中度至重度活動性克隆氏症

1.主要目的：針對中度至重度活動性克隆氏症(CD) 的受試者，評估QD 口服TAK-279 30 mg、50 mg 和75 mg 相較於安慰劑的療效，在第12 週時達到的內視鏡反應。 2.次要目的： (1) 針對中度至重度活動性CD 受試者，評估QD 口服TAK-279 30 mg、50 mg 和75 mg 相較於安慰劑的療效，在第12 週時達到的臨床緩解、臨床反應和內視鏡緩解。 (2)針對中度至重度活動性CD 受試者，評估TAK-279 對於一段時間之患者自述症狀的影響。 (3)針對中度至重度活動性CD 受試者，評估TAK-279 對疾病專屬健康相關生活品質的影響。 3.安全性目的：評估口服 TAK-279 50 mg 和75 mg QD 相較於安慰劑，用於中度至重度活動性UC 受試者的安全性和耐受性。

硬空膠囊劑

Zasocitinib

030

15mg, 25mg

第 12 週時的內視鏡反應，以中央判讀簡化克隆氏症內視鏡分數(SES-CD) 較基準期下降>50%（對於患有局部性迴腸疾病的受試者，則為SES-CD ≤4 分或較基準期至少下降2 分）的受試者比例進行評估。

納入條件：
受試者必須符合以下所有納入條件才有資格納入本試驗：
1.試驗主持人認定，受試者願意且能夠了解並完全遵循試驗程序和要求（包括數位工具和應用程式）。
在開始任何試驗程序之前，受試者已提供知情同意（亦即，透過已簽名並註明日期的 ICF 以書面方式記錄）和任何必要的隱私授權。
2.受試者簽署 ICF 時年齡必須 ≥18 歲且 ≤75 歲。
疾病專屬納入條件：
3.受試者在篩選期間的基準期必須患有活動性的中度至重度迴腸（終端迴腸）、迴結腸，或結腸 CD，其定義為：
a.CDAI 分數介於 220（含）和 450（含）之間，且
b.依據篩選期間進行的迴腸結腸鏡檢查判定，存在 CD 特徵的潰瘍，且定義為簡化克隆氏症內視鏡分數 (SES-CD) ≥6（局部性迴腸炎為 SES-CD ≥4）
4.受試者必須有篩選至少 30 天前的 CD 診斷病歷（內視鏡檢查及組織學）。診斷病歷定義為：
a.一份確認組織檢查診斷的組織切片報告，以及
b.一份基於先前迴腸結腸鏡檢查的疾病持續時間報告。
註：如果篩選時來源文件中沒有組織切片報告，則篩選迴腸結腸鏡檢查的組織切片的當地組織檢查報告應與 CD 診斷相符。若組織檢查診斷不明確，且此時間點的內視鏡檢查與 CD 不相符，將不會隨機分配該名受試者。
5.有結腸直腸癌家族史、結腸直腸癌風險增加之個人病史、年齡 >50 歲，或有其他已知風險因子的受試者，必須有包含最新資訊的結腸直腸癌監測（可在篩選期間進行）。
6.符合所有其他納入條件後，受試者必須願意且能夠在篩選期間接受迴腸結腸鏡檢查及同步組織切片。
先前治療失敗條件：
7.根據醫師的評估（依據以下 (a) 或 (b) 一項或兩者同時），曾對一種或多種這些 CD 的療法反應不足、失去反應或無法耐受的受試者：
a.6-mercaptopurine 或 azathioprine、口服型或靜脈注射型皮質類固醇，或有皮質類固醇依賴病史（無法在無 CD 症狀復發的情況下成功調降皮質類固醇）、口服型 5-ASA
和/或
b.生物製劑（例如 TNF 拮抗劑、IL-23p19、IL-12/23p40 抗體、vedolizumab）或任何先進療法（例如 JAKi 或 S1P 受體調節劑）。
–反應不足：儘管接受了適當的治療劑量和療程（根據試驗單位所在地區的藥品標籤和 CD 治療指引規定），受試者仍持續出現疾病活性
–失去反應：受試者在初始臨床反應或緩解後復發
–不耐受：受試者曾有發生與使用此藥物相關的無法接受或劑量限制毒性的病史。
其他一般納入條件：
8.受試者未懷孕、未哺乳或不具生育能力。具生育能力且有性生活的患者同意在試驗期間以及最後一劑試驗藥物後 10 天內遵循避孕要求。惟應符合以下避孕要求：
a.男性（出生指定性別）參與者自簽署受試者同意書開始，必須在試驗期間和最後一劑試驗藥物後 10 天內使用有效避孕（男用保險套）。
