下呼吸道感染呼吸道融合病毒

主要目的： - 評估相對於安慰劑的臨床改善，定義為在研究期間未發生下呼吸道併發症(LRTC) 的-受試者比例 - 比較 RV521 與安慰劑的抗病毒活性，測量方式為病毒量時間加權平均數變化(DAVG)，以鼻腔拭子檢體的逆轉錄酶定量聚合酶連鎖反應 (RT-qPCR) 加以測量。 次要目的： - 評估相對於安慰劑的臨床改善，定義為 28 天內 RSV 相關症狀的持續時間 - 評估RV521的抗病毒效果，定義為病毒量時間加權平均數變化(DAVG)，以鼻腔拭子檢體的細胞感染力試驗(CBIA)加以測量 - 評估無氧氣設備輔助時，每日脈博最低血氧飽和測定值 (SpO2) ≥ 90% 的天數比例 - 評估呼吸支持措施（氧氣及/或機械式呼吸輔助）及住院/加護病房 (ICU) 的使用需要 - 比較接受RV521與接受安慰劑的受試者之死亡率 - 評估RV521用於罹患RSV URTI 受試者的安全性及耐受性 - 評估RV521治療用於罹患RSV URTI 成人的藥物動力學/藥效學 (PK/PD) 關係。 探索性目的： - 考量 RV521 對於抗病毒突變出現的作用 - 探索 RV521 暴露與常見伴隨藥物的關係

N/A

RV521 Hydrochloride Salt

N/A

10mg、20mg、50mg

評估條件： 將會根據從第 1 天至第 38 天（第 9 次就診）累積的資料，對所有受試者進行指標評估。此外，針對有 LRTC 記錄的受試者，也會收集與死亡率及 LRTC 結果有關的最終狀態。
多項主要療效指標包括：
•試驗期間 LRTC 的進展，定義如以下其中一項：
oRSV 導致的原發性下呼吸道感染 (LRTI)
o繼發性細菌性 LRTI
o其他病原體導致的 LRTI
o病因不明的 LRTC。
•使用 RT-qPCR 之病毒量時間加權平均數變化 (DAVG) 測得的 RSV 鼻腔病毒量下降
次要療效指標：
•使用 CBIA 之 DAVG 病毒量測得的 RSV 鼻腔病毒量下降
•在選定的時間點，以 RT-qPCR 和 CBIA 評估發現不再有 RSV 脫落的受試者比例
•每個時間點與基準期相比的病毒量變化
•RSV 相關症狀的改善時間，定義為依受試者日誌記錄，在療法展開時存在的所有症狀轉為輕微或不復存在（消失/解決）
•所有 RSV 相關症狀解決的總時間（受試者日誌）
•無氧氣設備輔助時，每日脈博最低血氧飽和測定值 (SpO2) ≥ 90% 的天數比例
•需要供氧（使用氧氣日）的天數
•需要住院的受試者比例，以及試驗期間的住院天數
•需要入住 ICU 的受試者比例及入住 ICU 的天數
•需要機械式呼吸輔助的受試者比例
•所有死因死亡率
•可歸因於 LRTC 的死亡率
探索性指標：
•RV521 治療後的 F 蛋白質序列：針對每個時間點取得的鼻腔拭子檢體，進行 RSV F 蛋白質基因序列分析
•探索 RV521 暴露與此群體常給予之伴隨藥物的關係。
安全性評估：安全性與耐受性評估將包括治療引發不良事件 (TEAE)、嚴重不良事件 (SAE) 發生率、因不良事件 (AE) 停用 IMP 的受試者人數（及 %）。其他安全性評估包括生命徵象，包括：體重、胸腔檢查/聽診、臨床實驗室檢測和心電圖 (ECG)。
藥物動力學 (PK)/藥效學 (PD) 參數：
PK 參數將依群體 PK 建模預估。 將判斷下列 PD 參數：依 RT-qPCR 法測量的病毒量曲線下面積、依 CBIA 法測量的病毒量曲線下面積，以及任何其他相關參數。

