Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma

比較固定期間之 venetoclax 和 rituximab）搭配或不搭配 pirtobrutinib，對先前接受過至少一線療法（其可能包括共價 BTK 抑制劑）之慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤患者的療效和安全性（將納入先前曾接受過 BTK 抑制劑，以及未曾接受過 BTK 抑制劑治療的患者）。

錠劑

Pirtobrutinib(LOXO-305)

110

200 mg

•判定慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤患者對 PVR（A 組）相較於 VR（B 組）治療的反應如何
•判定試驗藥物治療之任何效益持續的時間有多長（包括患者存活的時間有多長）
•判定 A 組和 B 組的安全性與耐受性
•判定 A 組相較於 B 組患者的感受如何

納入條件
只有符合以下所有條件，患者才有資格納入本試驗：
年齡
1.納入時年滿 18 歲及以上 [在台灣，年齡 ≥ 20 歲。]
患者類型和疾病特徵
2.根據 2018 年國際慢性淋巴球性白血病研討會 (iwCLL) 標準所定義之經校訂的慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤當地實驗室報告所確認的診斷，包括以下：
a)B 細胞同時表現表面抗原分化簇 5 (CD5) 與至少一種 B 細胞抗原（CD19、CD20、CD23），並限制性表現 ҡ 或 λ 輕鏈。在非典型案例中，在與試驗委託者討論後且經試驗委託者核准得以考慮納入（針對慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤患者）
b)周邊血液中有 ≥ 5 × 109 顆 B 淋巴球/L (5000/µL)（針對慢性淋巴球性白血病患者）
c)前淋巴球可佔血液淋巴球 ≤ 55%（針對慢性淋巴球性白血病患者）
3.需要與 2018 年 iwCLL 起始療法標準一致之療法，應符合以下至少 1 項：
a)漸進性骨髓衰竭的證據，表現為貧血的發展或惡化（例如血紅素 < 10 g/dL）和/或血小板減少症（例如血小板 ≤ 100 × 109/L）
b)大型（即脾臟邊緣 ≥ 左肋緣以下 6 cm）或漸進性或症狀性的脾腫大 (> 13 cm)
c)大型淋巴結（即最長直徑 ≥ 10 cm）或漸進性或症狀性的淋巴腺病變
d)漸進性淋巴球增多症，2 個月期間增加 > 50% 或淋巴球倍增時間 < 6 個月。應排除慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤以外導致淋巴球增多症的因子（例如感染、使用類固醇）
e)對皮質類固醇反應不佳的自體免疫併發症，包括貧血或血小板減少症
f)症狀性或功能性結節外侵犯（例如皮膚、腎臟、肺臟、脊椎）
g)疾病相關症狀（也稱為 B 症狀），根據以下任何一項定義：
i.前 6 個月內無意的體重減輕 ≥ 10%
ii.明顯疲勞（即美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 [ECOG PS] 等級為 2 ；無法工作或無法進行日常活動）
iii.發燒 100.4°F (38.0°C ) 或更高持續 2 週或以上，無感染證據
iv.夜間盜汗持續 1 個月或更久，無感染證據
4.有透過螢光原位雜交 (FISH) 檢測之已知的 17p 狀態（17p 基因座為 wildtype 或17p缺失呈陽性）
5.先前曾接受至少一線可能包括一種共價 BTK 抑制劑的療法（若患者先前曾接受過共價 BTK 抑制劑或者若他們先前未曾接受過共價 BTK 抑制劑，則他們有可能符合資格）。先前療法的線數沒有限制
6.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 0至2
