Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis

這項第 2 期劑量探索試驗，將評估 Efavaleukin Alfa 誘導治療對中度至重度活動性 UC 受試者的安全性及療效。對以下至少 1 種療法治療失敗的中度至重度活動性 UC 患者，Efavaleukin Alfa 可能是有效的治療選項：常規治療 (例如免疫調節藥物、皮質類固醇)、生物療法或小分子標靶治療 (即 Janus 激酶 [JAK] 抑制劑)。

乾粉注射劑

Efavaleukin Alfa (AMG 592)

240

2 mg/mL, vial

主要目標：評估 efavaleukin alfa 誘導臨床緩解的作用

主要被估量：
變項：第 12 週達到臨床緩解
估計量：臨床緩解率的差異
族群：所有中度至重度活動性 UC 受試者，對以下至少 1 種療法治療反應不足、失去反應或無法耐受：常規療法、生物製劑或小分子標靶藥物，且隨機分配接受至少 1 劑試驗藥品。
治療：每 efavaleukin alfa 劑量組及安慰劑。
間發事件 – 綜合變項策略：如果受試者在第 12 週回診前符合下列任一標準，即視為未達到評估指標：
• 開始使用或變更試驗計畫書禁止的藥物或併用的 UC 藥物
• 接受結腸切除術 (部分或全部) 或造口術
• 停用試驗藥品

次要目標：
評估 efavaleukin alfa 誘導臨床反應的作用
評估 efavaleukin alfa 誘導內視鏡緩解的作用
評估 efavaleukin alfa 誘導症狀緩解的作用
評估 efavaleukin alfa 誘導療法對黏膜癒合的作用
評估 efavaleukin alfa 誘導療法對組織學分數變化的作用
評估 efavaleukin alfa 的安全性及耐受性

納入條件
受試者必須符合以下所有條件，才符合納入本試驗的資格：
101 受試者在開始任何試驗專屬活動或程序之前，已提供受試者同意。
102 篩選回診時年齡 ≥ 20 歲至 ≤ 80 歲。
103 必須在納入前 ≥ 3 個月，由臨床與內視鏡證據確立 UC 的診斷，並且由組織病理學報告證實。如果篩選時無法取得組織病理學報告，可於篩選期間額外進行組織切片，以透過局部組織病理學分析證實。
104 患有中度至重度活動性 UC，定義為在第 1 天前，修訂版 Mayo 分數 5 至 9 分，中央判讀的直腸乙狀結腸鏡內視鏡子分數 ≥ 2 分，且無任何子項 ＜ 1 分。
105 具有以下文件記錄
•患有全結腸炎 ＞ 8 年的受試者、左側結腸炎 ＞ 12 年的受試者，或是患有原發性硬化性膽管炎的受試者，在第 1 天回診前 12 個月內需進行偵測性直腸鏡檢查 (依據當地標準執行)。
•其餘所有受試者皆需提供最新的大腸直腸癌監測結果 (依據當地標準執行)。原始文件未提供結腸鏡報告的受試者，將根據試驗主持人判斷，決定是否以結腸鏡檢查取代直腸乙狀結腸鏡，做為試驗的篩選內視鏡檢查。
106 受試者必須對至少 1 種常規治療、生物治療或小分子標靶治療 (亦即 JAK 抑制劑) 發生過反應不足、失去反應或耐受不良。
•常規治療失敗的受試者：
o皮質類固醇 (皮質類固醇難治型結腸炎)，定義為每天口服 prednisone (或等效藥物) 至少 30 mg 持續最少 2 週，仍出現活動性 UC 的表徵及/或症狀；或皮質類固醇依賴型結腸炎，定義為：開始使用皮質類固醇 3 個月內，無法在皮質類固醇減少至 prednisone (或等效藥物) 每日劑量 10 mg 以下，而不出現活動性 UC 的表徵及/或症狀；或在結束皮質類固醇療程後 3 個月內復發
o曾發生皮質類固醇耐受不良 (包括但不限於庫欣氏症候群、骨質減少/骨質疏鬆、高血糖，或是與皮質類固醇治療相關的神經精神性副作用 (包括失眠))
o免疫調節劑：接受以下藥物以當地核准劑量治療至少 3 個月後，仍持續出現活動性疾病的表徵及/或症狀：口服 azathioprine (例如每日 ≥ 1.5 mg/kg) 或 6-mercaptopurine (例如每日 ≥ 0.75 mg/kg)，或根據硫鳥嘌呤代謝物檢驗結果，口服治療範圍內的 azathioprine 或 6-mercatopurine；或根據硫鳥嘌呤代謝物檢驗結果，接受治療範圍內的硫代嘌呤及異嘌呤醇合併療法
o曾對至少 1 種免疫調節劑耐受不良 (包括但不限於噁心/嘔吐、腹痛、胰臟炎、肝功能檢查異常及淋巴球減少)，且對於核准用於治療 UC 的生物製劑 (抗 TNF 抗體、抗整合蛋白抗體或 IL-12/23 拮抗劑) 未發生治療失敗或耐受不良
•生物治療或小分子標靶治療失敗的受試者：對 UC 生物治療 (例如抗 TNF 抗體或 IL-12/23 拮抗劑、抗整合蛋白抗體) 或小分子標靶治療 (例如 JAK 抑制劑) 發生過反應不足、失去反應或耐受不良。使用某一療法判斷受試者是否符合此一類別時，所在之國家必須已核准將該項療法用於 UC 治療。受試者必須符合下列其中一項條件：
o反應不足：以仿單中核准的誘導劑量進行誘導治療後，仍持續出現活動性疾病的表徵及症狀
o失去反應：在先前的臨床受益後，活動性疾病的表徵及症狀在核准維持劑量治療期間復發 (儘管有臨床效益，停藥並不表示 UC 生物治療或 JAK 抑制劑治療失敗或耐受不良)
o耐受不良：曾發生 infliximab、adalimumab、golimumab、vedolizumab、ustekinumab、tofacitinib 或其他已核准生物製劑或 JAK 抑制劑耐受不良 (包括但不限於輸注相關事件、髓鞘脫失、充血性心臟衰竭，或任何其他導致調降劑量或停藥的藥物相關不良事件)
107 如果受試者接受以下其中一種治療，須在指定期間內使用穩定劑量：
•5-aminosalicylates (ASA)，在篩選內視鏡檢查前已使用穩定劑量 ≥ 2 週
•口服皮質類固醇：prednisone 每日劑量 ≤ 20 mg (或等效藥物)，在篩選內視鏡檢查前已使用穩定劑量 ≥ 2 週
•Budesonide：緩釋型錠劑每日劑量 9 mg [budensonide MMX]，在篩選內視鏡檢查前已使用穩定劑量 ≥ 2 週
•常規免疫調節劑：azathioprine、6-mercaptopurine、胺甲葉酸，在篩選內視鏡檢查前已使用穩定劑量 ≥ 12 週

