活動性狼瘡性腎炎

本試驗旨在評估 ianalumab 用於活動性 LN（國際腎臟病學會 [ISN]／腎臟病理學會 [RPS] 第 III、IV 級活動性腎絲球腎炎伴隨或未伴隨共同表現第 V 級特徵，或單純第 V 級膜性）青少年參與者的療效、安全性、PK 和 PD。

預充填式注射劑

VAY736

230

150 mg/1 mL

第 48 週時達到 ORR（PRR 或 CRR）的患者比例。 PRR 定義為：
•若基準期早上第一次排尿 (FMV) 的尿蛋白／肌酸酐比值 (UPCR) < 3，則為降低 ≥50%至 < 1（或者若基準期 ≥ 3，則為降低至 < 3），且
•腎絲球過濾率估計值 (eGFR) 落在正常範圍內或不低於基準期的 80%CRR 定義為：
•FMV UPCR < 0.5 g/g，且
•eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m2 或不低於基準期的 85%

1.進行任何評估前，青少年參與者和法定代理人須共同完成受試者同意書簽署。
2.篩選時年齡 12 至未滿 18 歲的男性和女性參與者。
3.依據歐洲風濕病聯盟 (EULAR)／美國風濕病醫學會 (ACR) 全身性紅斑性狼瘡 (SLE) 分類標準，確診患有 SLE (Aringer et al 2019)
4.篩選時依據中央實驗室檢測結果，抗核抗體 (ANA) 檢測結果為陽性，定義為 ANA 效價 ≥ 1:80（使用間接 Hep-2 免疫螢光法或至少相等的固相 ANA 免疫分析法），或病歷記載曾有陽性結果(ANA 效價 ≥ 1:80)。
5.篩選時患有需要誘導療法的活動性 LN，定義為符合下列 3 項條件：
•篩選期前 6 個月內的腎臟組織切片顯示 ISN/RPS 第 III 或 IV 級活動性腎絲球腎炎伴隨或未伴隨第 V 級特徵，或單純第 V 級膜性 LN。若無篩選期前 6 個月內的切片組織，將需要在參與者符合所有其他納入／排除條件後，於篩選期進行切片。
•篩選時早上第一次排尿 (FMV) UPCR ≥ 1.0 g/g。
•估計腎絲球過濾率 (eGFR) ≥ 25 mL/min/1.73 m2（Schwartz 公式）（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 的參與者需要在篩選期間進行腎臟切片，且結果顯示腎絲球硬化 ≤ 50%）。
6.新診斷的參與者以及先前曾治療的 LN 參與者（包括難治型病例）只要目前正在接受、或願意開始接受黴酚酸 (MPA) 作為 LN 的 SoC 誘導治療，即可納入試驗。
•誘導治療（定義為包含高劑量皮質類固醇和 MPA 的治療）應在隨機分配前或隨機分配當天開始。
•在沒有禁忌症的情況下，強烈建議在隨機分配前以穩定劑量接受抗瘧疾治療。
•若參與者在篩選時接受 azathioprine 治療，必須在隨機分配前轉換為 MPA。
7.在隨機分配前 60 天內，接受一劑脈衝式 methylprednisolone 靜脈輸注 (i.v.)（每劑 30 mg/kg [每劑最高 1000 mg]，最高累積劑量 3000 mg）或等效藥物，以治療目前的活動性 LN 發作。若參與者無法接受 脈衝式皮質類固醇靜脈注射療法，應直接開始每天口服 prednisone 1–2 mg/kg（每天最多 60 mg）。
8.篩選時體重至少 35 kg
9.家長／照顧者和參與者能夠與試驗主持人良好溝通，以瞭解並遵守試驗要求。