7.必須具有充足的器官功能，如下所定義。在篩選期期間必須符合這些數值。在篩選期期間最近期的評估之結果將用於資格判定
系統實驗室數值
充足的骨髓功能
嗜中性白血球絕對計數 (ANC)≥ 1.0 × 109/L

血小板≥ 50 × 109/L
血紅素≥ 8 g/dL
註：必須在沒有生長因子支持且沒有輸血的情況下，在篩選實驗室檢測的 14 天內達到充足的骨髓功能要求。如果有侵犯骨髓損傷造血作用的文件紀錄，則經試驗委託者核准，沒有符合上述閾值的患者可能符合資格。若患者血球減少，則應沒有已知的骨髓生成不良症候群 (MDS) 或骨髓發育不全的證據。
肝臟
總膽紅素≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)
吉伯特氏症候群或溶血的患者，若間接（未結合型）膽紅素 < 3 倍正常值上限，則可能被納入
（間接膽紅素 = 總膽紅素 – 直接膽紅素）
丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和
天門冬胺酸轉胺酶 (AST)≤ 3 倍正常值上限或有肝臟侵犯紀錄則為 ≤ 5 倍正常值上限
腎臟
肌酸酐清除率 (CrCl)≥ 30 mL/分鐘
使用 Cockcroft/Gault 公式計算：
（140 – 年齡）× 體重 (kg) × 0.85（若為女性）
血清肌酸酐 (mg/dL) × 72
8.曾接受其他試驗用藥物、抗癌治療和/或放射療法的患者，在預定之第 1 週期第 1 天前必須進行下列洗除期：
a)標靶藥物：5 個半衰期或 14 天，以較短者為準
b)細胞毒性化療：28 天
c)抗癌治療性單株抗體：28 天
d)緩和性有限範圍放射：7 天
e)廣泛範圍放射（≥ 30% 的骨髓或全腦放射療法）：28 天
9.與先前治療相關的不良事件 (AEs) 必須恢復至 ≤ 1 級或治療前基線，或已使用用藥控制且未符合其他排除條件（禿髮除外）
避孕
10.男性和具有生育能力的女性 (WOCBP) 及其伴侶們，皆願意在治療持續期間和最後一劑試驗治療後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（以較晚者為準），遵守概述之高度有效的生育控制方法。
Pirtobrutinib 與荷爾蒙避孕法（例如生育控制藥丸）一同使用時，pirtobrutinib 可能會影響生育控制。應考慮更有效的生育控制，例如使用 2 種生育控制方法。
具有生育能力的女性定義為那些初經後且未停經（或非療法誘發無月經 2 年，或者手術絕育）的女性。具有生育能力的女性必須使用高度有效的避孕方法，如下所述。此外，男性伴侶必須在治療持續期間及最後一劑試驗治療後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（以較晚者為準）使用一種屏障法（保險套）。伴侶為具有生育能力的女性的男性患者，在治療持續期間及最後一劑試驗治療後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（以較晚者為準），必須使用一種屏障法（保險套）且其伴侶也必須使用下列一種高度有效的避孕方式。
建議持續並正確使用時，年失敗率小於 1% 之高度有效的生育控制方法臨床試驗促進小組（CTFG 2020 年）：
a.以口服、陰道內或經皮給予之與抑制排卵相關、含有雌激素及黃體素的複方荷爾蒙避孕藥
b. 以口服、經注射或經植入給予之與抑制排卵相關、僅含黃體素的荷爾蒙避孕藥
c.子宮內避孕器 (IUD)
d.子宮內荷爾蒙釋放系統 (IUS)
e.雙側輸卵管閉塞
f.伴侶輸精管切除
g.禁慾：只有定義為在與試驗治療相關的風險時期期間全程禁絕與異性性交時，才被視為高度有效的方法。禁慾的可靠性將根據試驗持續期間和患者平常的生活型態加以評估。
註：
·有乳癌病史的女性不得使用含荷爾蒙的避孕藥（a、b 或 d）。應選擇上列的其中一種其他方法。
·使用荷爾蒙避孕方法之具有生育能力的女性也應使用一種屏障法作為第二種避孕方式。
