肝惡性腫瘤,原發性

此試驗之主要目的在於決定ABT-869對晚期肝細胞癌依Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)標準所評估之療效，及建立其安全性/耐受性評價。此試驗之次要目的為評估在晚期或轉移肝細胞癌受試者中，可用以預測療效和毒性或與其相關之生物標記。

ABT-869

50mg/ml

主要終點指標：
· 第16週之疾病未惡化率
· 安全性/耐受性輪廓
次要終點指標：

· ABT-869在肝細胞癌的客觀反應率
· 最佳反應率
· 疾病惡化時間
· 疾病未惡化時間
· 疾病未惡化存活期
· 整體存活期
· ABT-869在肝功能輕微受損之肝細胞癌受試者之藥物動力學

納入條件
每位受試者於治療首日前21天內需完全符合下列所有條件。
1. 受試者年齡 >18歲。
2. 受試者須被診斷為無法切除或轉移性肝細胞癌，定義如下：
· 病理學或細胞學診斷　或
· B型肝炎表面抗原為陽性且alpha fetoprotein 濃度大於400ng/mL，且電腦斷層掃描証實為原發性肝癌。若HbsAG為陽性，受試者將接受預防性抗病毒治療(lamivudine)以預防HBV再活化。
3. 受試者必須依RECIST標準在電腦斷層掃描中至少有一個未經放射線治療且可以被測量的病灶。若證實受試者疾病惡化、有新的病灶產生且可以用RECIST定義測量，則諸如動脈栓塞化學治療、經皮膚酒精注射、肝腫瘤射頻消融術或冷凍療法等先前的局部治療是被允許的。
4. 受試者於先前不可接受超過一線的肝細胞癌系統性治療。
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status為0-2。
6. 受試者必須具有以下實驗室檢測值：
· Total Bilirubin < 3.0 x mg/dL 或相等
· AST/ALT< 5X x ULN
· PT/PTT < 1.5 x ULN, INR < 1.5
· ANC > 1.0x109/L
· 若脾臟肥大，Platelet count > 50x109/L；若無脾臟肥大情形， platelet count > 75x 109/L
· Creatinine < 1.5 x ULN
7. 受試者在過去5年內不可有子宮頸原位癌、膀胱原位癌、非黑色素細胞皮膚癌之外的其他惡性腫瘤。
8. 有生育能力之女性及男性必須同意在進入這個試驗之前、參予試驗的期間以及完成治療後至少兩個月，需採取足夠的避孕措施(以下所列其中一種)。有生育能力之女性在接受治療開始前的7天內之尿液懷孕檢測必須為陰性，且/或更年期後之女性需要停經達至少12個月以視為無生育的可能性。
· 完全禁止性行為(最少一個完整的月經週期)。
· 性伴侶輸精管切除。
· 在試驗藥物投予前接受荷爾蒙避孕劑(口服、非口服或經皮下)至少三個月。
· 雙重屏障法(具有殺精凝膠或乳液之保險套、避孕綿、子宮帽或陰道環)。
9. 受試者能夠了解及遵守列於計劃書的各事項，且能簽署受試者同意書。


