晚期固體腫瘤(Advanced Solid tumors)

(1) 確立 IMP9064 單一療法用於晚期固體腫瘤 (AST) 患者的安全性、耐受性和藥物動力學特性 (PK)。及評估 IMP9064 單一療法的最大耐受劑量 (MTD) 和/或 II 期建議劑量 (RP2D)，並探索在伴隨 ATM 蛋白缺失或 ATM 突變 AST 患者中的抗腫瘤活性。 (2) 評估 IMP9064 併用 PARP 抑制劑 Senaparib 治療 AST 患者的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

錠劑
膠囊劑

IMP9064
IMP4297

110
130

2.5mg, 10mg
10mg, 20mg

第 1 部分：單一療法劑量遞增階段
主要指標：
(1) 評估 IMP9064 單一療法在 AST 患者中單次和多次給藥後的安全性和耐受性。
(2) 確定 IMP9064 單一療法的 MTD（如有）和/或 RP2D。

第 2 部分：單一療法劑量擴增階段
主要指標：
(1) 根據 RECIST 1.1 版評估 IMP9064 單一療法在伴隨以下情況之 AST 患者中的抗腫瘤活性(ORR, mCRPC 群組患者的 cORR)
•ATM 功能缺失（mCRPC 和其他 AST）
•ARID1A 功能缺失（卵巢透明細胞癌、子宮內膜透明細胞癌和其他 AST）
•經先前 PARP 抑制劑治療後復發之晚期卵巢癌

第 3 部分：併用療法劑量遞增階段
主要指標：
(1) 評估 IMP9064 與 Senaparib 併用治療在 AST 患者中的安全性和耐受性。
(2) 確定 IMP9064 與 Senaparib 併用治療時在 AST 患者中的 MTD（如有）和/或 RP2D。

第 4 部分：併用療法劑量擴增階段
主要指標：
(1) 根據 RECIST 1.1 版評估 IMP9064 與 Senaparib 併用治療在 AST 患者中的抗腫瘤活性
次要指標：
(1) 根據 RECIST 1.1 版，進一步評估 IMP9064 與 Senaparib 併用治療在 AST 患者中的抗腫瘤活性
(2) 進一步評估 IMP9064 與 Senaparib 併用治療在 AST 患者中的安全性和耐受性
(3) 評估 IMP9064 與 Senaparib 併用治療對 QT 間期的影響