排除條件
受試者若符合以下任一項條件，即排除在試驗之外：

疾病相關
201 經診斷患有克隆氏症、未分類的發炎性腸道疾病 (不明確的結腸炎)、微性結腸炎、缺血性結腸炎，或臨床檢查結果顯示可能為克隆氏症。
202 疾病侷限於直腸 (即肛門邊緣 10 公分內)。
203 有毒性巨結腸症、猛爆性結腸炎、腹部內膿腫，或小腸或結腸狹窄的證據。
204 先前曾接受過腸切除手術或腸道/腹部內手術。
•曾因 UC 接受過大範圍手術 (例如切除大部分結腸)，或在試驗期間可能需要進行手術治療 UC。在不影響療效評估的前提下，允許接受過 UC 侷限性手術的受試者參加試驗 (例如節段性切除結腸)。篩選此類受試者之前，務必與試驗委託者討論。
•第 1 天之前 6 個月內曾接受過任何小腸或結腸手術。
•第 1 天之前 3 個月內曾接受過任何非腸道的腹部內手術。
205 腺瘤及分化不良的排除條件：
•目前尚未切除非分化不良的偶發型腺瘤 (結腸炎已知區域近端出現腺瘤性息肉)。完全切除後，受試者即可參加試驗。
•扁平狀黏膜上發生分化不良、包含分化不良的偶發型腺瘤，以及分化不良相關的病灶或腫塊，將依以下說明處置：
o曾發生或目前有任何高度分化不良的證據。
o曾發生或目前有任何扁平狀黏膜上發生分化不良的證據，包括組織病理學報告不明確的分化不良、低度分化不良和高度分化不良。
o曾發生或目前有任何非腺瘤樣分化不良相關病灶或腫塊的證據，不論是否有分化不良的證據。
o目前尚未切除包含分化不良的偶發型腺瘤或腺瘤樣分化不良相關的病灶或腫塊。完全切除後，患者即可參加試驗。
206 篩選時的糞便檢測結果顯示困難梭狀桿菌毒素呈陽性，且有其他腸道病原體，包括但不限於卵、寄生蟲、彎曲桿菌、沙門氏菌、志賀桿菌、大腸桿菌 0157:H7 及小腸大腸炎耶氏桿菌。
207 篩選時，曾出現或有出現自殺意念的證據 (嚴重性為 4 或 5)，或有任何自殺行為 (根據哥倫比亞自殺嚴重性量表 (C-SSRS) 進行評估)。