·在參與本計畫書期間以及最後一劑試驗藥物後 6 個月內或最後一劑 rituximab 後至少 12 個月內（以較晚者為準），禁止精子捐贈和卵子捐贈。
受試者同意
11.願意且能夠依照所述提供已簽署的受試者同意，其包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本計畫書中所列的要求和限制
其他納入條件
12.能夠吞服口服試驗用藥
13.參與試驗期間，能夠配合門診治療、實驗室監測和必要的診間回診

排除條件
如果符合以下任何條件，則將患者排除於試驗之外：
醫療狀況
1.納入前任何時候，已知或疑似有 Richter 轉型為瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、前淋巴球性白血病或何杰金氏淋巴瘤
2.已知或疑似有慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤侵犯中樞神經系統 (CNS) 的病史
3.先前接受 BTK 抑制劑時經歷重大出血事件的患者
註：重大出血定義為具有以下一種或多種特徵的出血：具有血液動力學損害徵象或症狀的危及生命出血；與血紅素濃度至少降低2 g/dL 相關的出血；或重要部位或器官的出血（例如腹膜後、關節內、心包膜、硬膜外或顱內出血或伴有間隔症候群的肌內出血）。
4.活動性繼發惡性腫瘤。已治療之繼發惡性腫瘤獲臨床緩解、預期壽命 > 2 年且有試驗委託者核准紀錄的患者符合資格。範例包括：
a)經適當治療、目前無疾病證據的非黑色素瘤性皮膚癌或小痣性惡性黑色素瘤
b)經適當治療、目前無疾病證據的子宮頸原位癌
c)已接受根治性目的治療的局部（例如淋巴結陰性）乳癌，超過 3 年無活動性疾病存在的證據，並正接受輔助性荷爾蒙療法
d)正接受積極監控的局部前列腺癌
e)自診斷後 < 5 年，有已治療且已治癒之何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 的病史
5.預定開始試驗療法之 4 週內的重大手術
6.腎臟、神經、精神、內分泌、代謝或免疫等具意義的病史，試驗主持人認為，對患者參加本試驗或試驗結果的判讀可能有不良影響
7.過去 60 天內有異體或自體幹細胞移植 (SCT) 或嵌合抗原受體 T 細胞 (CAR-T) 療法的病史
8.活動性無法控制的自體免疫性血球減少症（例如自體免疫溶血性貧血 [AIHA]、自發性血小板減少性紫斑症 [ITP]），在試驗納入前至少 4 週未達穩定療程和劑量
9.重大心血管疾病，定義為以下任何一種：
a)隨機分配前的過去3 個月內出現不穩定型心絞痛或急性冠狀動脈症候群
b)在隨機分配預定開始試驗治療前 3 個月內有心肌梗塞病史
c)在隨機分配前 12 個月內以任何方法記錄的左心室射出分率 (LVEF) ≤ 40%，除非後續測量（任何種類 ≥ 2次，相隔至少 3 週）記錄到 LVEF 恢復至 > 40%
d)紐約心臟協會 (NYHA) 心臟衰竭功能分類系統 ≥ 第 3 級，無法控制或症狀性心律不整
10.篩選期間，3 次連續心電圖 (ECGs) 中至少 2 次校正後 QT 間期 (QTc)（Fridericia 公式校正後 QT 間期 [QTcF]）延長 > 470 msec，並且所有 3 次心電圖的平均 QTcF > 470 msec
a)QTcF 是使用 Fridericia 公式計算 (QTcF = QT/(RR^0.33)
b)試驗主持人可以酌情決定嘗試校正疑似藥物引發的 QTcF 延長或電解質異常所導致的延長，並且只有在臨床上安全的情況下，才可以停用引起問題的藥物或改用另一種已知與 QTcF 延長無關的藥物，或補充電解質。
c)允許對潛在束支傳導阻滯 (BBB) 進行 QTc 校正。
11.根據篩選實驗室檢測，B 型肝炎或 C 型肝炎檢測顯示活動性/進行中感染，定義為：