b.女性受試者（出生指定性別）必須完成手術絕育；或不具生育能力且確認為停經後狀態（亦即，濾泡刺激素濃度 >40 mIU/mL），或者如果與未絕育且能產生精子的伴侶有性生活，同意從簽署受試者同意書開始，在整個試驗期間以及最後一劑試驗藥物後 10 天內使用高度有效的避孕方法。

排除條件：
受試者如果在篩選時符合任何下述排除條件或如同下列所述，將被排除，不得參與試驗：
與胃腸道有關的排除條件：
1.患有不確定或未分類發炎性腸道疾病 (IBD)、微性結腸炎、缺血性結腸炎、傳染性結腸炎或放射性結腸炎，以及與結腸炎相關的憩室疾病，和/或顯示有潰瘍性結腸炎的臨床/組織學發現的受試者。
2.患有例如狹窄症、狹窄、短腸症候群等 CD 併發症，或因任何其他表徵而可能需要在試驗期間接受手術，或可能導致無法以 CDAI/PRO2 評估治療反應，或有可能混淆 TAK-279 治療效益的評估。
3.當前或先前患有任何膿瘍，除非膿瘍在隨機分配至少 6 週前曾接受引流並治療，且不預期需要在
治療期動手術治療。罹患活動性瘻管的受試者，若預期不需要動手術且目前未出現膿瘍，則可予以納入。
4.受試者有腸膀胱瘻管（即位於腸子和膀胱之間）或腸陰道瘻管。
5.篩選前 6 個月內做過任何類型的腸切除或引流或 3 個月內有任何其他腹腔內手術。做過 >2 次腸切除、次全結腸切除或直腸結腸切除的受試者將予以排除。曾為了 CD 接受局限性手術的受試者，可在不影響療效評估的前提下允許進入本試驗。篩選前應與試驗委託者醫療團隊討論。
6.目前有迴腸造口或結腸造口的受試者。先前做過 j 囊的受試者將被排除，因為 j 囊可能會產生造口。
7.患有阻塞性/症狀性結腸狹窄，可能需要在治療期間接受 CD 手術的受試者。
8.過去曾有毒性巨結腸症病史或目前患有毒性巨結腸症的受試者。
9.患有胃腸分化不良或贅瘤的受試者，但已完全切除的腺瘤性息肉病史除外。
10.目前證實或疑似罹患肝臟疾病或原發性硬化性膽管炎。
與用藥有關的排除條件：
11.3 類或更多類的先進療法（包括生物製劑、JAKi 或 S1P 受體調節劑）治療失敗的受試者。
與其他禁止併用藥物有關的排除條件：
12.接受 CD 相關抗生素且並未在第一次施用試驗藥物前接受大於 14 天的穩定劑量或未於第一次施用試驗藥物 14 天前即停用的受試者。
13.接受口服 5-ASA 且並未在第一次施用試驗藥物前接受大於 14 天的穩定劑量或未於第一次施用試驗藥物至少 14 天前即停用或正在接受 mesalamine >4.8g/日（或等效劑量）的受試者。
14.正在服用口服皮質類固醇的受試者：
a.Budesonide >9 mg/日
b.Beclomethasone >5 mg/日
c.Prednisone 或等效藥物 >20 mg/日
d.或，尚未在第一次施用試驗藥物前接受 ≥14 天穩定劑量的皮質類固醇（同上）
e.洗除期：請詢問您的試驗醫師有關您正在接受的任何程序或藥物所需的洗除期。
基準期時正在服用皮質類固醇的受試者，必須在最初 12 週繼續接受基準期劑量的併用治療。禁止在最初 12 週內開始使用和/或增加全身性和/或 CD 相關皮質類固醇的劑量。除非發生中度至重度治療相關毒性，並事先與試驗委託者的醫療團隊討論後，否則禁止在最初 12 週期間降低皮質類固醇劑量。
基準期時正在使用 5-ASA 和/或 CD 相關抗生素的受試者，必須在最初 12 週繼續接受併用治療。禁止在 12 週誘導期內開始使用和/或增加 5-ASA 和/或 CD 相關抗生素的劑量。除非
發生中度至重度治療相關毒性，並事先與試驗委託者的醫療團隊討論後，否則禁止在試驗治療的最初 12 週降低 5-ASA 和/或 CD 相關抗生素劑量。
15.曾接受以下治療的受試者：
a.在第一次施用試驗藥物前 4 週內接受全靜脈營養。
b.在第一次施用試驗藥物前 4 週內接受腸道營養（>900 大卡/日）。
c.任何劑量的 TYK2 抑制劑（例如 deucravacitinib 或其他試驗性 TYK2 抑制劑）
d.在第一次施用試驗藥物前 8 週或 5 個半衰期（以較長者為準）內接受抗 TNF 療法，或任何其他生物製劑。註：如果有適當的紀錄顯示市售測定無法測出任何上述已核准生物製劑的藥物濃度，則不要求最低限度的第一次施用試驗藥物前洗除期。
