原發性高脂血症、混合型血脂異常

本試驗的主要目的，是為了證明在原發性高血脂症或高度混合性血脂異常症患者和於極高風險的心血管 (CV) 事件接受史他汀類療法的最大耐受劑量以及其 LDL-C 為 70 mg/dL（1.81 mmol/L）時，相較於安慰劑，以 SC 途徑 Q2wks 給予 150 mg bococizumab 更能有效降低LDL-C。次要目的，是為了證明在原發性高膽固醇血症患者（隨機分配前，三酸甘油脂（TG）< 200 mg/dL (2.26 mmol/L)）以及混合性血脂異常患者（隨機分配前，TG  200 mg/dL (2.26 mmol/L)）中， bococizumab 對總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酸甘油脂 (TG)、以及非HDL-C；其他血脂參數 (包括載脂蛋白B（ApoB）、載脂蛋白A-I（ApoA-I）、載脂蛋白A-II（ApoA-II）、脂蛋白a（LP(a))；與極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C ）中有更好的效果。將觀察 bococizumab 的安全性、耐受性、與藥物動力學特性。

預充填式注射劑

bococizumab

230

75 or 150

試驗的主要指標，在第 12 週時，空腹 LDL-C 從基準點以來變化的百分比。關鍵次級指標為（1）第12週時，空腹TC、ApoB、非HDL-C從基準點以來變化的百分比；（2）第12週時，原發性高膽固醇血症患者（隨機分組前，TG < 200 mg/dL [2.26 mmol/L]）或混合性血脂異常患者（隨機分組前， TG  200 mg/dL [2.26 mmol/L]），空腹LDL-C從基準點以來變化的百分比；（3）第12週時，空腹Lp(a)從基準點以來變化的百分比；與（4）第12週時，空腹HDL-C從基準點以來變化的百分比。其他次級指標包括：在第12、24、與第52週時，載脂蛋白A-I（ApoA-I）、載脂蛋白A-II（ApoA-II）、VLDL-C、TG、TC／HDL-C、與 ApoB／ApoA-I比率，從基準點以來變化的百分比與絕對變化的百分比，bococizumab的安全性、耐受性、免疫原性，以及血漿中bococizumab的濃度。安全性指標包括： 不良事件（包括第 1 型和第 3 型過敏反應和注射部位反應）以及抗藥物抗體（ADAS）。

納入條件：
您的資格應先由試驗主持人試驗團隊中一名合格的成員進行審查並留下紀錄，您才能納入本試驗。

您必須符合下列所有納入條件，才具資格納入本試驗：

1. 有證據顯示受試者已於受試者同意書上親自簽名並標註日期，以表明您（或法定代理人）已獲知本試驗的所有相關面向。
2. 您願意且能夠配合各項排定回診、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。
3. 年滿18歲的男性和女性。 （在台灣，病患必須年滿20歲才有參加本試驗的資格。）
4. 患有原發性高脂血症或混合型血脂異常。
5. 您必須以當地核准之最高劑量接受atorvastatin、simvastatin或rosuvastatin的治療。若使用較低之劑量，須有紀錄顯示您正以最大耐受劑量使用上述statin類藥物；且劑量不得低於atorvastatin 20 mg、rosuvastatin 20 mg或simvastatin 40 mg。

•您使用simvastatin 80 mg，在篩選前使用此劑量的時間必須已>1年。
•所有受試者在篩選前必須已使用穩定劑量至少6週。篩選和隨機分配當時，不可有預定在本試驗期間調整statin劑量的計畫。
•原始紀錄及個案報告表（CRF）上，須有符合上述條件之紀錄。

6. 您應有高或極高的心血管（CV）事件發生風險，其定義為：
•依據下列任何一項，已知有心血管疾病（CVD）的病史：
o冠心病（以下任一項病症）： 有急性心肌梗塞的病史、有靜默型心肌梗塞或心肌缺血的證據、有不穩定型心絞痛或穩定型心絞痛的病史，或有接受冠狀動脈程序（冠狀動脈成形術或冠狀動脈手術）的病史；
或
o其他臨床性動脈粥狀硬化疾病（以下任一項病症）： 周邊動脈疾病、腹主動脈瘤、頸動脈疾病（有症狀者 [例如由頸動脈引起暫時性腦缺血發作或中風]，或血管攝影或超音波檢查顯示狹窄程度>50%），或其他類型的臨床性動脈粥狀硬化疾病（例如腎動脈疾病）。
或
o第二型或第一型糖尿病，或
o慢性腎病（CKD），定義為以腎臟病飲食調控（MDRD）公式估算的腎絲球過濾率（GFR）在30（含）到60（含）c.c./min/1.73 m2之間。