其他醫療狀況
208 篩選回診前 4 週內發生需要抗感染藥物的活動性感染 (包括慢性或局部感染)，或發生嚴重感染，定義為篩選回診前 8 週內需要住院或靜脈注射抗感染藥物。
209 開放性結核病 (TB) 或潛伏性結核病，且過去並無依據當地標準照護適當治療的病歷紀錄。
210 篩選期間的 TB 陽性檢測定義為：QuantiFERON®-TB 或 T-spot 檢測陽性或無法判定，或純化蛋白質衍生物 (PPD) 陽性 (進行檢測後 48 至 72 小時內出現 ≥ 5 mm 硬結)。
•PPD 陽性且曾接種卡介苗的受試者，若 QuantiFERON®-TB 或 T-Spot 檢測為陰性，且胸腔 X 光為陰性，則可納入。
•無法判定的 QuantiFERON®-TB 或 T-spot 檢測可以依據試驗主持人判斷重複一次。若第二次結果為陰性，可將受試者納入。持續無法判定或陽性結果的受試者，須如下進行。
•陽性 PPD 檢測 (未曾接種卡介苗)，或 QuantiFERON®-TB 或 T Spot 檢測 (包括進行重複時的結果) 為陽性或無法判定的受試者，若篩選時符合下列「所有」條件，則可納入：
o依據 Amgen 提供的結核病檢查表並無症狀
o病歷紀錄曾接受過適當的 TB 治療或潛伏性 TB 之預防治療 (試驗藥品開始之前已依據當地標準照護完成)
o最近治療/預防治療後，已知並未接觸開放性結核病個案
o胸腔 X 光並未顯示發生開放性 TB 之新的放射影像發現 (將由當地機構判讀)
211 曾有罹患惡性腫瘤的任何病史，但下列例外：
•篩選前 ＞ 5 年已緩解的非黑色素瘤皮膚癌。
•篩選前 ＞ 5 年已緩解的子宮頸原位癌。
212 依據試驗主持人判斷，具有 1 項以上重大並存醫療狀況，包括但不限於下列：
•控制不良的糖尿病或高血壓
•第 IIIb、IV、V 期慢性腎臟疾病
•有症狀心臟衰竭 (紐約心臟學會第 II、III、IV 級)
•第 1 天前 12 個月內曾有心肌梗塞或不穩定型心絞痛
•需要氧氣治療的重度慢性肺病
•患有 UC 以外的重大慢性發炎性疾病或結締組織疾病 (例如類風濕性關節炎)
213 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性；或 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 或 B 型肝炎表面抗體 (HBsAb) 陽性，且聚合酶連鎖反應 (PCR) 評估顯示周邊血中出現可偵測到的病毒 DNA。HBcAb 及/或 HBsAb 陽性、先前不曾接種疫苗且 PCR 偵測不到病毒 DNA 的受試者可納入，但受試者在治療期間和治療結束後最多 6 週，必須每 2 個月接受 PCR 病毒 DNA 監測。允許納入曾接種 B 型肝炎疫苗而無 B 型肝炎感染病史 (亦即 HBsAb 陽性、HBsAg 陰性且 HBcAb 陰性) 的患者。
214 C 型肝炎抗體 (HCAb) 陽性，且 PCR 評估顯示周邊血中出現可偵測到的病毒 RNA。HCAb 陽性，而 PCR 未偵測到病毒 RNA 的受試者可納入。
215 已知人類免疫不全病毒 (HIV) 病史或篩選時 HIV 檢測陽性。
216 遺傳性免疫不全症候群。
217 必須使用全身性皮質類固醇治療 UC 以外的適應症，但允許使用皮質類固醇治療腎上腺功能不全。
218 曾接受過骨髓或實體器官移植。
219 篩選前曾接受過腹部外手術，且尚未完全復原。

