胰臟神經內分泌腫瘤

本試驗的主要目標是評估與比較2個治療組的無惡化存活期(PFS)。所有影像檢查資料均將提交給盲性獨立影像審查委員會(BICR)。PFS的主要分析將根據試驗主持人的評估，而PFS的敏感度分析則根據BICR進行。次要目標為評估整體存活期(OS)、客觀反應率(ORR)、健康相關生活品質(HRQoL)、藥物動力學、安全性和耐受性。將對所有受試者定期進行安全性和療效的評估。

Pazopanib

200

本試驗的主要目標是評估與比較2個治療組的無惡化存活期(PFS)。所有影像檢查資料均將提交給盲性獨立影像審查委員會(BICR)。PFS的主要分析將根據試驗主持人的評估，而PFS的敏感度分析則根據BICR進行。次要目標為評估整體存活期(OS)、客觀反應率(ORR)、健康相關生活品質(HRQoL)、藥物動力學、安全性和耐受性。將對所有受試者定期進行安全性和療效的評估。

只有符合所有下列條件的受試者才有資格納入本試驗：
1. 在進行任何試驗特定的處置或評估前，已提供簽署的書面受試者同意書，並願意配合治療和追蹤。
2. 具有組織學證實罹患分化良好的胰臟神經內分泌腫瘤(pNET)，即按世界衛生組織(WHO) 2010年分級為第1級或第2級。
3. 在篩選的過去12個月內患有不能手術切除、惡化性、局部晚期或轉移性疾病，並證明疾病惡化。
4. 具有可測量的疾病，即依據固體腫瘤反應評估標準1.1 (RECIST 1.1)，在基期出現至少一處可測量病灶。
5. 在之前接受sunitinib或everolimus單藥標靶治療時或之後，疾病出現惡化。
6. 曾接受至少1種但未超過2種用於治療晚期/轉移性pNET的全身性抗癌前線治療或療法，其中必須至少包括sunitinib或everolimus的一線治療。
除了sunitinib和everolimus以外，針對此項條件，包括細胞毒性藥物(單藥或併用)，例如：streptozocin或含streptozocin的治療；temozolomide或含temozolomide的治療等全身抗癌治療，可計為一種先前的一線治療。
7. 如果最後一次治療在隨機分配前至少6個月，則可接受之前局部肝臟抗癌療法，例如：放射線治療、射頻灼燒術、腫瘤栓塞術、肝動脈栓塞術。
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。
9. 如受試者同意書上定義適當的基期器官功能。
10. 根據心臟超音波(ECHO)或多閘門心室功能攝影(MUGA)掃描的評估，左心室射出分率(LVEF) ≥ 試驗機構正常值下限(LLN)。
11. 前一次接受的抗癌手術必須已過至少4週；任何之前接受的全身性抗腫瘤治療必須已過至少3週(除非之前接受nitrosoureas治療，則必須已過至少6週)；放射線治療必須已過至少2週。
12. 在隨機分配時，所有之前治療的相關毒性必須恢復到根據美國國家癌症研究所不良事件常用術語標準第4.0版(NCICTCAE v4.0)分級≤第1級，禿頭和頭髮顏色改變則不在此限。
13. 年滿18歲以上的男性或女性。(在台灣須年滿20歲以上)


如果符合下列任一條件的受試者將不納入本試驗：
1. 分化不良的pNET (第三級)、腺癌或胃腸道類癌瘤。
2. 有其他惡性腫瘤病史。
例外情況：雖曾罹患其他惡性腫瘤，但已無病至少3年的受試者，或有完全切除的非黑色素瘤皮膚癌或成功治癒原位癌的受試者得以符合資格。
3. 有pNET轉移至中樞神經系統(CNS)的病史或臨床證據。
例外情況：曾治療CNS轉移(手術±放射線治療、放射手術或伽瑪刀)的受試者，且滿足下列所有3項條件則具有資格：
· 無症狀，及
· 隨機分配前至少6個月無活動性CNS轉移的臨床證據，及
· 不需要類固醇或酵素誘導抗癲癇藥物(EIAC)

4. 無法吞嚥或含住口服藥物。
5. 已知有重大胃腸道出血的風險。
6. 具有臨床意義的胃腸道異常，其可能會改變吸收，例如：吸收不良症候群或胃或腸道的重大切除。
7. 出現無法控制的感染。
8. 人類免疫不全病毒(HIV)感染史。
9. 肝臟或膽管病症(以下任何一項)：
· 在篩選或隨機分配前3個月內，B型肝炎表面抗原(HBsAg)呈陽性。
· 在篩選或隨機分配前3個月內，C型肝炎抗體檢測呈陽性。