7. 在接受statin的背景療法下，2次篩選回診時測得的血脂應符合下列條件：
•您使用上方第5點所提之statin最高核准劑量：
o兩次篩選回診時的空腹LDL-C ≥70 mg/dL（1.81 mmol/L），而且在隨機分配7天內的第二次篩選回診數值高出或低於此初始數值的幅度不得超過20%。

•您沒有使用上方第5點所提之statin最高核准劑量：
o兩次篩選回診時的空腹LDL-C ≥77 mg/dL（1.99 mmol/L），而且在隨機分配7天內的第二次篩選回診數值高出或低於此初始數值的幅度不得超過20%。

註： 若第二次篩選回診時的空腹LDL-C高出或低於初始數值的幅度超過20%，則可再次測量一次LDL-C（於隨機分配的7天內）；若此次重複檢測的數值落在第二次篩選回診數值的20%（含）以內，則該名受試者具有受試資格。

•所有受試者在第二次篩選回診時的空腹三酸甘油酯數值必須≤400 mg/dL（4.51 mmol/L）。
8. 能使他人受孕的男性受試者以及具有生育能力的女性受試者，必須同意在整個試驗期間及施用最後一劑所分配到的療法後至少63天內，使用高度有效的避孕方法。

不具生育能力的女性受試者（即符合以下至少一項條件）：

•曾接受子宮切除術和/或雙側卵巢切除術並留下紀錄；
•罹患以醫學方法確認過的卵巢衰竭；或
•已達到停經後狀態，其定義為： 規律月經已至少連續12個月停止來潮，而且沒有其他病理性或生理性成因；同時血清濾泡刺激素（FSH）濃度已確認停經後狀態。

排除條件：

您有下列任一項特性/狀況將無法進入本試驗：

1. 您是直接參與試驗執行的研究試驗單位人員、其家人、因其他理由而受試驗主持人監督的試驗單位人員，或者是直接參與試驗執行的Pfizer公司員工。
2. 在本試驗開始前1個月或5個半衰期內和/或參與試驗期間，同時參加其他使用研究性藥物的試驗（時間以較長者為準；若為膽固醇酯轉移蛋白 [CETP] 抑制劑應改成無限長，若為生物製劑則改成6個月或5個半衰期）（試驗主持人應參閱由受試者所提供、有關其他試驗的文件，以判定研究藥品的半衰期）。 若盲性設計已解除且試驗主持人（透過紀錄）獲知您使用的是安慰劑，則您可納入。
3. 您先前曾使用bococizumab或其他研究性PCSK9抑制劑。

4. 您無法使用注射劑（自行注射，或由家人、醫護助理或醫護人員施行注射）。
5. 過去30天內曾發生心血管或腦血管事件或程序（例如心肌梗塞、中風、暫時性腦缺血發作或血管成形術）。
6. 患有鬱血性心臟衰竭（紐約心臟學會功能性級別第IV級），或以造影檢查測得左心室射出分率<25%。
7. 任一次篩選回診或隨機分配時，患有控制不佳的高血壓（定義為即使已接受治療，兩筆收縮壓測量值的平均仍大於160 mmHg，或兩筆舒張壓測量值的平均仍大於100 mmHg）。罹患高血壓且以穩定劑量之抗高血壓藥物達到控制的受試者，仍可進入本試驗。 診間回診結束前1小時內或結束時可能進行一次額外的血壓（BP）測量，以確認讀數。
8. 有任何出血性中風或腔隙性梗塞的病史。
9. 目前患有未治療的甲狀腺機能低下，或篩選時促甲狀腺素（TSH）>1倍正常值上限（ULN）。 接受治療且控制狀況良好的受試者，其甲狀腺素劑量應已穩定至少6個月。
10. 篩選前12個月內有酗酒或藥物成癮（採用精神疾病診斷與統計手冊 [DSM] 第四版標準）的病史。 篩選前12個月內曾使用任何娛樂性藥物。
11. 過去5年內有罹癌病史（已利用切除手術治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌為例外）。
12. 有人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測陽性的病史。

13. 患有任何可能損害血液、腎臟、肝臟、肺臟、內分泌、中樞神經、免疫或胃腸系統（除非經試驗主持人和/或委託廠商認定為非臨床上重大）或干擾試驗結果判讀的疾病或狀況。 這類狀況的例子包括但不限於腎病症候群、未受控制的糖尿病、過量飲酒、膽汁鬱積性肝病。
14. 使用atorvastatin、rosuvastatin或simvastatin以外的statin類藥物，或食用紅麴米。
15. 正在接受分離術（apheresis），或已計畫開始接受分離術。

