轉移型腎細胞癌

這項多中心參與的隨機分組、開放性第二期臨床試驗，目的在於評估 RAD001 作為轉移型腎細胞癌的第一線治療，其無惡化存活期 (PFS) 是否不劣於 sunitinib。此外，本試驗也要比較第二線治療後的綜合無惡化存活期，並評估 RAD001 及 sunitinib 作為第一、二線治療的安全性。 試驗原理為： 隨著各種治療選擇相繼出現，改善患者治療成效的需求也持續增加，目前已有數項第一期合併臨床試驗，探討新型 VEGF 與 mTOR 治療策略組合對於各種 MSKCC 預後的轉移型腎細胞癌療效。在一項已完成的第一期臨床試驗中，針對曾因晚期腎細胞癌而接受全身治療的患者，併用 temsirolimus 和 sunitinib，每週一次靜脈施打 temsirolimus，起始劑量為 15 mg，同時每日一次服用 25 mg sunitinib，持續 4 週後停藥 2 週。該試驗由於在此劑量出現重大毒性而中止，不建議併用這兩種藥物 (Fischer et al, 2008)。 目前在 MSKCC進行併用 RAD001 與 sunitinib第一期臨床試驗的評估，最大耐受劑量、整體安全性及抗腫瘤活性。結果類似前述的 temsirolimus 試驗，sunitinib 最大劑量（每日 50 mg 持續 4 週後停藥 2 週，以 6 週為一個循環）和 RAD001 每日 10 mg，同樣因為毒性而無法併用（與 Robert J. Motzer, MD 的個人通訊）。 此外，一項第二期臨床試驗曾探討單獨使用 RAD001 或 sunitinib 用於曾接受細胞激素治療的患者，相較於病史對照組，無惡化存活期延長了 2 - 3 個月，RAD001 的無惡化存活期中位數為 11.2 個月，而 sunitinib 為 8 個月 (Amato, 2006; Jac et al, 2007; Jac et al, 2008; Motzer et al, 2006)。此外，由腎細胞癌組織學來看，rapamycin 衍生物的確有效果；而 sunitinib 的療效證據，只有以亮癌細胞患者所做的評估 (Dutcher et al, 2008)。 因此，的確有必要探討 RAD001 與 sunitinib 兩種藥物的治療順序，以瞭解兩種藥物作為轉移型腎細胞癌第一、二線治療的療效與安全性，評估是否適合進行第三期試驗以證實 RAD001 的療效優於 sunitinib。

N/A

everolimus

N/A

5

惡化存活期 (PFS-1L) 定義為自隨機分組後，經過多久的時間出現第一次病情惡化記錄，或因第一線治療期間或之後的任何原因而死亡。

納入條件
1.年滿 18 歲以上。
2.患有晚期腎細胞癌，經組織學或細胞學確認有亮細胞癌（或有亮細胞癌成分），或並沒有亮細胞癌的腎細胞癌。
3.不論是否曾接受（部分或全部）腎臟切除術。
4.基期時，依 RECIST 定義至少有一處可測量病灶。如果皮膚病變記錄為觀察標的病變，應於基期及每次理學檢查時，以對焦清晰的彩色照片及測量工具（如卡尺）拍照記錄，以便由照片判定病灶的大小。
5.Karnofsky 行為能力量表得分 ≥70%。
6.適當的骨髓功能，標準為：中性白血球數目 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，血小板計數 ≥ 100 x 109/L，血色素 >9 g/dL。
7.適當的肝功能：血清膽紅素 ≤ 正常值上限 1.5 倍，丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 正常值上限 2.5 倍。已知肝轉移的患者：AST 及 ALT ≤ 正常值上限 5 倍。
8.適當的腎功能：血清肌酸酐 ≤ 正常值上限 2.0 倍。
9.經心臟超音波 (ECHO) 或多閘門式血管造影 (MUGA) 證實左心室射出分率 (LVEF) ≥ 正常值下限。後續評估必須採用與基期相同的檢驗方法與儀器。
10.具生育能力的婦女在開始使用試驗藥物前 14 天內，血清驗孕結果必須為陰性。
11.依當地規範簽署受試同意書。