例外情況：如果受試者的C型肝炎RNA為陰性，則可納入。
· 出現其他的活動性肝病或膽管疾病。

例外情況：可以納入患有吉伯特氏症候群或無症狀膽結石、肝臟轉移或其他根據試驗主持人評估穩定的慢性肝臟疾病受試者。
10.
採用Bazett公式(QTcB)校正之QT間期延長> 480毫秒(msec)。
11. 過去的12個月內有下列任一項或多項心血管病症病史：
· 心臟血管成形術或支架置入術
· 心肌梗塞
· 不穩定型心絞痛
· 冠狀動脈繞道移植手術
· 症狀性周邊血管疾病
· 依紐約心臟協會定義之第III級或第IV級鬱血性心衰竭

12. 在過去的12個月內有腦血管意外(CVA)病史，包括短暫性腦缺血發作(TIA)
13. 在過去的6個月內有肺栓塞或未治療的深層靜脈栓塞(DVT)病史
例外情況：近期罹患的DVT受試者若已接受抗凝血劑的治療至少6週，則符合資格。
14. 控制不良的高血壓[定義為收縮壓(SBP) ≥140 mmHg或舒張壓(DBP)≥90 mmHg]
例外情況：如果受試者的初步篩選平均收縮壓為≥140 mmHg或舒張壓平均為≥90 mmHg，可以允許在隨機分配前開始或調整抗高血壓藥物，以試圖控制受試者的血壓(BP)至低於140/90 mmHg。重新測量BP以評估受試資格前至少24小時，必須已開始使用或調整降血壓藥物。一旦受試者的BP為良好控制，必須進行3次測量以重新評估BP，每次測量間隔約2分鐘，3次讀值的平均SBP/DBP必須< 140/90 mmHg，受試者才符合資格。最後重新評估的BP值應輸入電子病例報告表中以作為基值。
15. 隨機分配前28天內，曾進行重大手術或有外傷，和/或出現任何未癒合傷口、骨折或潰瘍。
16. 有活動性出血或出血傾向的證據。
17. 隨機分配的6週內咳血。
18. 已知支氣管內病灶和/或肺部大血管浸潤性病灶。
例外情況：可以接受腫瘤緊鄰血管，但不能接受相連的腫瘤和血管－強烈建議使用含顯影劑的電腦斷層掃描(CT)評估此類病灶。
19. 任何嚴重和/或不穩定的既存醫療、精神異常或其他可能會干擾受試者的安全、取得知情同意過程或配合本試驗處置的情況。
20. 在隨機分配的14天內使用任何禁用藥物。
21. 在隨機分配的28天內使用任何非抗癌試驗藥物。
22. 篩選後的3個月內，認為受試者需要接受和/或以為受試者可受益於局部性抗癌治療(例如：肝臟動脈輸注、經動脈栓塞、選擇性體內放射線治療或射頻燒灼術)。
23.之前曾接受pazopanib治療。
24. 已知對相關的藥物化學成分(pazopanib或賦型劑)有立即或延遲型過敏反應或特異體質，受試者禁忌參予本試驗。

只有符合所有下列條件的受試者才有資格納入本試驗：
1. 在進行任何試驗特定的處置或評估前，已提供簽署的書面受試者同意書，並願意配合治療和追蹤。
2. 具有組織學證實罹患分化良好的胰臟神經內分泌腫瘤(pNET)，即按世界衛生組織(WHO) 2010年分級為第1級或第2級。
3. 在篩選的過去12個月內患有不能手術切除、惡化性、局部晚期或轉移性疾病，並證明疾病惡化。
4. 具有可測量的疾病，即依據固體腫瘤反應評估標準1.1 (RECIST 1.1)，在基期出現至少一處可測量病灶。
5. 在之前接受sunitinib或everolimus單藥標靶治療時或之後，疾病出現惡化。
6. 曾接受至少1種但未超過2種用於治療晚期/轉移性pNET的全身性抗癌前線治療或療法，其中必須至少包括sunitinib或everolimus的一線治療。
除了sunitinib和everolimus以外，針對此項條件，包括細胞毒性藥物(單藥或併用)，例如：streptozocin或含streptozocin的治療；temozolomide或含temozolomide的治療等全身抗癌治療，可計為一種先前的一線治療。
7. 如果最後一次治療在隨機分配前至少6個月，則可接受之前局部肝臟抗癌療法，例如：放射線治療、射頻灼燒術、腫瘤栓塞術、肝動脈栓塞術。
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。
9. 如受試者同意書上定義適當的基期器官功能。
10. 根據心臟超音波(ECHO)或多閘門心室功能攝影(MUGA)掃描的評估，左心室射出分率(LVEF) ≥ 試驗機構正常值下限(LLN)。
11. 前一次接受的抗癌手術必須已過至少4週；任何之前接受的全身性抗腫瘤治療必須已過至少3週(除非之前接受nitrosoureas治療，則必須已過至少6週)；放射線治療必須已過至少2週。
12. 在隨機分配時，所有之前治療的相關毒性必須恢復到根據美國國家癌症研究所不良事件常用術語標準第4.0版(NCICTCAE v4.0)分級≤第1級，禿頭和頭髮顏色改變則不在此限。
13. 年滿18歲以上的男性或女性。(在台灣須年滿20歲以上)