16. 在篩選前6週內，開始使用非降血脂用處方藥、草藥或補充劑（包括添加植物固醇和甾烷醇的食物）或其用量有變化（例外： 允許開始使用用於一般保健用途的綜合維他命，或其用量有變化）。 允許短期使用藥物以治療急性病症，以及疫苗（例如抗生素或過敏用藥）。
17. 篩選時使用全身性皮質類固醇（即口服型、靜脈注射型 [IV]、肌肉注射型 [IM] 或關節注射型）的受試者。 允許使用外用型、吸入型或眼用皮質類固醇。
18. 您篩選時正使用禁止與statin類藥物併用之處方藥。 請參閱statin藥品標示以了解這類藥物。
19. 曾對任何治療用或診斷用單株抗體（IgG蛋白）或由單株抗體成分製成的分子（例如Enbrel® [其內含有抗體的Fc部分] 或Lucentis® [本身為Fab]）產生過敏或全身性過敏反應。
20. 您對乳膠敏感（因為自行用藥過程中，有可能接觸預填充式注射器針蓋中的乳膠或乾燥橡膠）。
21. 有任何異常的血液學檢驗值、臨床生化檢驗值、尿液分析結果或心電圖檢查結果，經試驗主持人認定為臨床上重大，而且在本試驗納入您的條件下可能影響您的安全，或干擾試驗結果的判讀。
22. B型肝炎表面抗原（HBsAg）、B型肝炎核心抗體（HBcAb）或C型肝炎抗體檢測結果陽性，而指出目前或先前曾遭受感染。 註： 若受試者的檢測結果為HBsAg陰性但HBcAb陽性，則當受試者的B型肝炎表面抗原之抗體（HBsAb或anti-HBs）驗證性檢測結果為陽性時，可將該名受試者視為具有受試資格。
23. 篩選時肌酸激酶（CK）>3.0 × ULN。 若測量值為>3.0 倍 ULN，可於篩選期間再測量一次；若結果<3.0倍ULN，則您具有受試資格。
24. 丙胺酸轉胺酶（ALT）或天門冬胺酸轉胺酶（AST）>2倍ULN。

25. 篩選時直接型膽紅素>1.5倍ULN。
26. 篩選時腎絲球過濾率（GFR） <30 c.c./min/1.73m2，或者正接受透析。
27. 篩選時血紅素<12 g/dL（7.45 mmol/L；男性）或<11 g/dL（6.83 mmol/L；女性）。
28. 計畫於本試驗期間捐血。

29. 有其他重度急性或慢性醫學或精神疾病或實驗室檢驗結果異常，可能提升參加試驗或施用研究性藥品的風險，或干擾試驗結果的判讀，而且經試驗主持人判定會導致您不適合進入本試驗。
30. 懷孕中的女性受試者；哺乳中的女性受試者；伴侶目前懷孕中的男性受試者；不願意或無法在本試驗期間及施用最後一劑研究藥品後63天內（視該化合物的半衰期特性而定，還可能更長）使用本試驗計畫書所述之高度有效避孕方法的能使他人受孕的男性受試者以及具有生育能力的女性受試者。 （請參閱「避孕」一節）。

納入條件：
您的資格應先由試驗主持人試驗團隊中一名合格的成員進行審查並留下紀錄，您才能納入本試驗。

您必須符合下列所有納入條件，才具資格納入本試驗：

1. 有證據顯示受試者已於受試者同意書上親自簽名並標註日期，以表明您（或法定代理人）已獲知本試驗的所有相關面向。
2. 您願意且能夠配合各項排定回診、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。
3. 年滿18歲的男性和女性。 （在台灣，病患必須年滿20歲才有參加本試驗的資格。）
4. 患有原發性高脂血症或混合型血脂異常。
5. 您必須以當地核准之最高劑量接受atorvastatin、simvastatin或rosuvastatin的治療。若使用較低之劑量，須有紀錄顯示您正以最大耐受劑量使用上述statin類藥物；且劑量不得低於atorvastatin 20 mg、rosuvastatin 20 mg或simvastatin 40 mg。