納入條件
患者僅有在滿足以下所有條件時才符合資格，可納入研究的第 1 部分和第 2 部分：
1. 患者簽署受試者同意書 (ICF) 當日（在第 1 部分篩選及第 2 部分預篩選時）年齡 ≥ 18 歲。
2. 必須是自願參與研究且願意並能夠提供已簽署的受試者同意。
3. 患者必須經組織學確診患有下列適應症，如下所述：
a. 對於第 1 部分：經組織學或細胞學確認，患有現有標準照護療法難治或對其不耐受，或者尚無標準治療存在的晚期固體腫瘤 (AST) 之男性或女性患者。
b. 對於第 2A 部分：AMT 功能缺失之患者
i. 群組 1：患有去勢抗性前列腺癌 (mCRPC)（使用前列腺癌工作團隊 3 [PCWG 3] 標準確認惡化）的男性患者，正在以促性腺激素釋放激素同類物或雙側睪丸切除進行雄性素剝奪，在進入研究前 28 天內血清睪固酮 ＜ 50 ng/dL (＜ 1.73 nmol/L)，且雄性素剝奪療法 (ADT)、第二代抗雄性素（例如 enzalutamide 和/或 abiraterone）、紫杉烷類和任何已核准的標靶療法難治或對其不耐受。進入研究時正在接受 ADT 的患者應於整個研究期間持續這麼做。
ii.. 群組 2：現有標準照護療法難治或對其不耐受，或者尚無標準治療存在的其他晚期固體腫瘤的男性或女性患者，包括但不限於：胃腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結直腸癌、乳癌等。
c. 對於第 2B 部分：伴隨 ARID1A 功能缺失之患者。
i. 群組 3：卵巢透明細胞癌或子宮透明細胞內膜癌對鉑類化療、免疫療法（如適用）和任何核准的標靶治療難治或不耐受之女性患者。
ii..群組 4：患有其他 AST 且對現有標準治療難治或不耐受或尚無標準治療存在之男性或女性患者。
d. 對於第 2C 部分：患有晚期卵巢癌且對鉑類化療和任何核准的標靶治療復發或不耐受的女性患者。患者先前必須接受過一種且僅一線 PARP 抑制劑治療，定義如下：
i. PARP 抑制劑作為活性線性治療給藥：在 PARP 抑制劑治療期間需要有部分反應 (PR) 或完全反應 (CR) 的最佳反應。
ii. PARP 抑制劑作為一線維持治療給藥：在 PARP 抑制劑維持治療期間，以基期為參照，目標病灶至少減少 30% 或接受 PARP抑制劑治療至少 12 個月。
ⅲ. 復發後將 PARP 抑制劑作為維持治療給藥：在 PARP 抑制劑維持治療期間，以基期為參照，目標病灶至少減少 30% 或接受 PARP抑制劑治療至少 6 個月。
4. 至少一處依固體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版所定義可測量的病灶（針對第 2 部分）。
a. 針對群組 1：至少 1 處可評估的病灶（根據 RECIST 第 1.1 版或 PCWG3，經陽性的骨骼掃描，或是電腦斷層 [CT] 或磁振造影 [MRI] 上紀錄證實的轉移性病灶）
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態在篩選時為 0 或 1（第 1 部分）及 ≤ 2（針對第 2 部分）。
6. 提供腫瘤組織檢體。
7. 預期壽命 ≥ 12 週（依據試驗主持人的判斷）。
8. 具有足夠的器官功能，如以下實驗室參數所示（如下所述，於篩選期間，在使用研究藥物前 14 天內並未接受輸血、血球分離輸注、紅血球生成素、顆粒性白血球聚落刺激因子和其他相關醫療支援）。
血液學
絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L
血小板 ≥100 × 109/L
血紅素≥ 9.0 g/dL
肝臟
總膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，如已知患有吉伯特氏疾病，則為 ＜3.0 倍正常值上限
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤ 3 倍正常值上限，而針對患有肝臟轉移的患者為 ≤ 5 倍正常值上限
腎臟
血清肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限，或肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）
凝血
國際標準化比值 (INR)、凝血酶原時間 (PT) 和活化部分凝血活酶時間 (APTT)≤1.5 倍正常值上限（INR 僅適用於未接受治療性抗凝血的患者）
9. 女性患者應符合下列至少 1 個條件，才能參與研究：
a. 沒有生育能力（即生理上無法懷孕）的女性，包括接受過子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術的女性。
b. 停經後（完全停經 ≥ 1 年）。
c. 具有生育能力的女性在篩選期期間（第一劑研究藥物前 7 天內）的血清驗孕應呈陰性、不應處於哺乳期，並且應願意在整個研究期間採用高度有效的避孕方法（從進入研究直到最後一劑研究藥物後 6 個月）。高度有效的避孕方法定義為失敗率低的避孕方式，即持續且正確使用時，每年低於 1%。
10. 男性患者如果接受過輸精管切除術，或同意從進入研究直到最後一劑研究藥物後 6 個月使用一種高度有效的避孕方法並且避免捐贈精子，即有資格參與研究。
11. 願意且能夠配合研究回診及研究相關程序。
12. 對於第 1 部分中的選擇性 PD 分析，患者應願意在 IMP9064 治療前及後提供從眉毛中拔取的毛髮，以及在 IMP9064 治療前及後進行新鮮腫瘤切片（如果 SMC 認為有必要）。

納入條件
患者僅有在滿足以下所有條件時才符合資格，可納入研究的第 3 部分和第 4 部分：
1. 患者於篩選時簽署受試者同意書當日年齡 ≥ 18 歲。
2. 必須是自願參與研究且願意並能夠提供已簽署的受試者同意。
3. 患者必須經組織學確診患有下列適應症，如下所述：
• 針對第 3 部分和第 4 部分：經組織學或細胞學確認，患有現有標準照護療法難治或對其不耐受，或者尚無標準治療存在的晚期固體腫瘤之男性或女性患者。
4. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態在篩選時為 0 或 1（第 3 部分）及 ≤ 2（第 4 部分）。
5. 提供腫瘤組織檢體。
6. 預期壽命 ≥ 12 週（依據試驗主持人的判斷）。
7. 具有足夠的器官功能，如以下實驗室參數所示（如下所述，於篩選期間，在使用研究藥物前 14 天內並未接受輸血、血球分離輸注、紅血球生成素、顆粒性白血球聚落刺激因子和其他相關醫療支援）。
血液學
絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L
血小板 ≥100 × 109/L
血紅素≥ 9.0 g/dL
肝臟
總膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，如已知患有吉伯特氏疾病，則為 ＜3.0 倍正常值上限
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤ 3 倍正常值上限，針對患有肝臟轉移的患者則為 ≤ 5 倍正常值上限
腎臟
血清肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限，或肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）
凝血
國際標準化比值 (INR)、凝血酶原時間 (PT) 和活化部分凝血活酶時間 (APTT)≤1.5 倍正常值上限（INR 僅適用於未接受治療性抗凝血的患者）
8. 女性患者應符合下列至少 1 個條件，才能參與研究：
•沒有生育能力（即生理上無法懷孕）的女性，包括接受過子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術的女性。
•停經後（完全停經 ≥ 1 年）。
•具有生育能力的女性在篩選期期間（第一劑研究藥物前 7 天內）的血清驗孕應呈陰性、不應處於哺乳期，並且願意在整個研究期間採用高度有效的避孕方法（從進入研究直到最後一劑研究藥物後 6 個月）。高度有效的避孕方法定義為失敗率低的避孕方式，即持續且正確使用時，每年低於 1%。
9. 男性患者如果接受過輸精管切除術，或是同意從進入研究直到最後一劑研究藥物後 6 個月使用一種高度有效的避孕方法，即有資格參與研究。
10. 願意且能夠配合研究回診及研究相關程序。

