Advanced, Previously Treated Gastric and Gastro-Esophageal Junction Adenocarcinoma

主要目標： 比較 BBI608 併用每週給予太平洋紫杉醇療法，相較於安慰劑併用每週給予太平洋紫杉醇療法，用於先前曾接受治療的晚期腺癌及胃食道交界處 (GEJ) 腺癌患者之整體存活期。本試驗的整體存活期 (OS) 定義為從隨機分配到任何原因死亡的時間。 次要評估指標： 評估 每日給予BBI608 併用每週給予太平洋紫杉醇療法，用於先前曾接受治療患有晚期胃腺癌/胃食道交界處(GEJ) 腺癌患者之安全性，評估標準採用國家癌症研究院不良事件常用術語標準 (NCI CTCAE 4.0 版)。

BBI608

80

試驗主要評估指標
*全部受試者的整體存活期

試驗次要評估指標
*具有特定生物標記的受試者亞群整體存活期
*全部受試者的無惡化存活期
*具有特定生物標記的受試者亞群無惡化存活期
*全部受試者的客觀反應率
*全部受試者的疾病控制率
*安全性特性

#特定生物標記亞群，定義為福馬林固定石蠟包埋建檔組織 (FFPE) 經免疫組織化學染色檢驗具 連鎖蛋白陽性反應的受試者。

納入條件

患者必須符合以下所有條件，才能參與本試驗：

1. 在進行任何試驗特定程序前，必須遵循適當國際醫藥法規協和會(ICH)準則和當地法規，適當地獲得患者簽名同意參與試驗的書面同意書。
2. 必須有細胞學檢驗或組織學檢驗證實罹患轉移性或局部晚期且無法以手術切除 (無法切除性是依據美國國家癌症資訊網胃癌診療指引[第2.2013版]以及食道和胃食道交界處癌症[第2.2013版]定義) 的晚期胃腺癌或胃食道交界處(GEJ)腺癌患者。
3. 必須曾接受一種至少含一種鉑類(platinum) /氟嘧啶藥物(fluoropyrimidine)的雙重藥物療程用於治療無法切除或轉移性的疾病，且治療無效。在無法規要求下，可允許併用蒽環類(anthracycline)抗生素 (epirubicin或doxorubicin)、抗HER2療法(trastuzumab)於上述療程。
治療無效的定義為，無法以手術切除或轉移性疾病，在第一線藥物治療期間，或在第一線藥物治療的最後一劑後≤ 4個月內疾病惡化(臨床或放射線確認)。
對於轉移性疾病，過去曾接受額外治療者不可納入。然而，可允許納入曾接受前導性或輔助性治療但復發，之後再接受鉑類(platinum)/ 氟嘧啶藥物(fluoropyrimidine)雙重藥物治療作為無法以手術切除/轉移性疾病第一線治療的患者。
可以納入曾接受紫杉醇(taxane)治療的患者，只要紫杉醇(taxane)的給藥是作為前導性或輔助性治療，並於完成治療超過6個月後發生惡化。但是，不可納入對太平洋紫杉醇(paclitaxel)不具耐受性的患者。

4. 經試驗主持人建議，適用太平洋紫杉醇(paclitaxel)療法的患者。
5. 隨機分配前21天內，視需要進行包括胸腔/腹腔/骨盆腔的電腦斷層(CT)/核磁共振造影(MRI)或其他掃描之影像學檢查，以記錄疾病的所有病灶。若患者有可測量病灶「或」不可測量但可評估的病灶，視為符合資格。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態的分數必須為0或1。
7. 必須≥ 18歲。
8. 對於有生育能力的男性或女性患者：在試驗期間以及試驗計畫治療的最後一劑藥物後28天內，必須同意使用避孕方法或採取避免懷孕的措施。
適當的避孕方法定義如下：
1) 接受第一劑藥物的四週前到試驗計畫治療的最後一劑藥物後28天內，完全禁慾且避免性交。
2) 持續並正確地使用下列其中一種避孕方法：
a. 女性受試者參加本試驗前，其男性伴侶為不孕且是女性受試者的唯一性伴侶；或
b. 植入長效型雌激素(levonorgesterol)；或
c. 注射黃體素；或
d. 使用任何年故障率不到1%的子宮內避孕器(IUD)；或
e. 口服避孕藥(併用或僅使用黃體素)；或
f. 屏障避孕法，包括含殺精劑的子宮帽或保險套。