先前/目前併用的治療
220 目前正在接受，或篩選前 12 個月內接受過 T 細胞消耗劑治療 (例如，抗胸腺細胞球蛋白、Campath)。
221 目前正在接受，或曾接受過重組 IL-2 治療 (例如，Proleukin®)。
222 篩選直腸乙狀結腸鏡前 2 週內，使用皮質類固醇灌腸、皮質類固醇栓劑或接受靜脈注射 (IV)/肌肉注射皮質類固醇療程。
223 篩選直腸乙狀結腸鏡前 2 週內，使用 5-ASA 灌腸或 5-ASA 栓劑。
224 篩選前 5 週內接受過活疫苗，或計畫在治療期間和試驗治療期結束後最多 6 週內接受活疫苗。
225 在指定期間內接受過下列任何一種處方藥物或治療：
•篩選直腸乙狀結腸鏡前 ＜ 8 週接受抗 TNF 抗體 (例如 infliximab、adalimumab、golimumab) 治療
•篩選直腸乙狀結腸鏡前 ＜ 8 週接受抗整合蛋白抗體 (例如 vedolizumab) 治療
•篩選直腸乙狀結腸鏡前 ＜ 8 週接受 IL-12/23 拮抗劑 (例如 ustekinumab) 治療
•篩選直腸乙狀結腸鏡前 ＜ 4 週接受 JAK 抑制劑 (例如 tofacitinib) 治療
•篩選直腸乙狀結腸鏡前 ＜ 8 週或是 ＜ 5 個半衰期 (以較長時間為準)，接受任何其他核准上市之生物製劑或小分子標靶治療
•篩選直腸乙狀結腸鏡前 ＜ 4 週接受免疫調節藥物治療，包括口服環孢靈、靜脈注射環孢靈、普樂可復、西羅莫司、黴酚酸酯、thalidomide
•篩選直腸乙狀結腸鏡前 8 週內或 ＜ 5 個半衰期內 (以較長時間為準)，使用任何其他試驗性生物治療
•篩選直腸乙狀結腸鏡前 ＜ 2 週曾進行析離術 (例如 Adacolumn® 析離術)

診斷評估
226 篩選時實驗室檢驗結果異常：
•篩選時，天冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞ 1.5 倍正常值上限 (ULN)
•血清總膽紅素 (TBL) ≥ 1.5 mg/dL (≥ 26 µmol/L)
o允許確診為吉伯特氏症候群的受試者參加試驗 (若 TBL ≤ 3 倍 ULN) (需提供患有非共軛高膽紅素血症且無溶血證據的原始證明文件)。
•血紅素 ≤ 8.5 g/dL (≤ 85 g/L)
•血小板計數 ＜ 100000/mm3 (＜ 100 x 109/L)
•血球計數 ＜ 3000 cells/mm3 (＜ 3.0 x 109/L)
•嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ＜ 1500/mm3 (1.5 x 109/L)
227 其他任何實驗室檢驗值異常，經試驗主持人認定將導致受試者無法完成試驗、干擾試驗結果的解讀，或是可能造成試驗對受試者有害。

先前/目前並存的臨床試驗經驗
228 目前在另一項試驗性器材或藥物的試驗中接受治療。
229 篩選時，結束試驗性藥物或試驗性器材治療的時間，距離最後一劑試驗藥物不到 3 個月或 5 個半衰期 (以較長時間為準)。

其他排除條件
230 女性受試者懷孕或哺乳，或計畫在試驗期間及最後一劑試驗藥品後的 6 週內懷孕或哺乳。受試者在開始試驗藥物治療前暫停哺乳，且不打算在接受最後一劑試驗藥品後 6 週內哺乳，可以納入。
231 有生育能力女性具有陽性驗孕結果 (篩選時以血清驗孕評估，第 1 天時使用尿液驗孕)
232 有生育能力的女性受試者，不願意在治療期間和接受最後一劑試驗藥品後額外 6 週內使用至少一種試驗計畫書指定的避孕方法
233 已知受試者對任何將施用的藥物過敏
234 就受試者和試驗主持人所知，受試者可能無法完成試驗計畫規定的所有回診、程序，及/或配合所有必要的試驗程序 (例如，臨床結果評估)。
235 其他臨床重大異常、情況、疾病紀錄或證據 (除了上列病症以外)，依試驗主持人或 Amgen 醫師的意見，認為可能危害受試者安全，或是影響試驗評估、程序或完成
236 目前或第 1 天的 1 年內曾發生過酒精依賴及/或藥物濫用。