e.在第一次施用試驗藥物前 8 週或 5 個半衰期（以較長者為準）內，接受調控整合素路徑以影響淋巴球運輸的藥物（例如 natalizumab、vedolizumab），或調控 B 細胞或 T 細胞的藥物（例如 alemtuzumab、abatacept 或 visilizumab）註：如果有適當的紀錄顯示市售測定無法測出任何上述已核准生物製劑的藥物濃度，則不要求最低限度的第一次施用試驗藥物前洗除期。
f.在第一次施用試驗藥物前 3 個月內，曾出於醫療原因每天規律使用鴉片類藥物。
g.篩選期的迴腸結腸鏡檢查前 2 週必須已停用直腸給藥的 5-ASA 化合物、腸道外、直腸給藥的皮質類固醇。
h.在第一次施用試驗藥物前 8 週內接受 cyclosporine、tacrolimus、everolimus、sirolimus、mycophenolate mofetil、pentoxifylline。
i.在第一次施用試驗藥物前 2 週內接受 azathioprine、6-mercaptopurine 和 6-thioguanine 與 methotrexate。
j.在第一次施用試驗藥物前 4 週內接受淋巴球分離術或選擇性單核球、顆粒球分離術（例如 Cellsorba™、Adacolumn®）。
k.在第一次施用試驗藥物前 8 週或 5 個半衰期（以較長者為準）內，接受抗 IL23p19 或抗 IL-12/23p40 治療。註：如果有適當的紀錄顯示市售測定無法測出任何上述已核准生物製劑的藥物濃度，則不要求最低限度的第一次施用試驗藥物前洗除期。
l.在第一次施用試驗藥物前 2 週內接受 JAKi（例如 tofacitinib、baricitinib、filgotinib）或 S1P 調節劑（例如 ozanimod、etrasimod）。
m.長期使用非類固醇抗發炎藥物 (NSAID)，定義為每天使用
>連續 2 週（註：允許偶爾使用 NSAID 和 acetaminophen 治療頭痛、關節炎、肌痛、經痛等，及每天使用嬰兒或低劑量 \[81 mg 至 162.5 mg] 阿司匹靈預防心血管疾病）。第一次施用試驗藥物前 8 週內即未長期使用 NSAID。
n.受試者目前正在接受全身性強效或中效細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制劑（例如 itraconazole）或全身性強效或中效 CYP3A4 誘導劑（例如 rifampin、carbamazepine 或 phenytoin）的治療，或在第一次施用試驗藥物前 4 週或 5 個誘導劑或抑制劑半衰期內（以較長者為準），接受全身性強效或中效 CYP3A4 抑制劑或全身性強效或中效 CYP3A4 誘導劑。
o.受試者在第一次施用試驗藥物前 60 天內接種任何活性減毒疫苗，或者預計將在試驗期間或最後一次試驗藥物給藥後 4 週內接種活性減毒疫苗。
註：試驗期間允許 COVID-19 的非活性減毒疫苗或追加劑；例如，RNA 疫苗、腺病毒去活性疫苗、蛋白質疫苗。在開始 TAK-279 療法之前，試驗主持人可能建議受試者考慮完成當地/國家規定年齡層所屬的疫苗接種。
p.受試者在第一次施用試驗藥物前 8 週或 5 個半衰期內（以較長者為準），接受試驗性的生物製劑或參加介入性的臨床試驗。
q.受試者目前正在接受非生物製劑的臨床試驗用藥或器材，或在第一次施用試驗藥物前 4 週或 5 個半衰期（以較長者為準）內接受非生物製劑的臨床試驗用藥或器材。
r.受試者在第一劑試驗藥物前 1 個月內接受傳統中藥 (TCM) 或草藥療法治療 CD。
與傳染病有關的排除條件：
16.結核病 (TB)：
a.受試者目前患有活動性 TB 感染，不論治療狀態為何。
b.QuantiFERON 陽性的受試者，必須在隨機分配的至少 2 週前，開始接受潛伏性 TB 的治療。
