晚期或轉移性直腸癌

本試驗將針對晚期或轉移性結直腸癌患者使用西妥昔單抗 (Cetuximab)/貝伐珠單抗 (Bevacizumab)、FOLFOX / FOLFIRI與 HCB101 併用，探討安全性、耐受性及初步療效。

HCB101

246

150mg/10mL

-發生 不良事件 (Adverse Event, AE)、嚴重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE)、治療期間發生的不良事件 (Treatment-Emergent Adverse Event, TEAE)、劑量限制毒性 (Dose Limit Toxicity, DLT) 的受試者人數/發生率及百分比；
-HCB101 合併用藥的 MTD 、 RP2D：

1. 受試者能夠理解並願意簽署知情同意書，其中包括遵守受試者同意書 (Inform Consent Form, ICF) 和這份計畫書中列出的規定和限制，包括試驗回診和試驗相關程序。
2. 性別不限，簽署受試者同意書時，年齡 ≥ 18 歲。
3. 經組織學或細胞病理學確診的不可切除局部晚期或轉移性結直腸癌患者，RAS 和 BRAF 均野生型，且曾接受免疫治療併用化療治療失敗的患者 (即二線患者)。
4. 必須有至少 1 處符合 RECIST v1.1 定義的可測量病灶。
5. 篩選時，美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 - 2 分。
6. 能提供留存或新鮮腫瘤組織檢體用於 CD47表現、免疫分數和全外顯子定序 (Whole Exome Sequence, WES) 檢測。(若適用)
7. 經試驗主持人評估，預期壽命 ≥ 12 週。
8. 依據下表的實驗室檢驗參數，具有足夠的器官功能 (第一次用藥前 14 天內未接受輸血、血液析離輸注、紅血球生成素、白血球生長激素和其他相關醫療支持。)
 嗜中性白血球絕對數量 ≥ 1.5 × 109/L。
 血小板 ≥ 75 × 109/L。
 血紅素 ≥ 9.5 g/dL。
 總膽紅素 ≤ 1.5 倍正常上限 (ULN)，Gilbert’s 疾病患者< 3.0 倍 ULN。
 天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate aminotransferase, AST) 和 丙胺酸轉胺酶 (Alanine aminotransferase, ALT) ≤ 3 倍 ULN，有肝臟轉移的受試者 ≤ 5 倍 ULN。
 肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min (根據Cock-croft-Gault 公式計算)；
 凝血功能：國際標準化比值 (INR)、凝血酶原時間 (PT)、活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.5 倍 ULN (INR 僅適用未接受抗凝血治療的受試者)。
9. A) 女性受試者在參加試驗前應至少符合以下一項條件：
a. 無生育能力 (即生理上無法懷孕)，包括已接受子宮切除、雙側卵巢摘除或切除雙側輸卵管的女性。
b. 已停經 (完全停止月經 ≥ 1 年)。
c. 有生育能力的女性 (Women of Childbearing Potential, WOCBP) 在篩選期間 (第一次用藥前 7 天內) 血清驗孕必須陰性、不能哺乳，並且在整個試驗期間 (即從納入試驗開始到最後一次用藥後最多 6 個月) 使用高度有效的避孕方法 (高度有效的避孕方法：持續正確使用的情況下年失敗率低於 1%的方法)。
B)男性受試者如果已接受輸精管結紮，或同意從納入試驗開始到最後一次用藥後最多 6 個月期間內使用高度有效的避孕方法，並避免捐獻精子，則可符合參與試驗的條件。