如果符合下列任一條件的受試者將不納入本試驗：
1. 分化不良的pNET (第三級)、腺癌或胃腸道類癌瘤。
2. 有其他惡性腫瘤病史。
例外情況：雖曾罹患其他惡性腫瘤，但已無病至少3年的受試者，或有完全切除的非黑色素瘤皮膚癌或成功治癒原位癌的受試者得以符合資格。
3. 有pNET轉移至中樞神經系統(CNS)的病史或臨床證據。
例外情況：曾治療CNS轉移(手術±放射線治療、放射手術或伽瑪刀)的受試者，且滿足下列所有3項條件則具有資格：
· 無症狀，及
· 隨機分配前至少6個月無活動性CNS轉移的臨床證據，及
· 不需要類固醇或酵素誘導抗癲癇藥物(EIAC)

4. 無法吞嚥或含住口服藥物。
5. 已知有重大胃腸道出血的風險。
6. 具有臨床意義的胃腸道異常，其可能會改變吸收，例如：吸收不良症候群或胃或腸道的重大切除。
7. 出現無法控制的感染。
8. 人類免疫不全病毒(HIV)感染史。
9. 肝臟或膽管病症(以下任何一項)：
· 在篩選或隨機分配前3個月內，B型肝炎表面抗原(HBsAg)呈陽性。
· 在篩選或隨機分配前3個月內，C型肝炎抗體檢測呈陽性。

例外情況：如果受試者的C型肝炎RNA為陰性，則可納入。
· 出現其他的活動性肝病或膽管疾病。

例外情況：可以納入患有吉伯特氏症候群或無症狀膽結石、肝臟轉移或其他根據試驗主持人評估穩定的慢性肝臟疾病受試者。
10.
採用Bazett公式(QTcB)校正之QT間期延長> 480毫秒(msec)。
11. 過去的12個月內有下列任一項或多項心血管病症病史：
· 心臟血管成形術或支架置入術
· 心肌梗塞
· 不穩定型心絞痛
· 冠狀動脈繞道移植手術
· 症狀性周邊血管疾病
· 依紐約心臟協會定義之第III級或第IV級鬱血性心衰竭

12. 在過去的12個月內有腦血管意外(CVA)病史，包括短暫性腦缺血發作(TIA)
13. 在過去的6個月內有肺栓塞或未治療的深層靜脈栓塞(DVT)病史
例外情況：近期罹患的DVT受試者若已接受抗凝血劑的治療至少6週，則符合資格。
14. 控制不良的高血壓[定義為收縮壓(SBP) ≥140 mmHg或舒張壓(DBP)≥90 mmHg]
例外情況：如果受試者的初步篩選平均收縮壓為≥140 mmHg或舒張壓平均為≥90 mmHg，可以允許在隨機分配前開始或調整抗高血壓藥物，以試圖控制受試者的血壓(BP)至低於140/90 mmHg。重新測量BP以評估受試資格前至少24小時，必須已開始使用或調整降血壓藥物。一旦受試者的BP為良好控制，必須進行3次測量以重新評估BP，每次測量間隔約2分鐘，3次讀值的平均SBP/DBP必須< 140/90 mmHg，受試者才符合資格。最後重新評估的BP值應輸入電子病例報告表中以作為基值。
15. 隨機分配前28天內，曾進行重大手術或有外傷，和/或出現任何未癒合傷口、骨折或潰瘍。
16. 有活動性出血或出血傾向的證據。
17. 隨機分配的6週內咳血。
18. 已知支氣管內病灶和/或肺部大血管浸潤性病灶。
例外情況：可以接受腫瘤緊鄰血管，但不能接受相連的腫瘤和血管－強烈建議使用含顯影劑的電腦斷層掃描(CT)評估此類病灶。
19. 任何嚴重和/或不穩定的既存醫療、精神異常或其他可能會干擾受試者的安全、取得知情同意過程或配合本試驗處置的情況。
20. 在隨機分配的14天內使用任何禁用藥物。
21. 在隨機分配的28天內使用任何非抗癌試驗藥物。
22. 篩選後的3個月內，認為受試者需要接受和/或以為受試者可受益於局部性抗癌治療(例如：肝臟動脈輸注、經動脈栓塞、選擇性體內放射線治療或射頻燒灼術)。
23.之前曾接受pazopanib治療。
24. 已知對相關的藥物化學成分(pazopanib或賦型劑)有立即或延遲型過敏反應或特異體質，受試者禁忌參予本試驗。