排除條件
1.接受重大手術（如胸腔、腹腔或骨盆腔手術）、手術切片（open biopsy）或重大創傷後 4 週內的患者，不得參與，以避免傷口癒合過程出現併發症。小手術及皮膚切片或置放靜脈通路裝置（vascular access device），與加入試驗應間隔 7 天以上。
2.在試驗治療開始前 4 週內曾接受放射治療；但因骨骼病灶而於試驗前 2 週內接受緩解性放射線治療（palliative radiotherapy）則可加入。
3.預期需要於試驗期間進行重大手術的患者。
4.尚未癒合的嚴重傷口、潰瘍或骨折。
5.標準用藥無法控制的癲癇之病史。
6.曾因轉移型腎細胞癌而接受全身治療。
7.曾接受全身 mTOR 抑制劑（sirolimus、temsirolimus、everolimus）或 VEGF 抑制劑。註：可接受局部腎切除術後的免疫輔助治療、疫苗或作為輔助治療的 sorafenib 用藥。
8.已知對 RAD001 (everolimus) 或其他 rapamycins (sirolimus、temsirolimus) 或其賦形劑過敏。
9.已知對 sunitinib 或其賦形劑過敏。
10.曾發生中樞神經系統 (CNS) 轉移或有臨床徵象的患者。註：患者若曾接受 CNS 轉移治療（手術 ± 放射線治療、放射手術或伽馬刀），且符合以下三項標準，則可參與本試驗：
目前無症狀
進入試驗前，已有 3 個月以上沒有活動性的CNS 轉移徵象
不需要使用類固醇或酵素誘導抗癲癇藥物 (EIAC)
11.有臨床上顯著的胃腸道異常，包括但不限於：
吸收不良症候群
曾接受胃或小腸重大切除手術，可能影響試驗藥物吸收
目前有胃潰瘍
發炎性腸道疾病
潰瘍性大腸炎或其他有穿孔風險的胃腸道疾病
試驗治療開始前 28 天內，有腹部廔管、腸胃道穿孔、腹腔內膿腫。
12.控制不良的高血壓 [定義為收縮壓 ≥ 160mmHg 或舒張壓 ≥ 95mmHg]。在加入試驗之前，可開始使用或調整降血壓用藥。
註：關於 sunitinib 用藥，若患者收縮壓 ≥ 160 mmHg 及/或舒張壓 ≥ 95 mmHg，應重複測量以確認測量值無誤。每次測量血壓的收縮／舒張壓平均值須 <160/95 mmHg，才能加入本試驗。
13.長期接受全身性類固醇用藥（相當於每日劑量 ≥ 10 mg methylprednisone）或其他免疫抑制劑。吸入式或塗抹式類固醇用藥可以接受。
14.已知人類免疫不全病毒的血清檢驗呈陽性。
15.目前有出血問題。
16.過去 12 個月中曾有嚴重及/或未受控制的醫療症狀或其他狀況，可能影響患者參與本試驗，例如：
曾接受心臟血管修復術或支架置入、不穩定心絞痛、週邊血管疾病症狀、有症狀的鬱血性心臟衰竭（NYHA 心功能第 2 至 4 級）、試驗治療開始前 6 個月內曾發生心肌梗塞、嚴重失控心律異常、試驗治療開始前 6 個月內曾發生腦血管意外。
修正後 QT 間隔延長 (QTc) > 500 毫秒 (msecs)。
嚴重的肺功能失調，大氣下的休息時血氧飽和度為 88% 以下。
糖尿病控制不良，定義為空腹血糖高於正常值上限 2.0 倍。
目前有急性、慢性或未受控制感染／疾病，可能影響患者評估或完成試驗的能力。
慢性活動性肝炎或持續性肝炎等肝臟疾病。
17.試驗治療開始前 6 個月內曾發生腦血管意外 (CVA)，包括暫時性缺血性中風 (TIA)。
18.過去 6 個月內曾罹患肺栓塞或未經治療的深層靜脈血栓 (DVT)。註：近期發生 DVT 且接受抗凝血劑治療至少六週以上，可參與試驗。
19.除了非黑色素細胞瘤的皮膚癌、子宮頸原位癌、乳房原位癌或局部膀胱癌 (T1)、前列腺癌 (T1 - T2) 之外，曾患有其他原發性惡性腫瘤且三年內未接受治療。
20.懷孕或正在哺乳的女性患者，或有生育能力而未使用有效避孕方法的成年人。若使用屏障式避孕法，則於試驗進行期間，男女雙方都必須持續使用。不接受口服避孕藥。
21.目前使用其他研究用藥物，或於試驗治療開始前 2 週內曾使用研究用藥物。
22.不願或無法遵守試驗計畫書規定。
註：試驗主持人在患者改用第二線治療之前，必須重新檢查患者是否符合納入／排除條件的規定，包括上述或第 5.1 及 5.2 節的納入條件第 5、6、7、8 條，以及排除條件第 10、11、12、14、15、16、17、18 條。有關於交叉治療的程序，詳見第 6.6.8 節說明。