c.受試者有一項陽性 QuantiFERON-TB Gold (QFT) 或 T-Spot、TB 皮膚檢測 (TST) 結果，或 2 項不確定的 QFT 或 TST 結果。TST 若反應 ≥10 mm，即視為陽性，除非沒有活動性 TB 的徵象/症狀，並且有已完成先前完整潛伏性 TB 治療（持續時間與類型符合當地國家的現行準則）的紀錄，或受試者已在第一次施用試驗藥物至少前 2 週展開符合當地準則的疾病預防措施，而且能提供無活動性 TB 病史的紀錄。註：TB 預防方案應依據當地準則施行，然而，考量與 TAK-279 的潛在交互作用，不應使用 rifampin。
註：可依據國家和試驗單位特定準則使用 QFT 或 TST。
d.受試者在篩選期間或篩選前 6 個月內做的任何造影檢查（包括 X 光、胸部電腦斷層掃描、磁振造影或其他胸部造影），顯示目前活動性 TB 的證據。
17.皰疹感染：
a.受試者在篩選時或第一次施用試驗藥物前有活動性皰疹病毒感染，包括帶狀皰疹或第一型和第二型單純皰疹（在身體檢查和/或病史中證實），
b.受試者在篩選前 8 週內有皰疹感染病史。
c.受試者有嚴重皰疹感染的病史，包括任何瀰漫性疾病、多皮節性單純皰疹病毒、皰疹性腦炎、眼部皰疹，或復發性帶狀皰疹（定義為 2 年內發作 2 次）。
18.非皰疹病毒性疾病：
a.受試者帶有 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體，且 HCV RNA（核酸檢測或聚合酶連鎖反應）的確認性檢測結果為陽性。
b.受試者帶有陽性 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg+)、B 型肝炎病毒的去氧核醣核酸 (DNA)，或者陽性 B 型肝炎核心抗體且 B 型肝炎表面抗體未同時呈現陽性（HBcAb+ 且 HBsAb-）。
c.受試者的 HIV 血清學結果為陽性（不論病毒量）。
19.其他傳染病：
a.受試者的症狀病史顯示在第一次施用試驗藥物前 30 天內曾有全身性或侵襲性的感染。
b.受試者在第一次施用試驗藥物前 8 週內有需要住院或以靜脈抗菌療法治療，或在第一次施用試驗藥物前 30 天內有需要口服抗菌療法治療的細菌、病毒或真菌感染病史。
c.受試者有慢性或復發性細菌疾病的病史，包括但不限於慢性腎盂腎炎或膀胱炎、慢性支氣管炎/肺炎、骨髓炎，或慢性皮膚潰瘍/感染或真菌感染（不包括表淺性甲癬）。
d.受試者在第一次施用試驗藥物前 60 天內有人工關節感染病史，除非已經移除或更換該人工關節。
e.受試者有伺機性感染，例如傑氏肺囊蟲 (Pneumocystis jirovecii) 肺炎、組織胞漿菌病、球孢子菌病的病史。
f.受試者在第一次施用試驗藥物前 4 週內，曾患有活動性腸道感染（糞便培養和藥敏反應陽性）、腸病原體、困難梭狀桿菌 (Clostridioides difficile) 感染或偽膜性結腸炎（篩選時出現感染的受試者，可在治療後重新檢測）。
g.受試者在第一次施用試驗藥物前 2 週內有需要治療的活動性 CMV 結腸炎。
與健康狀況有關的排除條件：
20.非傳染病排除條件：受試者有任何具臨床意義的醫療病況、不穩定臨床病況的證據（例如心血管、腎臟、肝臟、血液、胃腸、內分泌、肺臟或免疫），或生命徵象/理學/實驗室/
ECG 異常，經試驗主持人認定會使受試者承受不適當的風險或干擾試驗結果判讀。這些情況包括但不限於：
a.受試者有已知或疑似符合免疫功能不全之病症/疾病的病史，包括但不限於任何經確認的先天性或後天免疫缺乏、脾臟切除。
b.受試者在第一次施用試驗藥物前 60 天內進行重大手術，或計畫在試驗期間進行重大手術。
c.受試者的高血壓控制不佳，表現在篩選時的收縮壓
> 160 mm Hg 或舒張壓 > 100 mm Hg，經 2 次分別不同的回診確認。
d.受試者有美國紐約心臟協會標準定義的第 III 或 IV 級鬱血性心衰竭病史。
e.受試者在第一次施用試驗藥物前 5 年內有癌症或淋巴增生性疾病的病史。註：根據此項排除條件，治療成功的非轉移性皮膚鱗狀細胞或基底細胞癌和/或局部子宮頸原位癌，不予排除。
f.針對患有氣喘、慢性阻塞性肺病或其他肺部疾病的受試者，受試者在過去 3 個月內住院、曾需插管治療、目前需要口服皮質類固醇治療，或在第一次施用試驗藥物前 6 個月內曾需要進行超過一次口服皮質類固醇療程。
