淋巴結陽性或高風險淋巴結陰性的 HER2 陽性乳癌患者,手術後之輔助性化學治療

針對淋巴結陽性或高風險淋巴結陰性的 HER2 陽性乳癌患者，探討手術後之化學治療加入 bevacizumab，再併用 trastuzumab 的療效

靜脈點滴注射劑

Bevacizumab

242

25 mg/ml, 16mL/vial

本試驗基於下列原因執行：
1. 本試驗的主要目的是，想要瞭解標準治療（包含化療與賀癌平）併用癌思停，是否能預防HER2陽性乳癌復發。
2. 本試驗的次要目的是，想要瞭解化療與賀癌平治療併用癌思停，是否能預防HER2陽性乳癌轉移至身體其他部位。
3. 本試驗也有助於瞭解化療與賀癌平治療併用癌思停，是否能延長HER2陽性乳癌患者的壽命。
4. 本試驗的另一個目的是想要瞭解，本試驗併用的藥物是否會對心臟產生影響。
5. 研究人員也想瞭解，本試驗所併用的藥物是否會造成其他潛在副作用。

納入條件
您必須符合下列所有條件，才符合本試驗的納入條件。
1.您必須簽署且經由人體試驗委員會/倫理委員會核准的受試者同意書，並附上簽名日期，本同意書是遵照主管機關及研究機構準則編寫的。受試者同意書包含一份參與試驗前於中央實驗室進行HER2檢驗的同意書，以及一份參與BETH試驗的同意書。
2.您必須為女性。
3.您必須年滿18歲。
4.您的ECOG體能狀態分數必須為0或1。
5.腫瘤必須經組織學檢定為單側侵入性乳腺癌。
6.乳癌必須經下列檢驗確定為HER2陽性：
•當地檢驗（如適用）應證實，腫瘤的IHC免疫染色為2+或3+，或經FISH、CISH基因增殖法或其他原位雜交法（ISH）判定為HER2陽性。（若對當地ISH檢驗結果有疑問，可將腫瘤送交中央實驗室，進行HER2檢驗。）
•中央檢驗（所有受試者都必須執行）必須透過FISH陽性或IHC 3+證實腫瘤為HER2陽性。
7.必須符合下列所有分期標準（依據AJCC癌症分期手冊第6版）：
•根據病理學評估，主要腫瘤必須為pT1-3；
•根據病理學評估，同側淋巴結必須為pN0、pN1（pN1mi、pN1a、pN1b、pN1c）、pN2a、 pN3a或pN3b
•若為pN0，則必須符合至少一種下列情況：
(1) 病理腫瘤尺寸大於2.0公分；
(2) ER陰性且PgR陰性；
(3) 組織學或細胞核分級為2（中度）或3（高度）；或
(4) 年齡小於35歲
8.您必須曾經接受全乳房切除術或乳房保留手術（乳房腫瘤切除術）。
9.對於接受乳房腫瘤切除術的病人，切除樣本的邊緣必須經當地病理師進行組織學檢查，確定不含侵入性腫瘤及乳管原位癌（DCIS）。若病理學檢查證實腫瘤位於切割線上，必須進行額外步驟，取得不含癌細胞的邊緣。若再次切除後，腫瘤仍出現在切除邊緣上，則您必須進行全乳房切除術，才能參與本試驗。（切除邊緣為小葉原位癌[LCIS]的病人，不需要額外切除也可參與試驗。）
10.接受乳房切除術的病人，切除邊緣經目測必須不含殘餘腫瘤。經顯微鏡證實邊緣含腫瘤細胞的病人，可以參與本試驗。
11.您必須完成下列任一步驟，以評估淋巴結的病理狀態：
•若前哨淋巴結（SN）為陽性，則需進行前哨淋巴結切除術，並切除其他非前哨淋巴結；
•前哨淋巴結切除術的病理分期為pN0、pN1mi或pN1b，僅進行哨淋巴結切除術；或
•不需進行SN分離步驟，但進行腋下淋巴結切除術。
12.隨機分組距離上一次乳癌手術（治療或分期）的時間，必須至少28天，但未超過84天。
13.您的腫瘤必須在隨機分組前完成ER分析。若ER分析為陰性，也必須進行PgR分析。
14.手術後最近一次血液細胞計數（必須在隨機分組前6週內進行）必須符合下列標準：
•ANC必須≥ 1200/mm3 （1.2 x 109L）；
•血小板數必須≥ 100,000/mm3 (100.0 x 109L)；以及
•血紅素必須≥ 10 g/dL。
15.手術後最近一次檢查（必須在隨機分組前6週內進行）結果，必須符合下列標準，以證明您仍具有足夠的肝功能：
•總膽紅素實驗室檢查值必須≤正常值上限（ULN），除非您因Gilbert氏症或與膽紅素結合速度緩慢相關的類似症候群，而使膽紅素值介於ULN及1.5倍ULN；以及
•鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）實驗室檢查值必須≤ 2.5倍ULN；以及
•天門冬胺酸轉胺酶（AST）實驗室檢查值必須≤1.5倍ULN。
•鹼性磷酸酶及AST不可同時大於ULN。舉例而言，如果鹼性磷酸酶>ULN，且≤2.5倍ULN，則AST必須≤ULN。如果AST>ULN但≤1.5倍ULN，則鹼性磷酸酶必須≤ULN。