納入條件
1.年滿 18 歲以上。
2.患有晚期腎細胞癌，經組織學或細胞學確認有亮細胞癌（或有亮細胞癌成分），或並沒有亮細胞癌的腎細胞癌。
3.不論是否曾接受（部分或全部）腎臟切除術。
4.基期時，依 RECIST 定義至少有一處可測量病灶。如果皮膚病變記錄為觀察標的病變，應於基期及每次理學檢查時，以對焦清晰的彩色照片及測量工具（如卡尺）拍照記錄，以便由照片判定病灶的大小。
5.Karnofsky 行為能力量表得分 ≥70%。
6.適當的骨髓功能，標準為：中性白血球數目 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，血小板計數 ≥ 100 x 109/L，血色素 >9 g/dL。
7.適當的肝功能：血清膽紅素 ≤ 正常值上限 1.5 倍，丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 正常值上限 2.5 倍。已知肝轉移的患者：AST 及 ALT ≤ 正常值上限 5 倍。
8.適當的腎功能：血清肌酸酐 ≤ 正常值上限 2.0 倍。
9.經心臟超音波 (ECHO) 或多閘門式血管造影 (MUGA) 證實左心室射出分率 (LVEF) ≥ 正常值下限。後續評估必須採用與基期相同的檢驗方法與儀器。
10.具生育能力的婦女在開始使用試驗藥物前 14 天內，血清驗孕結果必須為陰性。
11.依當地規範簽署受試同意書。

