64 天內開始潛在的肝毒性療法（例如 amiodarone）。
35.目前懷孕或正在哺乳。
2.篩選時為紐約心臟學會 (NYHA) 第 IV 級 HF。
3.試驗主持人認為 HF 主要是由於缺血性心臟病 (例如，有病史紀錄的心肌梗塞)、高血壓或未矯正的瓣膜疾病，或任何非主要由 ATTR-CM 引起的 HF 病因。
4.在計劃給予試驗介入後的 3 個月內，具有任何心肌梗塞、不穩定型心絞痛、嚴重主動脈瓣狹窄、腦血管意外或短暫性腦缺血發作、有症狀的周邊動脈疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成病史。對於計劃給予試驗介入前 3 個月以上出現的上述病史，需要提供臨床管理已最佳化且穩定的文件紀錄。
5.篩選時 PND 分數為 IV (受限於輪椅或床上)。
6.已知具有肝硬化病史。
7.已知患有嚴重或無法處置的血栓性疾病的家族或個人史。
8.已知或疑似全身性病毒、寄生蟲或真菌感染，或在給予試驗介入前 14 天內接受過針對細菌感染的抗生素治療。
9.患有活動性或慢性 B 型肝炎或 C 型肝炎感染，或篩選時 HBsAG 或 HCV 抗體檢測呈陽性。
10.具有 人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 陽性狀態病史。
註：僅在當地或國家/地區法規要求時才需要進行當地 HIV 檢測。
11.篩選前 3 年內或篩選期間具有活動性惡性腫瘤病史：
a.皮膚基底細胞癌。
b.治癒性切除皮膚鱗狀細胞癌。
c.已接受治癒性治療的子宮頸原位癌。
d.透過腫瘤內科醫師的荷爾蒙治療得到穩定處置，或僅透過觀察進行適當處置的非轉移性前列腺癌。
e.已基於治癒性目的進行治療的乳管原位癌，且參加者的抗荷爾蒙療程已穩定進行至少 6 個月。
f.原位黑色素癌已完全切除，且邊緣組織未發現癌細胞。
12.在計劃給藥後 28 天內接受以下任何介入：
a.植入電子心臟裝置 (循環記錄器除外)。
b.開始或變更抗心律不整藥物。
c.篩選期間或預計在給予試驗介入後 28 天內接受心血管住院或侵入性手術 (例如，冠狀動脈支架、植入式電子心臟裝置植入)。
13.在計劃給藥後 6 個月內接受經導管主動脈瓣植入。
14.在計劃給藥後 3 個月內接受二尖瓣修復術。
15.在給予試驗介入前 12 個月內給予 RNA 沉默子療法 patisiran、inotersen 或 eplontersen (先前使用過 vutrisiran 的除外)。
16.在給予試驗介入前 56 天內開始使用 TTR 四聚體穩定劑（tafamidis 或 acoramidis），或計劃在給予試驗介入後 12 個月內開始使用 TTR 四聚體穩定劑。在給予試驗介入前接受 TTR 四聚體穩定劑超過 56 天的參與者可以參與本試驗。
17.在給予試驗介入或計劃在試驗期間開始之前 28 天內給予 diflunisal、doxycycline、tauroursodeoxycholic acid 或 epigallocatechin 3 gallate。
18.在給予試驗介入之前 56 天內使用 dobutamine、dopamine 或 milrinone 來治療HF。
19.在給予試驗介入前 14 天內使用 warfarin 或肝素/肝素衍生物抗血栓治療，或預計需要 warfarin 抗血栓治療直至第 64 天。
註：如果劑量在給予試驗介入前 28 天內保持穩定，並且預計在試驗介入後 90 天內保持穩定，則允許使用 apixaban、dabigatran、edoxaban 或 rivaroxaban。
20.過去曾接受過肝臟、心臟或其他實體器官移植手術；骨髓移植；或篩選後 1 年內預期接受移植。
註：先前有過或計劃接受角膜移植的情況並不排除。
21.在給予試驗介入前 14 天內接受過任何滅活、子單位或 mRNA/LNP 疫苗，在給予試驗介入前 28 天內接受過任何活性疫苗，或計畫在給予試驗介入後 28 天內接受任何疫苗。
22.在給予試驗介入前 6 個月內接受過任何研究藥物。
23.篩選時符合以下任何實驗室條件的參加者：
a.天門冬胺酸轉胺酶 (AST)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或總膽紅素 > 2.0 × ULN (請參閱下方 Gilbert 氏症候群的例外)。
b.對於具有 Gilbert 氏症候群病史的參加者，總膽紅素 > 3.0 × ULN。
c.根據 CKD EPI 方程式測量，eGFR < 30 mL/min/1.73 m2。
d.血小板計數 < 100,000 cells/mm3。
e.低密度脂蛋白膽固醇 > 200 mg/dL (5.17 mmol/L)，不論是否接受藥物療法。
f.維生素 A < 正常值下限。
24.醫師認為無法控制的收縮壓 (> 170 mmHg) 或舒張壓 (> 100 mmHg) 升高。
25.收縮壓< 90 mmHg，伴隨持續的低血壓症狀。
26.已知對任何脂質奈米粒 (Lipid Nanoparticles, LNP) 成分過敏，或先前接受過 LNP 並經歷過任何嚴重/重度/危及生命的治療相關實驗室異常或 不良事件 (AE) 的參加者。
27.在試驗期間無法或不願意補充維生素 A。
28.無法或不願意採取所需的治療前藥物療程。
29.試驗主持人認為預期存活期少於 12 個月。
30.篩選前 3 年內具有酗酒或吸毒病史。
31.試驗主持人認為可能對參加者的安全產生不利影響、損害試驗結果的評估或妨礙遵從試驗計畫書的任何狀況、實驗室異常或其他原因。
32.不願意遵守試驗程序，包括試驗計畫書規定的追蹤或不願意與試驗主持人充分合作。
33.試驗主持人認為未經治療，具有臨床意義的甲狀腺功能低下症或甲狀腺功能亢進症。
34.計畫在給予試驗介入後 64 天內開始潛在的肝毒性療法（例如 amiodarone）。
35.目前懷孕或正在哺乳。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
24 人
-
全球人數
1200 人