1.重度腎功能不全，定義為 1) 出現少尿（定義為紀錄的排尿量每小時 < 0.5 mL/kg）或 2) 需要透析或移植的末期腎臟病 (ESRD)。
2.腎臟切片顯示有 > 50% 的腎絲球硬化和／或間質性纖維化 > 50%。
3.在納入前 5 個排除半衰期內、或 30 天內、或直到預期藥效學作用已恢復至基準點（以時間較長者為準），或者當地法規要求的較長時間，使用其他試驗性藥物。使用下列傳統中藥：隨機分配前 30 天內給予的芍藥總葡萄糖苷 (TGP) 或雷公藤醣苷 (TG)。
4.曾接受 ianalumab 治療
5.隨機分配前 36 週內曾使用任何非 ianalumab 的 B 細胞清除療法（例如：rituximab、其他抗-CD20 單株抗體 [mAb]、抗-CD19 mAb、抗-CD22 mAb 或抗-CD52 mAb）；或者若在隨機分配前 < 36 週給予療法，則為 B 細胞計數低於正常值下限，或低於參與者接受B 細胞清除療法前的基準值
6.先前曾接受任何下列治療：
•隨機分配前 12 週內：
•belimumab（抗-B 細胞活化因子 [BAFF] mAb）、telitacicept（重組跨膜活化劑及鈣調親環素配體相互作用分子 [TACI]-Fc 融合蛋白）、abatacept（細胞毒性 T 淋巴球相關抗原 4 [CTLA4]-Fc 免疫球蛋白 [Ig]）、抗腫瘤壞死因子-α (TNF-α) mAb、免疫球蛋白 (i.v./s.c.) 血漿分離術
•任何其他免疫抑制劑（例如：i.v. 或口服 cyclophosphamide [CYC]）、calcineurin 抑制劑（例如：cyclosporine、voclosporin、tacrolimus）、Janus 激酶 (JAK) 抑制劑或其他激酶抑制劑
•thalidomide 治療和／或 methotrexate
•Imidazole 衍生物（例如：azathioprine、mizoribine）必須在開始 MPA 治療前停用
•不允許併用其他疾病修飾抗風濕藥物 (DMARD)。
7.在隨機分配前 12 週內，接受過脈衝式 methylprednisolone 靜脈輸注，累積劑量超過 3000 mg。
8.有重大器官移植或造血幹細胞／骨髓移植的病史，或即將接受移植。
9.篩選時有下列任何一項實驗室數值：
•血紅素 (Hgb) 濃度 < 8.0 g/dL (<5 mmol/L)；若與參與者的 SLE 相關，例如活動性溶血性貧血，則為 < 7.0 g/dL (<4.3 mmol/L)
•血小板計數 < 25 x 103/μL
•絕對嗜中性白血球計數 (ANC) < 0.8 x 103/μL
10.患有活動性的病毒、細菌或其他感染，且其為有臨床意義需要接受靜脈或肌肉注射治療之感染，而由試驗主持人判斷，參加試驗案對參與者造成風險。
11.已知對MPA、口服皮質類固醇、試驗藥物的任何成分或其賦形劑、或化學類別相似的藥物（例如：免疫球蛋白 G1 [IgG1] 類別的 mAb）或試驗藥物的任何成分（例如：蔗糖、L-組胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸、聚山梨醇酯 20）有無法耐受／過敏的病史。
12.隨機分配前 4 週內曾接受活性／減毒疫苗。
13.有原發性或繼發性免疫缺陷的病史，包括人類免疫不全病毒 (HIV) 檢測結果為陽性（若篩選結果為陽性，必須以另一項檢測確認）。
14.過去 5 年內，無論是否有局部復發或轉移證據，任何器官系統有治療過或未經治療的惡性腫瘤（不包括皮膚的局部基底細胞癌或鱗狀細胞癌，或子宮頸原位癌）病史。
15.有任何手術、醫療（例如：未受控制的高血壓、心臟衰竭或糖尿病）、精神或其他身體狀況，依試驗主持人判斷，參加試驗可能對參與者造成危險。
16.慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染。排除 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 血清學檢測結果為陽性的參與者。
•B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 陽性且 HBsAg 陰性參與者，需符合下列兩項條件才可參加試驗：
a) HBV DNA 為陰性，且
b) 進行 B 型肝炎監測。這些參與者，必須在試驗治療期間每個月檢測一次 HBsAg 和 HBV DNA，且必須在最後一劑試驗治療後的整個治療後安全性追蹤期期間至少每 12 週檢測一次。此外，必須符合以下條件：預防性抗病毒治療（例如：tenofovir、entecavir）必須在第一次給予試驗治療前開始使用，並持續至最後一次試驗治療後至少 12 個月。若無法給予抗病毒療法，或者若參與者不願意遵守抗病毒治療要求，則該參與者不符合試驗資格。
•C 型肝炎：將排除篩選時 C 型肝炎抗體和 HCV RNA 陽性的參與者。在隨機分配前，慢性 C 型肝炎參與者必須提供 HCV-RNA 陰性檢測結果，其檢測必須是在抗 HCV 治療完成後至少 12 週以上進行。自發性 HCV 清除的案例，應在納入前與試驗委託者討論。
17.有開放性結核病 (TB) 感染的證據（依國家當地準則，有 TB 或潛伏性 TB 病史的參與者，在抗 TB 治療後，可能符合資格）；將在篩選時進行 TB 檢測，除非曾在篩選前 6 個月內進行該類檢測且資料顯示陰性結果。
註：如果檢測結果不明或無法確定，試驗主持人應諮詢傳染病學專家，確認參與者沒有無開放性或潛伏性 TB 感染，並記錄於原始資料中。
患有潛伏性 TB 的參與者，若在隨機分配的至少 4 週前已根據國家當地準則開始接受抗 TB 治療，則可能符合資格。
18.懷孕或哺乳（哺育母乳）女性，懷孕定義為女性受孕後直到妊娠結束的狀態，且人類絨毛膜促性腺激素 (hCG) 實驗室檢測結果為陽性，確認懷孕。
19.具生育能力女性，定義為自初經起至停經期間生理上能夠懷孕的所有女性，除非其在接受試驗治療期間和停止試驗治療後 6 個月內使用高度有效的避孕方法（每年失敗率 < 1%）。
高度有效的避孕方法包括：
•完全禁慾（在符合患者偏好和一般的生活型態時）。請注意，週期性禁慾（例如：日曆法、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法）以及性交中斷法都是不被接受的避孕方法
•女性參與者的男性伴侶在篩選的至少 6 個月前接受輸精管切除術，且該伴侶必須已在醫療上確認手術成功。
•使用荷爾蒙避孕法：與抑制排卵相關的複方（含雌激素和黃體素）荷爾蒙避孕劑 - 口服、陰道內或經皮藥劑；黃體素單方荷爾蒙避孕劑（抑制排卵並非主要或唯一的作用方式）- 口服、注射或植入劑；子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)。
•具生育能力女性若正在使用荷爾蒙避孕劑，必須使用額外的屏障避孕法，因為 MMF/MPA 等 MPA 衍生物可能會降低血液中的荷爾蒙避孕劑濃度，導致避孕效果降低。
•應依據併用藥物的當地核准處方資訊，採取避孕措施。
若女性參與者使用全身性荷爾蒙避孕法，同一避孕方法必須在試驗治療前已穩定使用至少 3 個月。
如果當地法規比上述避孕方法更加嚴格，則適用當地法規，並將在知情同意書 (ICF) 中說明。
20.有性生活的男性，除非男性和／或其女性伴侶在男性參與者治療期間，依據當地核准的處方資訊使用可靠避孕方法，因為 MPA 已表現出致畸作用。