排除條件

1. 受試者在試驗藥物投予前的21天內曾接受抗癌治療者須排除，若該治療為長期投予標的治療藥物(例如：erlotinib)，則在試驗藥物投予前該標的治療藥物的五個半衰期內或21天內仍投藥者亦須排除，上述兩個天期擇以較短者適用。抗癌製劑包含試驗製劑、細胞毒性化學治療、免疫治療、抗癌傳統中醫/中藥處方及荷爾蒙或生物療法。 此外，受試者尚未從先前治療所造成之臨床顯著不良反應/毒性復原至小於或等於一級者亦須排除。
2. 受試者曾接受標的VEGF/PDGF/TKI治療。曾接受Avastin的治療是被允許的。
3. 受試者有未治療的腦或腦膜轉移病灶。除非臨床懷疑有中樞神經系統的疾病，否則電腦斷層掃描並非必需用以排除腦或腦膜轉移。 已接受腦部轉移治療的受試者，在治療後至放射影像或臨床上呈現穩定達至少四週，且腦部病灶無空穴現象或出血的證據，則足以表示他們是無症狀的且不需要給予皮質腎上腺類脂醇corticosteroids (在試驗藥物投予至少1週前必須停止類固醇藥物)。
4. 受試者肝功能受損程度為Child Pugh grade Class C。
5. 受試者於篩選評估時的例行尿液分析或24小時尿液收集的蛋白尿proteinuria CTC grade > 1。
6. 受試者目前表現出症狀性或持續性未控制的高血壓；定義為舒張壓 >100mmHg或收縮壓 >150mmHg。受試者血壓在經治療或未經治療情況下顯示已被控制，則可以再次進入篩選。
7. 受試者曾有左心室射出分率 LV Ejection Fraction < 50%之紀錄。
8. 受試者正接受治療性的抗凝血藥物。用於預防導管阻塞低劑量的抗凝血藥物的使用是被允許的(例如少量的Coumadin)。任何低分子量的肝素是不被允許的。
9. 受試者正接受針對人類免疫不全症病毒之抗反轉錄病毒雞尾酒治療。使用Lamivudine/adepovir dipivoxil 以避免B型肝炎病毒再活化是被允許的。
10. 懷孕或正在哺乳的女性受試者。
11. 依據CTC 準則呈現大於或等於二級腦病。
12. 臨床顯著未被控制的狀況，包含但不限於下列項目：
· 活躍且未被控制的感染
· 依據NYHA functional classification system定義為三級或四級心臟衰竭
· 不穩定的狹心症或心律不整
· 過去6個月有心肌梗塞
· 頑固性腹水
· 腎上腺不足病史
· 過去6個月內有腦部血管意外病史
· 活躍的潰瘍性結腸炎、庫隆氏症(Crohn’s disease)、腹部疾病或任何其他影響吸收的狀況
· 侵犯到腎臟的自體免疫疾病病史
· 試驗藥物投予前三個月內有過量出血病史(出血量> 30mL/單一事件)。
· 造成受試者對試驗要求的遵循受限之精神疾病/社會處境
· 依試驗主持人的意見將受試者列為不可接受高度危險毒性的任何醫藥狀況。

納入條件
每位受試者於治療首日前21天內需完全符合下列所有條件。
1. 受試者年齡 >18歲。
2. 受試者須被診斷為無法切除或轉移性肝細胞癌，定義如下：
· 病理學或細胞學診斷　或
· B型肝炎表面抗原為陽性且alpha fetoprotein 濃度大於400ng/mL，且電腦斷層掃描証實為原發性肝癌。若HbsAG為陽性，受試者將接受預防性抗病毒治療(lamivudine)以預防HBV再活化。
3. 受試者必須依RECIST標準在電腦斷層掃描中至少有一個未經放射線治療且可以被測量的病灶。若證實受試者疾病惡化、有新的病灶產生且可以用RECIST定義測量，則諸如動脈栓塞化學治療、經皮膚酒精注射、肝腫瘤射頻消融術或冷凍療法等先前的局部治療是被允許的。
4. 受試者於先前不可接受超過一線的肝細胞癌系統性治療。
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status為0-2。
6. 受試者必須具有以下實驗室檢測值：
· Total Bilirubin < 3.0 x mg/dL 或相等
· AST/ALT< 5X x ULN
· PT/PTT < 1.5 x ULN, INR < 1.5
· ANC > 1.0x109/L
· 若脾臟肥大，Platelet count > 50x109/L；若無脾臟肥大情形， platelet count > 75x 109/L
· Creatinine < 1.5 x ULN
7. 受試者在過去5年內不可有子宮頸原位癌、膀胱原位癌、非黑色素細胞皮膚癌之外的其他惡性腫瘤。
8. 有生育能力之女性及男性必須同意在進入這個試驗之前、參予試驗的期間以及完成治療後至少兩個月，需採取足夠的避孕措施(以下所列其中一種)。有生育能力之女性在接受治療開始前的7天內之尿液懷孕檢測必須為陰性，且/或更年期後之女性需要停經達至少12個月以視為無生育的可能性。
· 完全禁止性行為(最少一個完整的月經週期)。
· 性伴侶輸精管切除。
· 在試驗藥物投予前接受荷爾蒙避孕劑(口服、非口服或經皮下)至少三個月。
· 雙重屏障法(具有殺精凝膠或乳液之保險套、避孕綿、子宮帽或陰道環)。
9. 受試者能夠了解及遵守列於計劃書的各事項，且能簽署受試者同意書。