a)B 型肝炎病毒 (HBV)：排除 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性患者。抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-HBcAb) 陽性且 HBsAg 陰性的患者在隨機分配之前，需要進行 B 型肝炎聚合酶連鎖反應 (PCR) 評估。B 型肝炎 PCR 陽性患者將被排除
b)C 型肝炎病毒 (HCV)：陽性 C 型肝炎抗體。如果 C 型肝炎抗體結果為陽性，則患者將需要在隨機分配前獲得 C 型肝炎核醣核酸 (RNA) 陰性結果。C 型肝炎 RNA 陽性的患者將被排除
12.已知的活動性巨細胞病毒 (CMV) 感染。陰性狀態的患者符合資格
13.其他具臨床意義之無法控制的病況證據，包括但不限於無法控制的全身性感染（病毒、細菌，或真菌），或試驗主持人和醫療監測者認為可能會導致患者參與風險的其他具臨床意義活動性疾病病程。不需篩選慢性病況
14.已知的人類免疫不全病毒 (HIV) 感染，不論 CD4 計數。未知或陰性狀態的患者符合資格
15.具臨床意義的活動性吸收不良症候群，或其他可能影響口服試驗治療之胃腸道 (GI) 吸收的病況
先前/併用療法
16.先前暴露於 venetoclax 或其他 B 細胞淋巴瘤 2 (BCL2) 抑制劑
17.先前暴露於非共價（可逆）BTK 抑制劑
18.併用其他試驗用藥物或抗癌療法（荷爾蒙療法除外）
19.第 1 週期第 1 天時，使用 > 20 mg prednisone 每日一次 (QD) 或每天等效劑量的類固醇。患者不得接受作為抗腫瘤用途使用的任何 prednisone 劑量。
20.需要 warfarin 或其他維生素 K 拮抗劑進行抗凝血治療的患者
21.目前正在接受強效細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制劑或誘導劑治療。由於它們對 CYP3A4 的影響，在試驗治療開始 3 天內，或在試驗參與期間預定使用以下任何一種製品皆為禁止：
a)葡萄柚或葡萄柚製品
b)酸橙或酸橙製品
c)楊桃或楊桃製品
d)含聖約翰草的製劑
22.在隨機分配前 28 天內接種活毒疫苗
其他排除條件
23.懷孕、授乳，或預計在試驗期間或最後一劑試驗治療後 30 天內哺乳
24.有以下過敏的患者：
a)已知對 pirtobrutinib 和 venetoclax 之任何成分或賦形劑過敏
b)先前對 rituximab 出現明顯的過敏而需要永久停用或先前對 rituximab 出現過敏或過敏性反應（不包括可處置的輸注相關反應）
c)已知對 allopurinol 過敏且無法服用降尿酸藥物（即黃嘌呤氧化酶抑制劑、rasburicase 或 febuxostat）

納入條件
只有符合以下所有條件，患者才有資格納入本試驗：
年齡
1.納入時年滿 18 歲及以上 [在台灣，年齡 ≥ 20 歲。]
患者類型和疾病特徵
2.根據 2018 年國際慢性淋巴球性白血病研討會 (iwCLL) 標準所定義之經校訂的慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤當地實驗室報告所確認的診斷，包括以下：
a)B 細胞同時表現表面抗原分化簇 5 (CD5) 與至少一種 B 細胞抗原（CD19、CD20、CD23），並限制性表現 ҡ 或 λ 輕鏈。在非典型案例中，在與試驗委託者討論後且經試驗委託者核准得以考慮納入（針對慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤患者）
b)周邊血液中有 ≥ 5 × 109 顆 B 淋巴球/L (5000/µL)（針對慢性淋巴球性白血病患者）
c)前淋巴球可佔血液淋巴球 ≤ 55%（針對慢性淋巴球性白血病患者）
3.需要與 2018 年 iwCLL 起始療法標準一致之療法，應符合以下至少 1 項：
a)漸進性骨髓衰竭的證據，表現為貧血的發展或惡化（例如血紅素 < 10 g/dL）和/或血小板減少症（例如血小板 ≤ 100 × 109/L）
b)大型（即脾臟邊緣 ≥ 左肋緣以下 6 cm）或漸進性或症狀性的脾腫大 (> 13 cm)