•您使用simvastatin 80 mg，在篩選前使用此劑量的時間必須已>1年。
•所有受試者在篩選前必須已使用穩定劑量至少6週。篩選和隨機分配當時，不可有預定在本試驗期間調整statin劑量的計畫。
•原始紀錄及個案報告表（CRF）上，須有符合上述條件之紀錄。

6. 您應有高或極高的心血管（CV）事件發生風險，其定義為：
•依據下列任何一項，已知有心血管疾病（CVD）的病史：
o冠心病（以下任一項病症）： 有急性心肌梗塞的病史、有靜默型心肌梗塞或心肌缺血的證據、有不穩定型心絞痛或穩定型心絞痛的病史，或有接受冠狀動脈程序（冠狀動脈成形術或冠狀動脈手術）的病史；
或
o其他臨床性動脈粥狀硬化疾病（以下任一項病症）： 周邊動脈疾病、腹主動脈瘤、頸動脈疾病（有症狀者 [例如由頸動脈引起暫時性腦缺血發作或中風]，或血管攝影或超音波檢查顯示狹窄程度>50%），或其他類型的臨床性動脈粥狀硬化疾病（例如腎動脈疾病）。
或
o第二型或第一型糖尿病，或
o慢性腎病（CKD），定義為以腎臟病飲食調控（MDRD）公式估算的腎絲球過濾率（GFR）在30（含）到60（含）c.c./min/1.73 m2之間。

7. 在接受statin的背景療法下，2次篩選回診時測得的血脂應符合下列條件：
•您使用上方第5點所提之statin最高核准劑量：
o兩次篩選回診時的空腹LDL-C ≥70 mg/dL（1.81 mmol/L），而且在隨機分配7天內的第二次篩選回診數值高出或低於此初始數值的幅度不得超過20%。

•您沒有使用上方第5點所提之statin最高核准劑量：
o兩次篩選回診時的空腹LDL-C ≥77 mg/dL（1.99 mmol/L），而且在隨機分配7天內的第二次篩選回診數值高出或低於此初始數值的幅度不得超過20%。

註： 若第二次篩選回診時的空腹LDL-C高出或低於初始數值的幅度超過20%，則可再次測量一次LDL-C（於隨機分配的7天內）；若此次重複檢測的數值落在第二次篩選回診數值的20%（含）以內，則該名受試者具有受試資格。

•所有受試者在第二次篩選回診時的空腹三酸甘油酯數值必須≤400 mg/dL（4.51 mmol/L）。
8. 能使他人受孕的男性受試者以及具有生育能力的女性受試者，必須同意在整個試驗期間及施用最後一劑所分配到的療法後至少63天內，使用高度有效的避孕方法。

不具生育能力的女性受試者（即符合以下至少一項條件）：

•曾接受子宮切除術和/或雙側卵巢切除術並留下紀錄；
•罹患以醫學方法確認過的卵巢衰竭；或
•已達到停經後狀態，其定義為： 規律月經已至少連續12個月停止來潮，而且沒有其他病理性或生理性成因；同時血清濾泡刺激素（FSH）濃度已確認停經後狀態。

排除條件：

您有下列任一項特性/狀況將無法進入本試驗：

1. 您是直接參與試驗執行的研究試驗單位人員、其家人、因其他理由而受試驗主持人監督的試驗單位人員，或者是直接參與試驗執行的Pfizer公司員工。
2. 在本試驗開始前1個月或5個半衰期內和/或參與試驗期間，同時參加其他使用研究性藥物的試驗（時間以較長者為準；若為膽固醇酯轉移蛋白 [CETP] 抑制劑應改成無限長，若為生物製劑則改成6個月或5個半衰期）（試驗主持人應參閱由受試者所提供、有關其他試驗的文件，以判定研究藥品的半衰期）。 若盲性設計已解除且試驗主持人（透過紀錄）獲知您使用的是安慰劑，則您可納入。
3. 您先前曾使用bococizumab或其他研究性PCSK9抑制劑。