診斷與主要納入條件：
受試者必須在隨機分配時符合以下所有納入條件，方可取得參與本試驗的資格：
1. 已提供參與的書面受試者同意書
2. 男性或未懷孕、非哺乳中的女性，年齡為 20 至 75 歲（含）。受試者必須同意遵守懷孕注意
事項及要求的避孕措施。
3. 已在隨機分配前 1 年內接受任何調理療法的自體或異體 HCT。在隨機分配前超過 1 年接受
HCT 的受試者，若符合所有其他納入 /排除條件，且處於至少下列一種情況，可取得參與資格：
a) 被診斷為慢性移植物抗宿主疾病 (GVHD)，或者
b) 在 RSV 感染前 30 天曾使用全身性皮質類固醇
4. 中度至重度免疫缺失 定義為 ISI-RSV 分數 ≥ 5 (Shah 2014) 及 /或 ALC ≤ 500 cells/ mm3
5. 唯有符合下列所有條件，才符合具有上氣 道 RSV 感染陽性記錄的定義：
a) 隨機分配前 5 天內（當地來源），依照例行試驗中心使用的核酸擴增檢測 (NAAT) 或
敏感度和特異性類似的方法檢測結果為上氣道 RSV 陽性，或者在篩選時，於試驗機
構根據使用 NAAT 型態即時診斷套組 (試驗委託者提供、 FDA 核准 )的結果。
b) 隨機分配前 ≤ 5 天 有下列一項或多項呼吸道症狀新發作 鼻塞 、 流鼻水 、 咳嗽 、 喉嚨
痛或在第 1 天之前，與慢性鼻漏、季節性過敏、慢性肺部疾病有關的其中一項慢性呼
吸道症狀惡化 ≤5 天 。 不可有任何症狀存在超過 5 天 。
c) 根據下列兩項條件，沒有 LRTI 新發作的證據：
1) 隨機分配前 24 小時內拍攝的胸部造影（胸部 X 光或電腦斷層 [CT]）中，未發現
新異常的證據。若可能，應由當地放射科醫師審查胸部造影結果，並與受試者最近
的造影結果（若可取得）進行比較。
2) 受試者臨床胸部聽診檢查結果正常，且依試驗主持人判斷沒有 LRTI 的證據，包括
濕囉音或乾囉音。
d) 無氧氣設備輔助時 SpO2 ≥ 92%。
6. 願意且能夠完成必要的試驗程序，包括遵守下列試驗指示、填寫電子日誌、參與試驗回診，
以及依試驗主持人判斷穩定到足以參與試驗。

主要排除條件：
符合以下任一項排除條件的受試者，不符合本試驗的參與資格：
關於伴隨藥物或過去藥物的使用：
1. 在 30 天內曾使用未上市（根據地區）的試驗性藥物，或者篩選前 4 個月或 5 個半衰期（以時間較長者為準）內曾使用試驗性單株抗 RSV 抗體，或者在 HCT 之後使用任何試驗性 RSV 疫苗。
2. 在隨機分配前 2 週內（聖約翰草則為隨機分配前 3 週內），曾接受具有 CYP3A4 中度或強效誘導性或強效抑制性的處方藥、成藥 (OTC) 或草藥。
3. 在無法監測血液含量時，接受作為 CYP3A4 受質且治療範圍較狹窄的處方藥、成藥或草藥。
關於病史：
4. 已知有 B 型肝炎、C 型肝炎或人類免疫缺陷病毒 (HIV-1) 慢性感染。
5. 有對 RV521 或此藥物的任何賦形劑出現過敏反應或過敏的病史。
6. 任何可能使受試者難以遵循試驗計畫程序的情況，包括酒精或藥物依賴（依試驗主持人判斷）。
關於篩選時的病情
7. RSV 感染期間處於植入前期。植入前期的定義是 ANC ≤ 500 cells/mm3。
8. 依試驗主持人判斷，主要因為任何原因導致的下呼吸道疾病而住院。
9. 隨機分配時需要機械式呼吸輔助或升壓劑支持的任何病況。
10. 依試驗主持人判斷，無法耐受本試驗要求的鼻腔採樣。
11. 依試驗主持人判斷，篩選前 5 天發生具有重大臨床意義且尚未妥善治療的菌血症或真菌病。
12. 依試驗主持人判斷，篩選前 2 週發生具有重大臨床意義且尚未妥善治療的細菌性、真菌性或病毒性肺炎。
13. 依試驗主持人判斷，篩選時噁心/嘔吐過度嚴重，或者無法吞嚥膠囊。
14. 依照下列條件，有心臟功能障礙的證據
a) 在移植調理療法前以心臟超音波或其他可接受技術測量之心室射出率 < 45%，或者
b) 受試者接受自體移植作為類澱粉沈積症的治療
關於篩選時的實驗室檢測
15. 肝臟酵素（丙胺酸轉胺酶 [ALT] 和天門冬胺酸轉胺酶 [AST]) 升高至 ≥ 3 倍正常值上限。附註：從 ALT 及/或 AST 值 >1.5 至 <3 倍正常值上限的受試者取得的安全性和 PK 資訊，將交由 DSMB 審查，據此提出之排除條件修改建議（若有）會轉送至 ReViral。
16. 以估計腎小球濾過率 (eGFR) ≤60 mL/min 表示之腎臟受損 。