9. 在隨機分配前的5天內，具生育能力的女性(WOCBP)其血清或尿液懷孕檢測必須為陰性。懷孕檢測的最小靈敏度必須為25 IU/L或等量的人類絨毛膜性腺激素(HCG)。
具生育能力的女性(WOCBP)包括有發生初經與未曾接受過成功的結紮手術(子宮切除術、雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除術)，或尚未停經(定義為無月經≥ 連續12個月；或者接受荷爾蒙替代療法(HRT)並記錄到促濾泡成熟激素(FSH)濃度> 35 mIU/mL)的任一位女性。即使是正在使用口服、植入式或注射式荷爾蒙避孕藥或機械裝置，如子宮內避孕器或屏障避孕法(子宮帽、保險套、殺精劑)以防止懷孕，或實施禁慾或者伴侶不孕(例如：輸精管結紮手術)的女性，均應視為具有生育能力。
10. 在隨機分配前14天內，丙胺酸轉胺酶(ALT)必須≤ 公定正常值上限(ULN)的3倍[有肝臟轉移情形者為≤ 5倍ULN]。
11. 在隨機分配前14天內，血紅素(Hgb)必須≥ 9.0 g/dL。評估血紅素(Hgb)基準點的1週內必須未曾需要輸血。
12. 在隨機分配前14天內，總膽紅素必須≤ 公定正常值上限(ULN)的1.5倍[有肝臟轉移情形者為≤ 2.0倍ULN]。
13. 在隨機分配前14天內，肌酸酐必須≤ 公定正常值上限(ULN) 的1.5倍或肌酸酐廓清率> 50 ml/min (依Cockroft-Gault公式計算結果)。
14. 在隨機分配前14天內，絕對嗜中性白血球計數必須≥ 1.5 x 109/L。
15. 在隨機分配前14天內，血小板計數必須≥ 100 x 109/L。評估血小板基準點的1週內必須未曾需要輸血。
16. 在第6.0節 中列出的其他基準點實驗室評估，必須在隨機分配前14天內進行。
17. 患者必須同意提供具代表性、經福馬林固定且以石蠟包埋的腫瘤組織切片，且試驗主持人也必須確認能夠取得並同意提供該組織切片，以便允許進行本試驗計畫書第14.6節(「相關試驗 」)所指定的特定相關標記檢測。提供組織不一定要在隨機分配前進行。若當地試驗中心規定禁止提交的腫瘤組織塊，可自組織塊取2片2 mm的腫瘤中間切片，以及30片整片未染色且具代表性的腫瘤組織切片。如果不存在或無法取得先前切除或經組織切片取得的腫瘤組織，在試驗委託者/指定的受託研究機構(CRO)核准下，仍可能將該名患者視為符合資格。
18. 患者必須同意提供一份血液檢體，以便允許進行本試驗計畫書第14.6節(「相關試驗」 )所指定的特定相關標記檢測。
19. 患者必須能接受治療及後續追蹤。 參加本試驗的患者必須在試驗中心接受試驗計畫治療和追蹤。這表示必須考慮在試驗中對患者合理的地理限制。試驗主持人必須確保，試驗期間經隨機分配的患者將可配合治療、反應評估、不良事件以及後續追蹤的完整記錄。
20. 試驗計畫治療是在患者隨機分配的2個工作天內開始。
21. 患者並未同時接受其他正在進行的臨床試驗治療，且患者同意在參與試驗與進行試驗治療期間，不會參與其他介入性臨床試驗。參與問卷調查或觀察性試驗的患者仍符合參與本試驗的資格。