4. 您無法使用注射劑（自行注射，或由家人、醫護助理或醫護人員施行注射）。
5. 過去30天內曾發生心血管或腦血管事件或程序（例如心肌梗塞、中風、暫時性腦缺血發作或血管成形術）。
6. 患有鬱血性心臟衰竭（紐約心臟學會功能性級別第IV級），或以造影檢查測得左心室射出分率<25%。
7. 任一次篩選回診或隨機分配時，患有控制不佳的高血壓（定義為即使已接受治療，兩筆收縮壓測量值的平均仍大於160 mmHg，或兩筆舒張壓測量值的平均仍大於100 mmHg）。罹患高血壓且以穩定劑量之抗高血壓藥物達到控制的受試者，仍可進入本試驗。 診間回診結束前1小時內或結束時可能進行一次額外的血壓（BP）測量，以確認讀數。
8. 有任何出血性中風或腔隙性梗塞的病史。
9. 目前患有未治療的甲狀腺機能低下，或篩選時促甲狀腺素（TSH）>1倍正常值上限（ULN）。 接受治療且控制狀況良好的受試者，其甲狀腺素劑量應已穩定至少6個月。
10. 篩選前12個月內有酗酒或藥物成癮（採用精神疾病診斷與統計手冊 [DSM] 第四版標準）的病史。 篩選前12個月內曾使用任何娛樂性藥物。
11. 過去5年內有罹癌病史（已利用切除手術治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌為例外）。
12. 有人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測陽性的病史。

13. 患有任何可能損害血液、腎臟、肝臟、肺臟、內分泌、中樞神經、免疫或胃腸系統（除非經試驗主持人和/或委託廠商認定為非臨床上重大）或干擾試驗結果判讀的疾病或狀況。 這類狀況的例子包括但不限於腎病症候群、未受控制的糖尿病、過量飲酒、膽汁鬱積性肝病。
14. 使用atorvastatin、rosuvastatin或simvastatin以外的statin類藥物，或食用紅麴米。
15. 正在接受分離術（apheresis），或已計畫開始接受分離術。

16. 在篩選前6週內，開始使用非降血脂用處方藥、草藥或補充劑（包括添加植物固醇和甾烷醇的食物）或其用量有變化（例外： 允許開始使用用於一般保健用途的綜合維他命，或其用量有變化）。 允許短期使用藥物以治療急性病症，以及疫苗（例如抗生素或過敏用藥）。
17. 篩選時使用全身性皮質類固醇（即口服型、靜脈注射型 [IV]、肌肉注射型 [IM] 或關節注射型）的受試者。 允許使用外用型、吸入型或眼用皮質類固醇。
18. 您篩選時正使用禁止與statin類藥物併用之處方藥。 請參閱statin藥品標示以了解這類藥物。
19. 曾對任何治療用或診斷用單株抗體（IgG蛋白）或由單株抗體成分製成的分子（例如Enbrel® [其內含有抗體的Fc部分] 或Lucentis® [本身為Fab]）產生過敏或全身性過敏反應。
20. 您對乳膠敏感（因為自行用藥過程中，有可能接觸預填充式注射器針蓋中的乳膠或乾燥橡膠）。
21. 有任何異常的血液學檢驗值、臨床生化檢驗值、尿液分析結果或心電圖檢查結果，經試驗主持人認定為臨床上重大，而且在本試驗納入您的條件下可能影響您的安全，或干擾試驗結果的判讀。
22. B型肝炎表面抗原（HBsAg）、B型肝炎核心抗體（HBcAb）或C型肝炎抗體檢測結果陽性，而指出目前或先前曾遭受感染。 註： 若受試者的檢測結果為HBsAg陰性但HBcAb陽性，則當受試者的B型肝炎表面抗原之抗體（HBsAb或anti-HBs）驗證性檢測結果為陽性時，可將該名受試者視為具有受試資格。
23. 篩選時肌酸激酶（CK）>3.0 × ULN。 若測量值為>3.0 倍 ULN，可於篩選期間再測量一次；若結果<3.0倍ULN，則您具有受試資格。
24. 丙胺酸轉胺酶（ALT）或天門冬胺酸轉胺酶（AST）>2倍ULN。

25. 篩選時直接型膽紅素>1.5倍ULN。
26. 篩選時腎絲球過濾率（GFR） <30 c.c./min/1.73m2，或者正接受透析。
27. 篩選時血紅素<12 g/dL（7.45 mmol/L；男性）或<11 g/dL（6.83 mmol/L；女性）。
28. 計畫於本試驗期間捐血。

29. 有其他重度急性或慢性醫學或精神疾病或實驗室檢驗結果異常，可能提升參加試驗或施用研究性藥品的風險，或干擾試驗結果的判讀，而且經試驗主持人判定會導致您不適合進入本試驗。
30. 懷孕中的女性受試者；哺乳中的女性受試者；伴侶目前懷孕中的男性受試者；不願意或無法在本試驗期間及施用最後一劑研究藥品後63天內（視該化合物的半衰期特性而定，還可能更長）使用本試驗計畫書所述之高度有效避孕方法的能使他人受孕的男性受試者以及具有生育能力的女性受試者。 （請參閱「避孕」一節）。