16.AST或鹼性磷酸酶>ULN的病人，若經肝臟攝影檢查證實無肝臟轉移，且符合第4.2.15的標準，仍可參與本試驗。
17.鹼性磷酸酶>ULN但≤ 2.5倍ULN的病人，若經骨骼掃描或PET掃描（於隨機分組前3個月內進行）證實無骨骼轉移，仍可參與本試驗。
18.手術後最近一次檢查（必須在隨機分組前6週內進行）結果必須符合下列標準，以證明您仍具有足夠的腎功能：
•血清肌酐酸實驗室檢查值必須≤ ULN。
•肌酐酸清除率測量值或計算值必須>60 mL/min。
19.尿液試紙顯示尿蛋白介於0-1+。若試紙讀數≥ 2+，必須收集24小時尿液檢體，且證實每24小時的蛋白質排出量<1.0克。（必須根據手術後最近一次[必須在隨機分組前6週內進行] 檢查結果判定。）
20.必須在隨機分組前3個月內進行左心室輸出容積比例（LVEF）評估。最好使用2-D心臟超音波進行LVEF評估，但可根據機構偏好以MUGA掃描取代。
21.您的心電圖（於隨機分組前3個月進行）必須證明不具下列情況：
•心室心律不整，但良性心室早發性收縮不在此限；
•需要依賴節律器，或無法以藥物適當控制的心室上及節性心律不整；以及
•必須依賴節律器的傳導異常。