c)大型淋巴結（即最長直徑 ≥ 10 cm）或漸進性或症狀性的淋巴腺病變
d)漸進性淋巴球增多症，2 個月期間增加 > 50% 或淋巴球倍增時間 < 6 個月。應排除慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤以外導致淋巴球增多症的因子（例如感染、使用類固醇）
e)對皮質類固醇反應不佳的自體免疫併發症，包括貧血或血小板減少症
f)症狀性或功能性結節外侵犯（例如皮膚、腎臟、肺臟、脊椎）
g)疾病相關症狀（也稱為 B 症狀），根據以下任何一項定義：
i.前 6 個月內無意的體重減輕 ≥ 10%
ii.明顯疲勞（即美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 [ECOG PS] 等級為 2 ；無法工作或無法進行日常活動）
iii.發燒 100.4°F (38.0°C ) 或更高持續 2 週或以上，無感染證據
iv.夜間盜汗持續 1 個月或更久，無感染證據
4.有透過螢光原位雜交 (FISH) 檢測之已知的 17p 狀態（17p 基因座為 wildtype 或17p缺失呈陽性）
5.先前曾接受至少一線可能包括一種共價 BTK 抑制劑的療法（若患者先前曾接受過共價 BTK 抑制劑或者若他們先前未曾接受過共價 BTK 抑制劑，則他們有可能符合資格）。先前療法的線數沒有限制
6.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 0至2
7.必須具有充足的器官功能，如下所定義。在篩選期期間必須符合這些數值。在篩選期期間最近期的評估之結果將用於資格判定
系統實驗室數值
充足的骨髓功能
嗜中性白血球絕對計數 (ANC)≥ 1.0 × 109/L

血小板≥ 50 × 109/L
血紅素≥ 8 g/dL
註：必須在沒有生長因子支持且沒有輸血的情況下，在篩選實驗室檢測的 14 天內達到充足的骨髓功能要求。如果有侵犯骨髓損傷造血作用的文件紀錄，則經試驗委託者核准，沒有符合上述閾值的患者可能符合資格。若患者血球減少，則應沒有已知的骨髓生成不良症候群 (MDS) 或骨髓發育不全的證據。
肝臟
總膽紅素≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)
吉伯特氏症候群或溶血的患者，若間接（未結合型）膽紅素 < 3 倍正常值上限，則可能被納入
（間接膽紅素 = 總膽紅素 – 直接膽紅素）
丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和
天門冬胺酸轉胺酶 (AST)≤ 3 倍正常值上限或有肝臟侵犯紀錄則為 ≤ 5 倍正常值上限
腎臟
肌酸酐清除率 (CrCl)≥ 30 mL/分鐘
使用 Cockcroft/Gault 公式計算：
（140 – 年齡）× 體重 (kg) × 0.85（若為女性）
血清肌酸酐 (mg/dL) × 72
8.曾接受其他試驗用藥物、抗癌治療和/或放射療法的患者，在預定之第 1 週期第 1 天前必須進行下列洗除期：
a)標靶藥物：5 個半衰期或 14 天，以較短者為準
b)細胞毒性化療：28 天
c)抗癌治療性單株抗體：28 天
d)緩和性有限範圍放射：7 天
e)廣泛範圍放射（≥ 30% 的骨髓或全腦放射療法）：28 天
9.與先前治療相關的不良事件 (AEs) 必須恢復至 ≤ 1 級或治療前基線，或已使用用藥控制且未符合其他排除條件（禿髮除外）
避孕
10.男性和具有生育能力的女性 (WOCBP) 及其伴侶們，皆願意在治療持續期間和最後一劑試驗治療後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（以較晚者為準），遵守概述之高度有效的生育控制方法。
Pirtobrutinib 與荷爾蒙避孕法（例如生育控制藥丸）一同使用時，pirtobrutinib 可能會影響生育控制。應考慮更有效的生育控制，例如使用 2 種生育控制方法。