排除條件

患者若符合下列任一條件，即不具參與本試驗資格：

1. 預定第一劑BBI608/安慰劑之前，相當於一般療程週期時間長度內，接受抗癌化學治療或生物治療。但口服氟嘧啶(fluoropyrimidine)類藥物 (例如：capecitabine、S-1)除外，必須在預計第一劑BBI608/安慰劑的最少10天前投予最後一劑口服氟嘧啶(fluoropyrimidine)。
預計接受第一劑BBI608/安慰劑的四週內，進行放射線治療、免疫治療或試驗性藥物；但在隨機分配前14天內，為控制疼痛而以單次輻射劑量達8 Gray (相當於800 RAD)所進行的紓緩治療除外。
2. 先前以紫杉醇(taxane)作為前導性或輔助性治療，但在完成紫杉醇(taxane)療法的6個月內發生惡化；或任何以紫杉醇(taxane)療法作為治療轉移性疾病。
3. 先前接受超過一種化學治療療程以治療轉移性疾病。
4. 隨機分配前4週內曾接受重大手術。
5. 任何已知具有症狀的腦轉移，且需要接受類固醇治療。腦轉移患者於治療結束後的4週內必須病情穩定，且有影像記錄資料。腦轉移患者必須無臨床症狀，而且在隨機分配前必須停止使用類固醇，或使用穩定劑量的類固醇至少2週。即使已接受過治療，已知的軟腦膜轉移患者仍不得參加試驗。
6. 目前懷孕或哺乳中的女性。
7. 胃腸消化系統異常，經合格/試驗主持人判定明顯阻礙口服藥物的吸收(例如：活性克隆氏症、潰瘍性結腸炎、大範圍的胃切除和小腸切除)。
8. 無法或不願每天口服BBI608/安慰劑膠囊。
9. 控制不良的併發疾病，包括但不限於：持續感染現象或正在感染、臨床上顯著未癒合或癒合的傷口、症狀性充血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛，臨床上顯著心律不整、明顯地肺部疾病(在休息或輕度勞動時呼吸急促)、控制不良的感染或精神疾病/社交情況會影響對試驗要求的遵從性。
10. 在基準點時，周邊神經病變≥常見不良事件評價標準(CTCAE)第2級
11. 患者有其他惡性腫瘤病史，除了：經適當治療的非黑色素皮膚癌、已成功治癒的子宮頸原位癌或其他已治癒且>超過3年無病證據的實體腫瘤。
12. 之前曾接受過BBI608治療。
13. 會使試驗計畫治療發生危險或損害患者接受試驗計畫治療能力的任何活性病況。
14. 任何不允許遵守試驗計畫的情況(如心理、地理因素等)。

納入條件

患者必須符合以下所有條件，才能參與本試驗：

1. 在進行任何試驗特定程序前，必須遵循適當國際醫藥法規協和會(ICH)準則和當地法規，適當地獲得患者簽名同意參與試驗的書面同意書。
2. 必須有細胞學檢驗或組織學檢驗證實罹患轉移性或局部晚期且無法以手術切除 (無法切除性是依據美國國家癌症資訊網胃癌診療指引[第2.2013版]以及食道和胃食道交界處癌症[第2.2013版]定義) 的晚期胃腺癌或胃食道交界處(GEJ)腺癌患者。
3. 必須曾接受一種至少含一種鉑類(platinum) /氟嘧啶藥物(fluoropyrimidine)的雙重藥物療程用於治療無法切除或轉移性的疾病，且治療無效。在無法規要求下，可允許併用蒽環類(anthracycline)抗生素 (epirubicin或doxorubicin)、抗HER2療法(trastuzumab)於上述療程。
治療無效的定義為，無法以手術切除或轉移性疾病，在第一線藥物治療期間，或在第一線藥物治療的最後一劑後≤ 4個月內疾病惡化(臨床或放射線確認)。
對於轉移性疾病，過去曾接受額外治療者不可納入。然而，可允許納入曾接受前導性或輔助性治療但復發，之後再接受鉑類(platinum)/ 氟嘧啶藥物(fluoropyrimidine)雙重藥物治療作為無法以手術切除/轉移性疾病第一線治療的患者。
可以納入曾接受紫杉醇(taxane)治療的患者，只要紫杉醇(taxane)的給藥是作為前導性或輔助性治療，並於完成治療超過6個月後發生惡化。但是，不可納入對太平洋紫杉醇(paclitaxel)不具耐受性的患者。