目標疾病、合併疾病和過往疾病的規定：
1. 已知對試驗藥物的任何成分有過敏病史。
2. 第一次用藥前 2 年內患有其他需要治療的惡性腫瘤受試者將被排除，但接受根治性治療的局部可治癒的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌和其他在 2 年內沒有復發的惡性腫瘤除外。
3. 中樞神經系統 (Central Nervous System, CNS) 有原發腫瘤，或活動性或未經治療的中樞神經系統轉移和/或癌性腦膜炎。曾接受過腦轉移治療的受試者，只要臨床穩定至少持續 28 天、無證據顯示新的或擴大的腦轉移，且在試驗用藥前 14 天不需使用高劑量皮質類固醇，可參與本試驗。使用低劑量皮質類固醇 [每日潑尼松 (prednisone) ≤ 20 mg或等效藥物] 的受試者可以參與。
4. 臨床上嚴重的心血管疾病，包括：①充血性心臟衰竭病史 (紐約心臟學會分級 > 2 )；②在第一次用藥前 6 個月內有不穩定型心絞痛病史；③在第一次用藥前 6 個月內新發生心絞痛或心肌梗塞；④在第一次用藥前 6 個月內新發生心房顫動、心室上心律不整或心室性心律不整，且仍處於不穩定狀態、需要接受治療或介入。如果病情得到穩定控制，則允許有心房顫動、心室上心律不整或心室性心律不整的病史的受試者進入試驗。
5. 試驗主持人認為有臨床意義的過往或目前心電圖檢查異常，包括在篩選時 QT 間期延長 (使用 Fridericia’s 校正 > 470 msec 的 QT 間期)、安裝心臟節律器或先前診斷患有先天性 QT 間期延長症候群。
6. 除掉髮和貧血外，根據美國國家癌症研究院不良事件常用術語標準 (NCI-CTCAE) 5.0 版評估，先前治療相關毒性未恢復到 ≤ 1 級或基準點 (註：具有慢性 2 級毒性、經妥善治療後呈現穩定狀況的受試者，由試驗主持人決定，例如化療誘發的第 2 級神經病變)。
7. 已知的先天或後天出血性疾病或出血傾向。
8. 在篩選前 3 個月期間需要依賴紅血球 (Red blood cell, RBC) 輸血，定義為必須接受超過 2 單位紅血球輸血/4 週。
9. 篩選前 3 個月內診斷罹患溶血性貧血或伊凡斯症候群。
合併用藥/治療和先前用藥/治療的規定：
10. 第一劑試驗藥物用藥前 28 天內接受重大手術或經歷了根除性放射治療。
11. 第一劑試驗藥物用藥前 14 天內接受了緩和性放射治療。
12. 第一劑試驗藥物用藥前 56 天內使用放射性藥物 (鍶、釤等) 治療。
13. 第一劑試驗藥物用藥前 14 天或 5 個半衰期內 (以較長者為準)，接受任何試驗性或已核准上市的全身性癌症治療 (包括化療、免疫療法、賀爾蒙療法和用於抗癌適應症的草藥/替代療法，或標靶治療)。
14. 第一劑試驗藥物用藥前 14 天內使用過草藥。
15. 正在接受的抗凝血治療，例如維生素 K 拮抗劑。使用低分子量肝素或凝血因子 Xa 抑制劑的受試者，將逐一評估是否可納入試驗。對於每日 100 mg 劑量內的阿司匹靈則不受限制。
16. 曾接受任何針對 CD47-SIRPα 路徑的治療。
17. 第一劑試驗藥物用藥前 28 天內或整個試驗期間內接受或計畫接受活病毒或活細菌疫苗。在試驗藥物治療期間需要接種新冠肺炎 (COVID-19) 疫苗的受試者必須接種非活毒疫苗 [例如，以傳訊核醣核酸 (messenger ribonucleic acid, mRNA) 或完全去活化/無法複製的基因改造病毒製成的疫苗]。
18. 第一劑試驗藥物用藥前 14 天或 5 個半衰期 (以較長者為準) 內參與另一項臨床試驗。或第一劑試驗藥物用藥前 28 天內使用試驗性醫材。
感染相關規定：
19. 控制不良的急性感染，或需要全身性治療的活動性感染，或第一劑試驗藥物用藥前 14 天內接受全身性抗生素 (預防上呼吸道感染使用的全身性抗生素且不違反併用藥物的除外)。
20. 已知的人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史和/或後天免疫缺乏症候群或 CD4+ T 細胞計數 < 350 個/µL 的愛滋病毒檢測陽性，或不願接受愛滋病毒檢測的受試者。
21. 已知患有活動性 B 型或 C 型肝炎。B 型肝炎病毒表面抗原 (Hepatitis B surface antigen, HBsAg) 或 C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV) 抗體檢驗呈現陽性的受試者必須進一步檢測 B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV) DNA 效價 (排除 DNA 效價高於 2500 copies/mL 或 500 IU/mL 者) 及 HCV RNA (HCV RNA 超出檢驗方法偵測下限)，以排除需要治療的活動性 B 型肝炎或 C 型肝炎感染者。
22. 活動性肺結核。
23. 有酗酒或藥物濫用史的人。
24. 任何其他疾病 (如 Child-Pugh B 級或C 級、肺部、代謝性、先天性、內分泌或中樞神經系統疾病等)，經試驗主持人判斷可能會妨礙受試者簽署受試者同意書、配合和參與試驗的權利、安全、福利或能力，或妨礙對試驗結果判讀的精神疾病或社會狀況。