納入條件
患者僅有在滿足以下所有條件時才符合資格，可納入研究的第 1 部分和第 2 部分：
1. 患者簽署受試者同意書 (ICF) 當日（在第 1 部分篩選及第 2 部分預篩選時）年齡 ≥ 18 歲。
2. 必須是自願參與研究且願意並能夠提供已簽署的受試者同意。
3. 患者必須經組織學確診患有下列適應症，如下所述：
a. 對於第 1 部分：經組織學或細胞學確認，患有現有標準照護療法難治或對其不耐受，或者尚無標準治療存在的晚期固體腫瘤 (AST) 之男性或女性患者。
b. 對於第 2A 部分：AMT 功能缺失之患者
i. 群組 1：患有去勢抗性前列腺癌 (mCRPC)（使用前列腺癌工作團隊 3 [PCWG 3] 標準確認惡化）的男性患者，正在以促性腺激素釋放激素同類物或雙側睪丸切除進行雄性素剝奪，在進入研究前 28 天內血清睪固酮 ＜ 50 ng/dL (＜ 1.73 nmol/L)，且雄性素剝奪療法 (ADT)、第二代抗雄性素（例如 enzalutamide 和/或 abiraterone）、紫杉烷類和任何已核准的標靶療法難治或對其不耐受。進入研究時正在接受 ADT 的患者應於整個研究期間持續這麼做。
ii.. 群組 2：現有標準照護療法難治或對其不耐受，或者尚無標準治療存在的其他晚期固體腫瘤的男性或女性患者，包括但不限於：胃腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結直腸癌、乳癌等。
c. 對於第 2B 部分：伴隨 ARID1A 功能缺失之患者。
i. 群組 3：卵巢透明細胞癌或子宮透明細胞內膜癌對鉑類化療、免疫療法（如適用）和任何核准的標靶治療難治或不耐受之女性患者。
ii..群組 4：患有其他 AST 且對現有標準治療難治或不耐受或尚無標準治療存在之男性或女性患者。
d. 對於第 2C 部分：患有晚期卵巢癌且對鉑類化療和任何核准的標靶治療復發或不耐受的女性患者。患者先前必須接受過一種且僅一線 PARP 抑制劑治療，定義如下：
i. PARP 抑制劑作為活性線性治療給藥：在 PARP 抑制劑治療期間需要有部分反應 (PR) 或完全反應 (CR) 的最佳反應。
ii. PARP 抑制劑作為一線維持治療給藥：在 PARP 抑制劑維持治療期間，以基期為參照，目標病灶至少減少 30% 或接受 PARP抑制劑治療至少 12 個月。
ⅲ. 復發後將 PARP 抑制劑作為維持治療給藥：在 PARP 抑制劑維持治療期間，以基期為參照，目標病灶至少減少 30% 或接受 PARP抑制劑治療至少 6 個月。
4. 至少一處依固體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版所定義可測量的病灶（針對第 2 部分）。
a. 針對群組 1：至少 1 處可評估的病灶（根據 RECIST 第 1.1 版或 PCWG3，經陽性的骨骼掃描，或是電腦斷層 [CT] 或磁振造影 [MRI] 上紀錄證實的轉移性病灶）
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態在篩選時為 0 或 1（第 1 部分）及 ≤ 2（針對第 2 部分）。
6. 提供腫瘤組織檢體。
7. 預期壽命 ≥ 12 週（依據試驗主持人的判斷）。
8. 具有足夠的器官功能，如以下實驗室參數所示（如下所述，於篩選期間，在使用研究藥物前 14 天內並未接受輸血、血球分離輸注、紅血球生成素、顆粒性白血球聚落刺激因子和其他相關醫療支援）。
血液學
絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L
血小板 ≥100 × 109/L
血紅素≥ 9.0 g/dL
肝臟
總膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，如已知患有吉伯特氏疾病，則為 ＜3.0 倍正常值上限
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤ 3 倍正常值上限，而針對患有肝臟轉移的患者為 ≤ 5 倍正常值上限
腎臟
血清肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限，或肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）
凝血
國際標準化比值 (INR)、凝血酶原時間 (PT) 和活化部分凝血活酶時間 (APTT)≤1.5 倍正常值上限（INR 僅適用於未接受治療性抗凝血的患者）
9. 女性患者應符合下列至少 1 個條件，才能參與研究：
a. 沒有生育能力（即生理上無法懷孕）的女性，包括接受過子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術的女性。
b. 停經後（完全停經 ≥ 1 年）。
c. 具有生育能力的女性在篩選期期間（第一劑研究藥物前 7 天內）的血清驗孕應呈陰性、不應處於哺乳期，並且應願意在整個研究期間採用高度有效的避孕方法（從進入研究直到最後一劑研究藥物後 6 個月）。高度有效的避孕方法定義為失敗率低的避孕方式，即持續且正確使用時，每年低於 1%。
10. 男性患者如果接受過輸精管切除術，或同意從進入研究直到最後一劑研究藥物後 6 個月使用一種高度有效的避孕方法並且避免捐贈精子，即有資格參與研究。
11. 願意且能夠配合研究回診及研究相關程序。
12. 對於第 1 部分中的選擇性 PD 分析，患者應願意在 IMP9064 治療前及後提供從眉毛中拔取的毛髮，以及在 IMP9064 治療前及後進行新鮮腫瘤切片（如果 SMC 認為有必要）。