4. 經試驗主持人建議，適用太平洋紫杉醇(paclitaxel)療法的患者。
5. 隨機分配前21天內，視需要進行包括胸腔/腹腔/骨盆腔的電腦斷層(CT)/核磁共振造影(MRI)或其他掃描之影像學檢查，以記錄疾病的所有病灶。若患者有可測量病灶「或」不可測量但可評估的病灶，視為符合資格。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態的分數必須為0或1。
7. 必須≥ 18歲。
8. 對於有生育能力的男性或女性患者：在試驗期間以及試驗計畫治療的最後一劑藥物後28天內，必須同意使用避孕方法或採取避免懷孕的措施。
適當的避孕方法定義如下：
1) 接受第一劑藥物的四週前到試驗計畫治療的最後一劑藥物後28天內，完全禁慾且避免性交。
2) 持續並正確地使用下列其中一種避孕方法：
a. 女性受試者參加本試驗前，其男性伴侶為不孕且是女性受試者的唯一性伴侶；或
b. 植入長效型雌激素(levonorgesterol)；或
c. 注射黃體素；或
d. 使用任何年故障率不到1%的子宮內避孕器(IUD)；或
e. 口服避孕藥(併用或僅使用黃體素)；或
f. 屏障避孕法，包括含殺精劑的子宮帽或保險套。

9. 在隨機分配前的5天內，具生育能力的女性(WOCBP)其血清或尿液懷孕檢測必須為陰性。懷孕檢測的最小靈敏度必須為25 IU/L或等量的人類絨毛膜性腺激素(HCG)。
具生育能力的女性(WOCBP)包括有發生初經與未曾接受過成功的結紮手術(子宮切除術、雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除術)，或尚未停經(定義為無月經≥ 連續12個月；或者接受荷爾蒙替代療法(HRT)並記錄到促濾泡成熟激素(FSH)濃度> 35 mIU/mL)的任一位女性。即使是正在使用口服、植入式或注射式荷爾蒙避孕藥或機械裝置，如子宮內避孕器或屏障避孕法(子宮帽、保險套、殺精劑)以防止懷孕，或實施禁慾或者伴侶不孕(例如：輸精管結紮手術)的女性，均應視為具有生育能力。
10. 在隨機分配前14天內，丙胺酸轉胺酶(ALT)必須≤ 公定正常值上限(ULN)的3倍[有肝臟轉移情形者為≤ 5倍ULN]。
11. 在隨機分配前14天內，血紅素(Hgb)必須≥ 9.0 g/dL。評估血紅素(Hgb)基準點的1週內必須未曾需要輸血。
12. 在隨機分配前14天內，總膽紅素必須≤ 公定正常值上限(ULN)的1.5倍[有肝臟轉移情形者為≤ 2.0倍ULN]。
13. 在隨機分配前14天內，肌酸酐必須≤ 公定正常值上限(ULN) 的1.5倍或肌酸酐廓清率> 50 ml/min (依Cockroft-Gault公式計算結果)。
14. 在隨機分配前14天內，絕對嗜中性白血球計數必須≥ 1.5 x 109/L。
15. 在隨機分配前14天內，血小板計數必須≥ 100 x 109/L。評估血小板基準點的1週內必須未曾需要輸血。
16. 在第6.0節 中列出的其他基準點實驗室評估，必須在隨機分配前14天內進行。
17. 患者必須同意提供具代表性、經福馬林固定且以石蠟包埋的腫瘤組織切片，且試驗主持人也必須確認能夠取得並同意提供該組織切片，以便允許進行本試驗計畫書第14.6節(「相關試驗 」)所指定的特定相關標記檢測。提供組織不一定要在隨機分配前進行。若當地試驗中心規定禁止提交的腫瘤組織塊，可自組織塊取2片2 mm的腫瘤中間切片，以及30片整片未染色且具代表性的腫瘤組織切片。如果不存在或無法取得先前切除或經組織切片取得的腫瘤組織，在試驗委託者/指定的受託研究機構(CRO)核准下，仍可能將該名患者視為符合資格。
18. 患者必須同意提供一份血液檢體，以便允許進行本試驗計畫書第14.6節(「相關試驗」 )所指定的特定相關標記檢測。
19. 患者必須能接受治療及後續追蹤。 參加本試驗的患者必須在試驗中心接受試驗計畫治療和追蹤。這表示必須考慮在試驗中對患者合理的地理限制。試驗主持人必須確保，試驗期間經隨機分配的患者將可配合治療、反應評估、不良事件以及後續追蹤的完整記錄。
20. 試驗計畫治療是在患者隨機分配的2個工作天內開始。
21. 患者並未同時接受其他正在進行的臨床試驗治療，且患者同意在參與試驗與進行試驗治療期間，不會參與其他介入性臨床試驗。參與問卷調查或觀察性試驗的患者仍符合參與本試驗的資格。