排除條件
您只要符合下列任一種情況，即無法參與本試驗。
1.發炎性乳癌。
2.您的癌症經臨床確定或放射線檢查證實已發生轉移。（胸腔攝影[所有病人都必須進行]及其他攝影[如有必要]必須於隨機分組前3個月內進行。）
3.雙側乳房同時罹患乳癌（侵入性或非侵入性）。
4.具有同側侵入性乳癌病史（無論是否接受治療），或經手術切除及放射線治療的同側DCIS。
5.加入試驗前5年內，曾經罹患乳癌之外的其他惡性腫瘤，但下列情況不在此限：子宮頸原位癌、結腸原位癌、原位黑色素瘤，以及皮膚基底細胞與鱗狀細胞癌。
6.過去曾經以小紅莓（anthracyclines）、紫杉醇（taxanes）、卡鉑（carboplatin）、賀癌平（trastuzumab）或癌思停（bevacizumab）治療任何惡性腫瘤。
7.目前診斷的乳癌曾在隨機分組前接受放射線治療、化療或標靶治療。
8.持續接受荷爾蒙藥物（如raloxifene或tamoxifen，或其他SERM）或芳香族酶抑制劑治療（於隨機分組前停用這些藥物的病人，仍可參與本試驗）。
9.符合第8.10.4節說明之任何性荷爾蒙療法（如避孕藥、卵巢荷爾蒙補充療法等）。
10.您的心臟病（病史或進行性疾病）無法接受試驗藥物治療。包括但不限於：
進行性心臟疾病
•需要使用藥物控制的心絞痛；
•心室心律不整，但良性心室早發性收縮不在此限；
•需要依賴節律器，或無法以藥物適當控制的心室上及節性心律不整；
•必須依賴節律器的傳導異常；
•有危及心臟功能紀錄的辦膜疾病；以及
•症狀型心包炎。
•心臟病史
•心肌梗塞（經心臟酵素升高確定）或持續性區域心壁異常（經LV功能評估確定）；
•曾經證實罹患鬱血性心衰竭；以及
•心肌病史。
11.高血壓控制不良，定義為無論是否使用降血壓藥物，收縮壓>150毫米汞柱，或舒張壓>90毫米汞柱。（血壓必須於隨機分組前28天內測量。）起初血壓過高，但在開始接受或調整血壓藥物後降低的病人，仍可以參與本試驗。
12.高血壓危機或高血壓性腦病變病史。
13.暫時性缺血性中風（TIA）或腦血管意外（CVA）病史。
14.隨機分組前12個月內，曾經發生任何動脈血栓事件。
15.全身性週邊血管疾病。
16.既有肺病導致呼吸困難。
17.不穩定型糖尿病。
18.必須使用抗生素控制的進行性感染或慢性感染。
19.隨機分組前6個月內曾經發生任何顯著出血，但停經前婦女月經量過多並不在此限。
20.傷口無法癒合、皮膚潰瘍或骨折癒合不全。
21.在預計開始接受試驗治療前28天內進行重大手術、開放性切片檢查或發生重大外傷。
22.預期將於試驗治療期間及完成癌思停治療後至少3個月內接受重大手術。
23.隨機分組前6個月內，經內試鏡檢查確定罹患進行性胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
24.曾經發生消化道穿孔、腹部瘺管或腹腔內膿腫。
25.已知為易出血體質或罹患凝血疾病。
26.必須使用coumadin或其他類似藥物的治療劑量。
27.感覺╱運動神經病變≥第2級（依據NCI CTCAE第3.0版定義）。
28.罹患不適合接受類固醇治療的疾病。
29.長期接受每日類固醇治療（每日劑量超過等量於10 mg的methylprednisolone）（吸入型類固醇不在此限）。
30.曾經對含有聚山梨醇酯80的藥物產生過敏反應。
31.加入試驗時已懷孕或正在哺乳。（注意：育齡婦女必須在隨機分組前14天內，依醫院標準接受驗孕檢查。）
32.可能使您不適合接受試驗治療，或無法接受必要追蹤的其他非惡性全身疾病。
33.精神疾病或成癮症或試驗主持人認為可能使您無法符合試驗要求的其他疾病。
34.加入本試驗前4週內，曾經使用任何研究產品。