診斷與主要納入條件：
受試者必須在隨機分配時符合以下所有納入條件，方可取得參與本試驗的資格：
1. 已提供參與的書面受試者同意書
2. 男性或未懷孕、非哺乳中的女性，年齡為 20 至 75 歲（含）。受試者必須同意遵守懷孕注意
事項及要求的避孕措施。
3. 已在隨機分配前 1 年內接受任何調理療法的自體或異體 HCT。在隨機分配前超過 1 年接受
HCT 的受試者，若符合所有其他納入 /排除條件，且處於至少下列一種情況，可取得參與資格：
a) 被診斷為慢性移植物抗宿主疾病 (GVHD)，或者
b) 在 RSV 感染前 30 天曾使用全身性皮質類固醇
4. 中度至重度免疫缺失 定義為 ISI-RSV 分數 ≥ 5 (Shah 2014) 及 /或 ALC ≤ 500 cells/ mm3
5. 唯有符合下列所有條件，才符合具有上氣 道 RSV 感染陽性記錄的定義：
a) 隨機分配前 5 天內（當地來源），依照例行試驗中心使用的核酸擴增檢測 (NAAT) 或
敏感度和特異性類似的方法檢測結果為上氣道 RSV 陽性，或者在篩選時，於試驗機
構根據使用 NAAT 型態即時診斷套組 (試驗委託者提供、 FDA 核准 )的結果。
b) 隨機分配前 ≤ 5 天 有下列一項或多項呼吸道症狀新發作 鼻塞 、 流鼻水 、 咳嗽 、 喉嚨
痛或在第 1 天之前，與慢性鼻漏、季節性過敏、慢性肺部疾病有關的其中一項慢性呼
吸道症狀惡化 ≤5 天 。 不可有任何症狀存在超過 5 天 。
c) 根據下列兩項條件，沒有 LRTI 新發作的證據：
1) 隨機分配前 24 小時內拍攝的胸部造影（胸部 X 光或電腦斷層 [CT]）中，未發現
新異常的證據。若可能，應由當地放射科醫師審查胸部造影結果，並與受試者最近
的造影結果（若可取得）進行比較。
2) 受試者臨床胸部聽診檢查結果正常，且依試驗主持人判斷沒有 LRTI 的證據，包括
濕囉音或乾囉音。
d) 無氧氣設備輔助時 SpO2 ≥ 92%。
6. 願意且能夠完成必要的試驗程序，包括遵守下列試驗指示、填寫電子日誌、參與試驗回診，
以及依試驗主持人判斷穩定到足以參與試驗。

主要排除條件：
符合以下任一項排除條件的受試者，不符合本試驗的參與資格：
關於伴隨藥物或過去藥物的使用：
1. 在 30 天內曾使用未上市（根據地區）的試驗性藥物，或者篩選前 4 個月或 5 個半衰期（以時間較長者為準）內曾使用試驗性單株抗 RSV 抗體，或者在 HCT 之後使用任何試驗性 RSV 疫苗。
2. 在隨機分配前 2 週內（聖約翰草則為隨機分配前 3 週內），曾接受具有 CYP3A4 中度或強效誘導性或強效抑制性的處方藥、成藥 (OTC) 或草藥。
3. 在無法監測血液含量時，接受作為 CYP3A4 受質且治療範圍較狹窄的處方藥、成藥或草藥。
關於病史：
4. 已知有 B 型肝炎、C 型肝炎或人類免疫缺陷病毒 (HIV-1) 慢性感染。
5. 有對 RV521 或此藥物的任何賦形劑出現過敏反應或過敏的病史。
6. 任何可能使受試者難以遵循試驗計畫程序的情況，包括酒精或藥物依賴（依試驗主持人判斷）。
關於篩選時的病情
7. RSV 感染期間處於植入前期。植入前期的定義是 ANC ≤ 500 cells/mm3。
8. 依試驗主持人判斷，主要因為任何原因導致的下呼吸道疾病而住院。
9. 隨機分配時需要機械式呼吸輔助或升壓劑支持的任何病況。
10. 依試驗主持人判斷，無法耐受本試驗要求的鼻腔採樣。
11. 依試驗主持人判斷，篩選前 5 天發生具有重大臨床意義且尚未妥善治療的菌血症或真菌病。
12. 依試驗主持人判斷，篩選前 2 週發生具有重大臨床意義且尚未妥善治療的細菌性、真菌性或病毒性肺炎。
13. 依試驗主持人判斷，篩選時噁心/嘔吐過度嚴重，或者無法吞嚥膠囊。
14. 依照下列條件，有心臟功能障礙的證據
a) 在移植調理療法前以心臟超音波或其他可接受技術測量之心室射出率 < 45%，或者
b) 受試者接受自體移植作為類澱粉沈積症的治療
關於篩選時的實驗室檢測
15. 肝臟酵素（丙胺酸轉胺酶 [ALT] 和天門冬胺酸轉胺酶 [AST]) 升高至 ≥ 3 倍正常值上限。附註：從 ALT 及/或 AST 值 >1.5 至 <3 倍正常值上限的受試者取得的安全性和 PK 資訊，將交由 DSMB 審查，據此提出之排除條件修改建議（若有）會轉送至 ReViral。
16. 以估計腎小球濾過率 (eGFR) ≤60 mL/min 表示之腎臟受損 。