排除條件

患者若符合下列任一條件，即不具參與本試驗資格：

1. 預定第一劑BBI608/安慰劑之前，相當於一般療程週期時間長度內，接受抗癌化學治療或生物治療。但口服氟嘧啶(fluoropyrimidine)類藥物 (例如：capecitabine、S-1)除外，必須在預計第一劑BBI608/安慰劑的最少10天前投予最後一劑口服氟嘧啶(fluoropyrimidine)。
預計接受第一劑BBI608/安慰劑的四週內，進行放射線治療、免疫治療或試驗性藥物；但在隨機分配前14天內，為控制疼痛而以單次輻射劑量達8 Gray (相當於800 RAD)所進行的紓緩治療除外。
2. 先前以紫杉醇(taxane)作為前導性或輔助性治療，但在完成紫杉醇(taxane)療法的6個月內發生惡化；或任何以紫杉醇(taxane)療法作為治療轉移性疾病。
3. 先前接受超過一種化學治療療程以治療轉移性疾病。
4. 隨機分配前4週內曾接受重大手術。
5. 任何已知具有症狀的腦轉移，且需要接受類固醇治療。腦轉移患者於治療結束後的4週內必須病情穩定，且有影像記錄資料。腦轉移患者必須無臨床症狀，而且在隨機分配前必須停止使用類固醇，或使用穩定劑量的類固醇至少2週。即使已接受過治療，已知的軟腦膜轉移患者仍不得參加試驗。
6. 目前懷孕或哺乳中的女性。
7. 胃腸消化系統異常，經合格/試驗主持人判定明顯阻礙口服藥物的吸收(例如：活性克隆氏症、潰瘍性結腸炎、大範圍的胃切除和小腸切除)。
8. 無法或不願每天口服BBI608/安慰劑膠囊。
9. 控制不良的併發疾病，包括但不限於：持續感染現象或正在感染、臨床上顯著未癒合或癒合的傷口、症狀性充血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛，臨床上顯著心律不整、明顯地肺部疾病(在休息或輕度勞動時呼吸急促)、控制不良的感染或精神疾病/社交情況會影響對試驗要求的遵從性。
10. 在基準點時，周邊神經病變≥常見不良事件評價標準(CTCAE)第2級
11. 患者有其他惡性腫瘤病史，除了：經適當治療的非黑色素皮膚癌、已成功治癒的子宮頸原位癌或其他已治癒且>超過3年無病證據的實體腫瘤。
12. 之前曾接受過BBI608治療。
13. 會使試驗計畫治療發生危險或損害患者接受試驗計畫治療能力的任何活性病況。
14. 任何不允許遵守試驗計畫的情況(如心理、地理因素等)。