納入條件
您必須符合下列所有條件，才符合本試驗的納入條件。
1.您必須簽署且經由人體試驗委員會/倫理委員會核准的受試者同意書，並附上簽名日期，本同意書是遵照主管機關及研究機構準則編寫的。受試者同意書包含一份參與試驗前於中央實驗室進行HER2檢驗的同意書，以及一份參與BETH試驗的同意書。
2.您必須為女性。
3.您必須年滿18歲。
4.您的ECOG體能狀態分數必須為0或1。
5.腫瘤必須經組織學檢定為單側侵入性乳腺癌。
6.乳癌必須經下列檢驗確定為HER2陽性：
•當地檢驗（如適用）應證實，腫瘤的IHC免疫染色為2+或3+，或經FISH、CISH基因增殖法或其他原位雜交法（ISH）判定為HER2陽性。（若對當地ISH檢驗結果有疑問，可將腫瘤送交中央實驗室，進行HER2檢驗。）
•中央檢驗（所有受試者都必須執行）必須透過FISH陽性或IHC 3+證實腫瘤為HER2陽性。
7.必須符合下列所有分期標準（依據AJCC癌症分期手冊第6版）：
•根據病理學評估，主要腫瘤必須為pT1-3；
•根據病理學評估，同側淋巴結必須為pN0、pN1（pN1mi、pN1a、pN1b、pN1c）、pN2a、 pN3a或pN3b
•若為pN0，則必須符合至少一種下列情況：
(1) 病理腫瘤尺寸大於2.0公分；
(2) ER陰性且PgR陰性；
(3) 組織學或細胞核分級為2（中度）或3（高度）；或
(4) 年齡小於35歲
8.您必須曾經接受全乳房切除術或乳房保留手術（乳房腫瘤切除術）。
9.對於接受乳房腫瘤切除術的病人，切除樣本的邊緣必須經當地病理師進行組織學檢查，確定不含侵入性腫瘤及乳管原位癌（DCIS）。若病理學檢查證實腫瘤位於切割線上，必須進行額外步驟，取得不含癌細胞的邊緣。若再次切除後，腫瘤仍出現在切除邊緣上，則您必須進行全乳房切除術，才能參與本試驗。（切除邊緣為小葉原位癌[LCIS]的病人，不需要額外切除也可參與試驗。）
10.接受乳房切除術的病人，切除邊緣經目測必須不含殘餘腫瘤。經顯微鏡證實邊緣含腫瘤細胞的病人，可以參與本試驗。
11.您必須完成下列任一步驟，以評估淋巴結的病理狀態：
•若前哨淋巴結（SN）為陽性，則需進行前哨淋巴結切除術，並切除其他非前哨淋巴結；
•前哨淋巴結切除術的病理分期為pN0、pN1mi或pN1b，僅進行哨淋巴結切除術；或
•不需進行SN分離步驟，但進行腋下淋巴結切除術。
12.隨機分組距離上一次乳癌手術（治療或分期）的時間，必須至少28天，但未超過84天。
13.您的腫瘤必須在隨機分組前完成ER分析。若ER分析為陰性，也必須進行PgR分析。
14.手術後最近一次血液細胞計數（必須在隨機分組前6週內進行）必須符合下列標準：
•ANC必須≥ 1200/mm3 （1.2 x 109L）；
•血小板數必須≥ 100,000/mm3 (100.0 x 109L)；以及
•血紅素必須≥ 10 g/dL。
15.手術後最近一次檢查（必須在隨機分組前6週內進行）結果，必須符合下列標準，以證明您仍具有足夠的肝功能：
•總膽紅素實驗室檢查值必須≤正常值上限（ULN），除非您因Gilbert氏症或與膽紅素結合速度緩慢相關的類似症候群，而使膽紅素值介於ULN及1.5倍ULN；以及
•鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）實驗室檢查值必須≤ 2.5倍ULN；以及
•天門冬胺酸轉胺酶（AST）實驗室檢查值必須≤1.5倍ULN。
•鹼性磷酸酶及AST不可同時大於ULN。舉例而言，如果鹼性磷酸酶>ULN，且≤2.5倍ULN，則AST必須≤ULN。如果AST>ULN但≤1.5倍ULN，則鹼性磷酸酶必須≤ULN。

16.AST或鹼性磷酸酶>ULN的病人，若經肝臟攝影檢查證實無肝臟轉移，且符合第4.2.15的標準，仍可參與本試驗。
17.鹼性磷酸酶>ULN但≤ 2.5倍ULN的病人，若經骨骼掃描或PET掃描（於隨機分組前3個月內進行）證實無骨骼轉移，仍可參與本試驗。
18.手術後最近一次檢查（必須在隨機分組前6週內進行）結果必須符合下列標準，以證明您仍具有足夠的腎功能：
•血清肌酐酸實驗室檢查值必須≤ ULN。
•肌酐酸清除率測量值或計算值必須>60 mL/min。
19.尿液試紙顯示尿蛋白介於0-1+。若試紙讀數≥ 2+，必須收集24小時尿液檢體，且證實每24小時的蛋白質排出量<1.0克。（必須根據手術後最近一次[必須在隨機分組前6週內進行] 檢查結果判定。）
20.必須在隨機分組前3個月內進行左心室輸出容積比例（LVEF）評估。最好使用2-D心臟超音波進行LVEF評估，但可根據機構偏好以MUGA掃描取代。
21.您的心電圖（於隨機分組前3個月進行）必須證明不具下列情況：
•心室心律不整，但良性心室早發性收縮不在此限；
•需要依賴節律器，或無法以藥物適當控制的心室上及節性心律不整；以及
•必須依賴節律器的傳導異常。