具有生育能力的女性定義為那些初經後且未停經（或非療法誘發無月經 2 年，或者手術絕育）的女性。具有生育能力的女性必須使用高度有效的避孕方法，如下所述。此外，男性伴侶必須在治療持續期間及最後一劑試驗治療後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（以較晚者為準）使用一種屏障法（保險套）。伴侶為具有生育能力的女性的男性患者，在治療持續期間及最後一劑試驗治療後 6 個月或最後一劑 rituximab 後 12 個月內（以較晚者為準），必須使用一種屏障法（保險套）且其伴侶也必須使用下列一種高度有效的避孕方式。
建議持續並正確使用時，年失敗率小於 1% 之高度有效的生育控制方法臨床試驗促進小組（CTFG 2020 年）：
a.以口服、陰道內或經皮給予之與抑制排卵相關、含有雌激素及黃體素的複方荷爾蒙避孕藥
b. 以口服、經注射或經植入給予之與抑制排卵相關、僅含黃體素的荷爾蒙避孕藥
c.子宮內避孕器 (IUD)
d.子宮內荷爾蒙釋放系統 (IUS)
e.雙側輸卵管閉塞
f.伴侶輸精管切除
g.禁慾：只有定義為在與試驗治療相關的風險時期期間全程禁絕與異性性交時，才被視為高度有效的方法。禁慾的可靠性將根據試驗持續期間和患者平常的生活型態加以評估。
註：
·有乳癌病史的女性不得使用含荷爾蒙的避孕藥（a、b 或 d）。應選擇上列的其中一種其他方法。
·使用荷爾蒙避孕方法之具有生育能力的女性也應使用一種屏障法作為第二種避孕方式。
·在參與本計畫書期間以及最後一劑試驗藥物後 6 個月內或最後一劑 rituximab 後至少 12 個月內（以較晚者為準），禁止精子捐贈和卵子捐贈。
受試者同意
11.願意且能夠依照所述提供已簽署的受試者同意，其包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本計畫書中所列的要求和限制
其他納入條件
12.能夠吞服口服試驗用藥
13.參與試驗期間，能夠配合門診治療、實驗室監測和必要的診間回診

排除條件
如果符合以下任何條件，則將患者排除於試驗之外：
醫療狀況
1.納入前任何時候，已知或疑似有 Richter 轉型為瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、前淋巴球性白血病或何杰金氏淋巴瘤
2.已知或疑似有慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤侵犯中樞神經系統 (CNS) 的病史
3.先前接受 BTK 抑制劑時經歷重大出血事件的患者
註：重大出血定義為具有以下一種或多種特徵的出血：具有血液動力學損害徵象或症狀的危及生命出血；與血紅素濃度至少降低2 g/dL 相關的出血；或重要部位或器官的出血（例如腹膜後、關節內、心包膜、硬膜外或顱內出血或伴有間隔症候群的肌內出血）。
4.活動性繼發惡性腫瘤。已治療之繼發惡性腫瘤獲臨床緩解、預期壽命 > 2 年且有試驗委託者核准紀錄的患者符合資格。範例包括：
a)經適當治療、目前無疾病證據的非黑色素瘤性皮膚癌或小痣性惡性黑色素瘤
b)經適當治療、目前無疾病證據的子宮頸原位癌
c)已接受根治性目的治療的局部（例如淋巴結陰性）乳癌，超過 3 年無活動性疾病存在的證據，並正接受輔助性荷爾蒙療法
d)正接受積極監控的局部前列腺癌
e)自診斷後 < 5 年，有已治療且已治癒之何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 的病史
5.預定開始試驗療法之 4 週內的重大手術
6.腎臟、神經、精神、內分泌、代謝或免疫等具意義的病史，試驗主持人認為，對患者參加本試驗或試驗結果的判讀可能有不良影響
7.過去 60 天內有異體或自體幹細胞移植 (SCT) 或嵌合抗原受體 T 細胞 (CAR-T) 療法的病史
8.活動性無法控制的自體免疫性血球減少症（例如自體免疫溶血性貧血 [AIHA]、自發性血小板減少性紫斑症 [ITP]），在試驗納入前至少 4 週未達穩定療程和劑量