排除條件

1. 受試者在試驗藥物投予前的21天內曾接受抗癌治療者須排除，若該治療為長期投予標的治療藥物(例如：erlotinib)，則在試驗藥物投予前該標的治療藥物的五個半衰期內或21天內仍投藥者亦須排除，上述兩個天期擇以較短者適用。抗癌製劑包含試驗製劑、細胞毒性化學治療、免疫治療、抗癌傳統中醫/中藥處方及荷爾蒙或生物療法。 此外，受試者尚未從先前治療所造成之臨床顯著不良反應/毒性復原至小於或等於一級者亦須排除。
2. 受試者曾接受標的VEGF/PDGF/TKI治療。曾接受Avastin的治療是被允許的。
3. 受試者有未治療的腦或腦膜轉移病灶。除非臨床懷疑有中樞神經系統的疾病，否則電腦斷層掃描並非必需用以排除腦或腦膜轉移。 已接受腦部轉移治療的受試者，在治療後至放射影像或臨床上呈現穩定達至少四週，且腦部病灶無空穴現象或出血的證據，則足以表示他們是無症狀的且不需要給予皮質腎上腺類脂醇corticosteroids (在試驗藥物投予至少1週前必須停止類固醇藥物)。
4. 受試者肝功能受損程度為Child Pugh grade Class C。
5. 受試者於篩選評估時的例行尿液分析或24小時尿液收集的蛋白尿proteinuria CTC grade > 1。
6. 受試者目前表現出症狀性或持續性未控制的高血壓；定義為舒張壓 >100mmHg或收縮壓 >150mmHg。受試者血壓在經治療或未經治療情況下顯示已被控制，則可以再次進入篩選。
7. 受試者曾有左心室射出分率 LV Ejection Fraction < 50%之紀錄。
8. 受試者正接受治療性的抗凝血藥物。用於預防導管阻塞低劑量的抗凝血藥物的使用是被允許的(例如少量的Coumadin)。任何低分子量的肝素是不被允許的。
9. 受試者正接受針對人類免疫不全症病毒之抗反轉錄病毒雞尾酒治療。使用Lamivudine/adepovir dipivoxil 以避免B型肝炎病毒再活化是被允許的。
10. 懷孕或正在哺乳的女性受試者。
11. 依據CTC 準則呈現大於或等於二級腦病。
12. 臨床顯著未被控制的狀況，包含但不限於下列項目：
· 活躍且未被控制的感染
· 依據NYHA functional classification system定義為三級或四級心臟衰竭
· 不穩定的狹心症或心律不整
· 過去6個月有心肌梗塞
· 頑固性腹水
· 腎上腺不足病史
· 過去6個月內有腦部血管意外病史
· 活躍的潰瘍性結腸炎、庫隆氏症(Crohn’s disease)、腹部疾病或任何其他影響吸收的狀況
· 侵犯到腎臟的自體免疫疾病病史
· 試驗藥物投予前三個月內有過量出血病史(出血量> 30mL/單一事件)。
· 造成受試者對試驗要求的遵循受限之精神疾病/社會處境
· 依試驗主持人的意見將受試者列為不可接受高度危險毒性的任何醫藥狀況。