排除條件
您只要符合下列任一種情況，即無法參與本試驗。
1.發炎性乳癌。
2.您的癌症經臨床確定或放射線檢查證實已發生轉移。（胸腔攝影[所有病人都必須進行]及其他攝影[如有必要]必須於隨機分組前3個月內進行。）
3.雙側乳房同時罹患乳癌（侵入性或非侵入性）。
4.具有同側侵入性乳癌病史（無論是否接受治療），或經手術切除及放射線治療的同側DCIS。
5.加入試驗前5年內，曾經罹患乳癌之外的其他惡性腫瘤，但下列情況不在此限：子宮頸原位癌、結腸原位癌、原位黑色素瘤，以及皮膚基底細胞與鱗狀細胞癌。
6.過去曾經以小紅莓（anthracyclines）、紫杉醇（taxanes）、卡鉑（carboplatin）、賀癌平（trastuzumab）或癌思停（bevacizumab）治療任何惡性腫瘤。
7.目前診斷的乳癌曾在隨機分組前接受放射線治療、化療或標靶治療。
8.持續接受荷爾蒙藥物（如raloxifene或tamoxifen，或其他SERM）或芳香族酶抑制劑治療（於隨機分組前停用這些藥物的病人，仍可參與本試驗）。
9.符合第8.10.4節說明之任何性荷爾蒙療法（如避孕藥、卵巢荷爾蒙補充療法等）。
10.您的心臟病（病史或進行性疾病）無法接受試驗藥物治療。包括但不限於：
進行性心臟疾病
•需要使用藥物控制的心絞痛；
•心室心律不整，但良性心室早發性收縮不在此限；
•需要依賴節律器，或無法以藥物適當控制的心室上及節性心律不整；
•必須依賴節律器的傳導異常；
•有危及心臟功能紀錄的辦膜疾病；以及
•症狀型心包炎。
•心臟病史
•心肌梗塞（經心臟酵素升高確定）或持續性區域心壁異常（經LV功能評估確定）；
•曾經證實罹患鬱血性心衰竭；以及
•心肌病史。
11.高血壓控制不良，定義為無論是否使用降血壓藥物，收縮壓>150毫米汞柱，或舒張壓>90毫米汞柱。（血壓必須於隨機分組前28天內測量。）起初血壓過高，但在開始接受或調整血壓藥物後降低的病人，仍可以參與本試驗。
12.高血壓危機或高血壓性腦病變病史。
13.暫時性缺血性中風（TIA）或腦血管意外（CVA）病史。
14.隨機分組前12個月內，曾經發生任何動脈血栓事件。
15.全身性週邊血管疾病。
16.既有肺病導致呼吸困難。
17.不穩定型糖尿病。
18.必須使用抗生素控制的進行性感染或慢性感染。
19.隨機分組前6個月內曾經發生任何顯著出血，但停經前婦女月經量過多並不在此限。
20.傷口無法癒合、皮膚潰瘍或骨折癒合不全。
21.在預計開始接受試驗治療前28天內進行重大手術、開放性切片檢查或發生重大外傷。
22.預期將於試驗治療期間及完成癌思停治療後至少3個月內接受重大手術。
23.隨機分組前6個月內，經內試鏡檢查確定罹患進行性胃潰瘍或十二指腸潰瘍。
24.曾經發生消化道穿孔、腹部瘺管或腹腔內膿腫。
25.已知為易出血體質或罹患凝血疾病。
26.必須使用coumadin或其他類似藥物的治療劑量。
27.感覺╱運動神經病變≥第2級（依據NCI CTCAE第3.0版定義）。
28.罹患不適合接受類固醇治療的疾病。
29.長期接受每日類固醇治療（每日劑量超過等量於10 mg的methylprednisolone）（吸入型類固醇不在此限）。
30.曾經對含有聚山梨醇酯80的藥物產生過敏反應。
31.加入試驗時已懷孕或正在哺乳。（注意：育齡婦女必須在隨機分組前14天內，依醫院標準接受驗孕檢查。）
32.可能使您不適合接受試驗治療，或無法接受必要追蹤的其他非惡性全身疾病。
33.精神疾病或成癮症或試驗主持人認為可能使您無法符合試驗要求的其他疾病。
34.加入本試驗前4週內，曾經使用任何研究產品。