9.重大心血管疾病，定義為以下任何一種：
a)隨機分配前的過去3 個月內出現不穩定型心絞痛或急性冠狀動脈症候群
b)在隨機分配預定開始試驗治療前 3 個月內有心肌梗塞病史
c)在隨機分配前 12 個月內以任何方法記錄的左心室射出分率 (LVEF) ≤ 40%，除非後續測量（任何種類 ≥ 2次，相隔至少 3 週）記錄到 LVEF 恢復至 > 40%
d)紐約心臟協會 (NYHA) 心臟衰竭功能分類系統 ≥ 第 3 級，無法控制或症狀性心律不整
10.篩選期間，3 次連續心電圖 (ECGs) 中至少 2 次校正後 QT 間期 (QTc)（Fridericia 公式校正後 QT 間期 [QTcF]）延長 > 470 msec，並且所有 3 次心電圖的平均 QTcF > 470 msec
a)QTcF 是使用 Fridericia 公式計算 (QTcF = QT/(RR^0.33)
b)試驗主持人可以酌情決定嘗試校正疑似藥物引發的 QTcF 延長或電解質異常所導致的延長，並且只有在臨床上安全的情況下，才可以停用引起問題的藥物或改用另一種已知與 QTcF 延長無關的藥物，或補充電解質。
c)允許對潛在束支傳導阻滯 (BBB) 進行 QTc 校正。
11.根據篩選實驗室檢測，B 型肝炎或 C 型肝炎檢測顯示活動性/進行中感染，定義為：
a)B 型肝炎病毒 (HBV)：排除 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性患者。抗 B 型肝炎核心抗體 (anti-HBcAb) 陽性且 HBsAg 陰性的患者在隨機分配之前，需要進行 B 型肝炎聚合酶連鎖反應 (PCR) 評估。B 型肝炎 PCR 陽性患者將被排除
b)C 型肝炎病毒 (HCV)：陽性 C 型肝炎抗體。如果 C 型肝炎抗體結果為陽性，則患者將需要在隨機分配前獲得 C 型肝炎核醣核酸 (RNA) 陰性結果。C 型肝炎 RNA 陽性的患者將被排除
12.已知的活動性巨細胞病毒 (CMV) 感染。陰性狀態的患者符合資格
13.其他具臨床意義之無法控制的病況證據，包括但不限於無法控制的全身性感染（病毒、細菌，或真菌），或試驗主持人和醫療監測者認為可能會導致患者參與風險的其他具臨床意義活動性疾病病程。不需篩選慢性病況
14.已知的人類免疫不全病毒 (HIV) 感染，不論 CD4 計數。未知或陰性狀態的患者符合資格
15.具臨床意義的活動性吸收不良症候群，或其他可能影響口服試驗治療之胃腸道 (GI) 吸收的病況
先前/併用療法
16.先前暴露於 venetoclax 或其他 B 細胞淋巴瘤 2 (BCL2) 抑制劑
17.先前暴露於非共價（可逆）BTK 抑制劑
18.併用其他試驗用藥物或抗癌療法（荷爾蒙療法除外）
19.第 1 週期第 1 天時，使用 > 20 mg prednisone 每日一次 (QD) 或每天等效劑量的類固醇。患者不得接受作為抗腫瘤用途使用的任何 prednisone 劑量。
20.需要 warfarin 或其他維生素 K 拮抗劑進行抗凝血治療的患者
21.目前正在接受強效細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制劑或誘導劑治療。由於它們對 CYP3A4 的影響，在試驗治療開始 3 天內，或在試驗參與期間預定使用以下任何一種製品皆為禁止：
a)葡萄柚或葡萄柚製品
b)酸橙或酸橙製品
c)楊桃或楊桃製品
d)含聖約翰草的製劑
22.在隨機分配前 28 天內接種活毒疫苗
其他排除條件
23.懷孕、授乳，或預計在試驗期間或最後一劑試驗治療後 30 天內哺乳
24.有以下過敏的患者：
a)已知對 pirtobrutinib 和 venetoclax 之任何成分或賦形劑過敏
b)先前對 rituximab 出現明顯的過敏而需要永久停用或先前對 rituximab 出現過敏或過敏性反應（不包括可處置的輸注相關反應）
c)已知對 allopurinol 過敏且無法服用降尿酸藥物（即黃嘌呤氧化酶抑制劑、rasburicase 或 febuxostat）