g.受試者有下列任一項心血管病史或不穩定的心血管疾病：
•新診斷的心房顫動，或篩選前 6 個月內曾發生心房顫動伴隨快速心室反應或其他心律不整、非急性的心因性住院（例如植入心律調節器）、肺栓塞或深部靜脈血栓。
•篩選前 6 個月內有任何腦血管事件、心肌梗塞、冠狀動脈支架植入術或主動脈冠狀動脈繞道手術的病史。
h.受試者心電圖 (ECG) 異常，經認定具臨床意義，且試驗主持人認為若參加試驗可能為受試者帶來無法接受的風險。
i.受試者有任何重大/控制不佳的精神疾病病史（包括但不限於篩選時或第一次施用試驗藥物前有主動自殺意念），經試驗主持人認定，參加本試驗會為受試者帶來不適當的風險，或會干擾試驗結果的判讀。
j.經試驗主持人認定，受試者在第一次施用試驗藥物前 12 個月內有具臨床意義的藥物或酒精濫用病史。
與實驗室檢驗有關的排除條件：
21.根據下列參數，受試者在隨機分配前腎功能或肝功能不足：
a.總膽紅素（未結合型和/或結合型）≥1.5 倍正常值上限 (ULN)，除非受試者已知患有可解釋膽紅素上升的 Gilbert 氏症候群，或
b.血清丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≥3 倍 ULN，或
c.肌酸酐 >1.5 倍 ULN。
註：受試者可由試驗主持人決定進行（1 次）資格條件的複驗。
d.以 Cockcroft-Gault 公式計算的肌酸酐清除率估計值 <45 mL/min。
e.受試者脂酶和/或澱粉酶升高 > 3 倍 ULN。脂酶和/或澱粉酶升高 >2 倍 ULN 的受試者，將需要進一步檢查，例如放射影像和身體檢查，以排除急性胰臟炎的診斷。完全排除急性胰臟炎的診斷後，該受試者可被納入試驗。
f.受試者有慢性胰臟炎病史或近期發生的急性胰臟炎（<60 天/ 未完全緩解）
22.受試者在篩選回診時具備下列任何實驗室檢驗值：
a.血紅素 <9.0 g/dL (<90.0 g/L)
b.絕對白血球計數 <3.0 × 109/L (<3000/mm3)
c.絕對嗜中性白血球計數 <1.2 × 109/L (<1200/mm3)
d.絕對淋巴球計數 <0.75 × 109/L (<750/mm3)
e.血小板計數 <100 × 109/L
f.三酸甘油酯濃度 ≥750 mg/dL (≥8.5 mmol/L)
g.促甲狀腺素 (TSH)、游離 T4（甲狀腺素）或 T3（三碘甲狀腺素）超出正常參考範圍。
h.受試者有任何其他重大的實驗室檢驗異常，經試驗主持人判定可能使受試者參加試驗處於無法接受的風險。
i.CPK > ULN。CPK 可複驗一次；如果複驗數值為 CTCAE 第 1 級或更低（或
≤2.5 倍 ULN）而且未高於初次數值，受試者仍符合資格。試驗主持人應評估受試者的調控因子，包括可能影響 CPK 濃度的併用藥物或劇烈運動。
其他一般排除條件：
23.受試者無法耐受靜脈穿刺或無法接受靜脈穿刺。
24.過敏和藥物不良反應排除條件：
a.受試者有任何重大藥物過敏（例如全身型過敏性反應）的病史。
b.受試者已知或疑似對 TAK-279 或其任何成分不耐受、出現敏感反應或過敏，如下所述：
–Hypromellose acetate succinate、microcrystalline cellulose、mannitol、croscarmellose sodium、colloidal silicon dioxide、sodium stearyl fumarate，和 hypromellose 膠囊（成分有 hypromellose、鹿角菜膠、氯化鉀、二氧化鈦、棕櫚蠟和玉米澱粉）。
25.受試者的驗孕結果為陽性，或計畫在試驗期間懷孕或捐贈精子，或者受試者已懷孕或正在哺乳。
26.受試者在篩選前 30 天內曾（在臨床試驗或血庫捐血）捐出超過 500 mL 血液或血漿，或計畫在試驗期間捐血。
27.受試者因治療精神或生理（例如傳染病）疾病而遭到強制拘留。
28.受試者是試驗單位員工、其直系親屬（例如配偶、父母、子女、兄弟姊妹），或者與參與本試驗執行的試驗單位員工有撫養關係，或者可能在脅迫下同意