排除條件
1.接受重大手術（如胸腔、腹腔或骨盆腔手術）、手術切片（open biopsy）或重大創傷後 4 週內的患者，不得參與，以避免傷口癒合過程出現併發症。小手術及皮膚切片或置放靜脈通路裝置（vascular access device），與加入試驗應間隔 7 天以上。
2.在試驗治療開始前 4 週內曾接受放射治療；但因骨骼病灶而於試驗前 2 週內接受緩解性放射線治療（palliative radiotherapy）則可加入。
3.預期需要於試驗期間進行重大手術的患者。
4.尚未癒合的嚴重傷口、潰瘍或骨折。
5.標準用藥無法控制的癲癇之病史。
6.曾因轉移型腎細胞癌而接受全身治療。
7.曾接受全身 mTOR 抑制劑（sirolimus、temsirolimus、everolimus）或 VEGF 抑制劑。註：可接受局部腎切除術後的免疫輔助治療、疫苗或作為輔助治療的 sorafenib 用藥。
8.已知對 RAD001 (everolimus) 或其他 rapamycins (sirolimus、temsirolimus) 或其賦形劑過敏。
9.已知對 sunitinib 或其賦形劑過敏。
10.曾發生中樞神經系統 (CNS) 轉移或有臨床徵象的患者。註：患者若曾接受 CNS 轉移治療（手術 ± 放射線治療、放射手術或伽馬刀），且符合以下三項標準，則可參與本試驗：
目前無症狀
進入試驗前，已有 3 個月以上沒有活動性的CNS 轉移徵象
不需要使用類固醇或酵素誘導抗癲癇藥物 (EIAC)
11.有臨床上顯著的胃腸道異常，包括但不限於：
吸收不良症候群
曾接受胃或小腸重大切除手術，可能影響試驗藥物吸收
目前有胃潰瘍
發炎性腸道疾病
潰瘍性大腸炎或其他有穿孔風險的胃腸道疾病
試驗治療開始前 28 天內，有腹部廔管、腸胃道穿孔、腹腔內膿腫。
12.控制不良的高血壓 [定義為收縮壓 ≥ 160mmHg 或舒張壓 ≥ 95mmHg]。在加入試驗之前，可開始使用或調整降血壓用藥。
註：關於 sunitinib 用藥，若患者收縮壓 ≥ 160 mmHg 及/或舒張壓 ≥ 95 mmHg，應重複測量以確認測量值無誤。每次測量血壓的收縮／舒張壓平均值須 <160/95 mmHg，才能加入本試驗。
13.長期接受全身性類固醇用藥（相當於每日劑量 ≥ 10 mg methylprednisone）或其他免疫抑制劑。吸入式或塗抹式類固醇用藥可以接受。
14.已知人類免疫不全病毒的血清檢驗呈陽性。
15.目前有出血問題。
16.過去 12 個月中曾有嚴重及/或未受控制的醫療症狀或其他狀況，可能影響患者參與本試驗，例如：
曾接受心臟血管修復術或支架置入、不穩定心絞痛、週邊血管疾病症狀、有症狀的鬱血性心臟衰竭（NYHA 心功能第 2 至 4 級）、試驗治療開始前 6 個月內曾發生心肌梗塞、嚴重失控心律異常、試驗治療開始前 6 個月內曾發生腦血管意外。
修正後 QT 間隔延長 (QTc) > 500 毫秒 (msecs)。
嚴重的肺功能失調，大氣下的休息時血氧飽和度為 88% 以下。
糖尿病控制不良，定義為空腹血糖高於正常值上限 2.0 倍。
目前有急性、慢性或未受控制感染／疾病，可能影響患者評估或完成試驗的能力。
慢性活動性肝炎或持續性肝炎等肝臟疾病。
17.試驗治療開始前 6 個月內曾發生腦血管意外 (CVA)，包括暫時性缺血性中風 (TIA)。
18.過去 6 個月內曾罹患肺栓塞或未經治療的深層靜脈血栓 (DVT)。註：近期發生 DVT 且接受抗凝血劑治療至少六週以上，可參與試驗。
19.除了非黑色素細胞瘤的皮膚癌、子宮頸原位癌、乳房原位癌或局部膀胱癌 (T1)、前列腺癌 (T1 - T2) 之外，曾患有其他原發性惡性腫瘤且三年內未接受治療。
20.懷孕或正在哺乳的女性患者，或有生育能力而未使用有效避孕方法的成年人。若使用屏障式避孕法，則於試驗進行期間，男女雙方都必須持續使用。不接受口服避孕藥。
21.目前使用其他研究用藥物，或於試驗治療開始前 2 週內曾使用研究用藥物。
22.不願或無法遵守試驗計畫書規定。
註：試驗主持人在患者改用第二線治療之前，必須重新檢查患者是否符合納入／排除條件的規定，包括上述或第 5.1 及 5.2 節的納入條件第 5、6、7、8 條，以及排除條件第 10、11、12、14、15、16、17、18 條。有關於交叉治療的程序，詳見第 6.6.8 節說明。