納入條件
患者僅有在滿足以下所有條件時才符合資格，可納入研究的第 3 部分和第 4 部分：
1. 患者於篩選時簽署受試者同意書當日年齡 ≥ 18 歲。
2. 必須是自願參與研究且願意並能夠提供已簽署的受試者同意。
3. 患者必須經組織學確診患有下列適應症，如下所述：
• 針對第 3 部分和第 4 部分：經組織學或細胞學確認，患有現有標準照護療法難治或對其不耐受，或者尚無標準治療存在的晚期固體腫瘤之男性或女性患者。
4. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態在篩選時為 0 或 1（第 3 部分）及 ≤ 2（第 4 部分）。
5. 提供腫瘤組織檢體。
6. 預期壽命 ≥ 12 週（依據試驗主持人的判斷）。
7. 具有足夠的器官功能，如以下實驗室參數所示（如下所述，於篩選期間，在使用研究藥物前 14 天內並未接受輸血、血球分離輸注、紅血球生成素、顆粒性白血球聚落刺激因子和其他相關醫療支援）。
血液學
絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L
血小板 ≥100 × 109/L
血紅素≥ 9.0 g/dL
肝臟
總膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，如已知患有吉伯特氏疾病，則為 ＜3.0 倍正常值上限
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤ 3 倍正常值上限，針對患有肝臟轉移的患者則為 ≤ 5 倍正常值上限
腎臟
血清肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限，或肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）
凝血
國際標準化比值 (INR)、凝血酶原時間 (PT) 和活化部分凝血活酶時間 (APTT)≤1.5 倍正常值上限（INR 僅適用於未接受治療性抗凝血的患者）
8. 女性患者應符合下列至少 1 個條件，才能參與研究：
•沒有生育能力（即生理上無法懷孕）的女性，包括接受過子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術的女性。
•停經後（完全停經 ≥ 1 年）。
•具有生育能力的女性在篩選期期間（第一劑研究藥物前 7 天內）的血清驗孕應呈陰性、不應處於哺乳期，並且願意在整個研究期間採用高度有效的避孕方法（從進入研究直到最後一劑研究藥物後 6 個月）。高度有效的避孕方法定義為失敗率低的避孕方式，即持續且正確使用時，每年低於 1%。
9. 男性患者如果接受過輸精管切除術，或是同意從進入研究直到最後一劑研究藥物後 6 個月使用一種高度有效的避孕方法，即有資格參與研究。
10. 願意且能夠配合研究回診及研究相關程序。