中度至重度活動性潰瘍性結腸炎

1. 主要目的：評估口服 TAK-279 50 mg 和75 mg QD 相較於安慰劑，用於中度至重度活動性潰瘍性結腸炎(UC) 受試者中，於第12 週時達到臨床緩解的療效。 2. 次要目的：(1) 評估口服 TAK-279 50 mg 和75 mg QD 相較於安慰劑，用於中度至重度活動性UC 受試者，於第12 週時達到臨床反應、症狀緩解及內視鏡變化方面的療效。(2) 評估 TAK-279 用於中度至重度活動性UC 受試者時，對患者自述UC 症狀的影響。3. 評估 TAK-279 用於中度至重度活動性UC 受試者時，對疾病特定健康相關生活品質(HRQoL) 的影響。 3. 安全性目的：評估口服 TAK-279 50 mg 和75 mg QD 相較於安慰劑，用於中度至重度活動性UC 受試者的安全性和耐受性。

硬空膠囊劑

Zasocitinib

030

25mg

主要評估指標：第 12 週時的臨床緩解，評估指標為達到修訂版梅約醫學中心分數≤2、排便頻率子分數≤1、直腸出血子分數為0，以及由中央判讀的內視鏡檢查子分數≤1（修訂為1 分以排除易脆性）的受試者比例。

納入條件：
受試者必須符合以下所有納入條件才有資格納入本試驗：
1. 試驗主持人認定，受試者願意且能夠了解並完全遵循試驗程序與要求。
在開始任何試驗程序之前，受試者已提供知情同意（亦即以書面方式，透過已簽名並註明日期的ICF 記錄）和任何必要的隱私授權書。
2. 簽署 ICF 時，受試者的年齡必須≥18 歲且≤75 歲。針對年齡為65 歲（含）以上的受試者，將由試驗主持人進行整體風險效益評估，以透過知情同意程序確保受試者安全性。在南韓，成年受試者的年齡要求為≥19 歲。
疾病專屬納入條件：
3. 受試者在篩選時必須患有中度至重度活動性UC，定義為：
a. 修訂版梅約醫學中心分數5 到9 分，加上
b. 內視鏡檢查子分數≥2。
4. 受試者必須在篩選前至少30 天已有UC 文件診斷（內視鏡檢查和組織學檢查），且疾病自肛緣延伸>15 cm。有記錄的診斷定義為：
a. 用於確認組織學診斷的組織切片報告，以及
b. 依據先前大腸鏡檢查，記錄疾病持續時間的報告。
註：如果篩選時原始文件沒有組織切片報告，則篩選大腸鏡檢查期間所做組織切片的局部組織學報告應與UC 診斷一致。若此時間點的組織學診斷與UC 不一致，該受試者將不符合納入資格。
5. 患有廣泛性結腸炎或全結腸炎持續>8 年，或左側結腸炎持續>12 年的受試者，必須有書面證據顯示曾在初次篩選回診的12 個月內進行監測大腸鏡檢查（若在之前12 個月內未進行，則必須在篩選期間進行）。
6. 有大腸直腸癌家族史、有大腸直腸癌風險增加之個人病史、年齡>50 歲，或有其他已知風險因子的受試者，必須接受最新的大腸直腸癌監測（可在篩選期間進行）。
7. 受試者在符合所有其他納入條件後，必須願意且能夠在篩選期間接受大腸鏡檢查與組織切片。
先前治療失敗條件：
8. 依據醫師評估（依以下[a] 或[b] 或兩者組合），曾對一種或多種以下UC 療法反應不足、喪失反應或無法耐受的受試者（詳情請見附錄2）：
a. 6-Mercaptopurine 或Azathioprine、口服或靜脈注射皮質類固醇，或有皮質類固醇依賴史（無法成功調降皮質類固醇劑量而不出現UC 症狀復發）、口服型5-ASA。
在歐盟/歐洲經濟區，6-Mercaptopurine 或Azathioprine、口服或靜脈注射皮質類固醇，或有皮質類固醇依賴史（無法成功調降皮質類固醇劑量而不出現UC 症狀復發）。
和/或
b. 生物製劑（例如TNF 拮抗劑、抗IL-23p19、IL-12/23p40 的抗體、Vedolizumab）或任何進階治療（例如α4 整合素拮抗劑、JAKi 或S1P 受體調節劑）。
暴露於任何生物製劑、JAK 抑制劑、α4 整合素拮抗劑或S1P 受體調節劑的受試者，納入上限將設為40% 至60% 之間。暴露於抗IL-23p19 或抗IL-12/23p40 治療的受試者，納入上限將設為10%。
• 反應不足：儘管接受了適當的治療劑量和療程（按照藥品標示和試驗單位所在地區的UC 治療指引規定），受試者仍持續出現疾病活性。
• 喪失反應：受試者在最初的臨床反應或緩解後出現復發。
• 耐受不良： 受試者曾有與使用藥物有關而出現的無法接受或劑量限制毒性之病史。
其他一般納入條件：
9. 受試者未懷孕、未泌乳或不具生育能力。針對具有生育能力的個人，如果有性生活，同意在試驗期間及最後一劑試驗藥物後10 天內遵守避孕要求。必須符合下列避孕要求：
a. 男性（出生時指定的性別）受試者自簽署知情同意書起，於整個試驗期間及最後一劑試驗藥物後10 天內，都必須實施有效的避孕措施（男用保險套）。
b. 女性（出生時指定的性別）受試者須經手術絕育；或不具生育能力且已確認為停經後狀態（即濾泡刺激素濃度>40 mIU /mL）；或如果與能產生精子的未絕育者有性行為，則同意自簽署知情同意書起，於整個試驗期間及最後一劑藥物後10 天內使用高度有效的避孕措施。

排除條件：
與腸胃道有關的排除條件：
1. 患有不確定/未分類的發炎性腸道疾病、顯微鏡性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、放射性結腸炎、憩室疾病伴隨結腸炎，和/或臨床/組織學發現顯示克隆氏症(CD) 的受試者。
2. 患有 UC 併發症（例如狹窄、狹窄症、瘻管、短腸症候群）或任何其他可能需要在試驗期間接受手術之表現、可能無法使用修訂版梅約醫學中心分數評估治療反應，或可能干擾TAK-279 治療效益評估之受試者。
3. 目前或先前患有任何膿瘍之受試者，除非其已在隨機分配前曾接受排膿並治療至少6 週，且預期不需要在治療期間接受手術。
4. 曾因 UC 接受廣泛手術（包括結腸次全切除術或直腸結腸切除術）或計畫在試驗期間接受腸道手術之受試者。曾因UC 接受有限手術（例如節段性結腸切除術）的受試者可允許納入本試驗，前提是該手術不會影響療效評估。應在篩選前與試驗委託者的醫療團隊討論。
5. 受試者在篩選前6 個月內曾接受任何類型的小腸或結腸手術，或在篩選前3 個月內曾接受任何其他腹腔內手術。進行>2 次腸道切除的受試者將予以排除。
6. 目前正在接受迴腸造口術或結腸造口術的受試者。由於J 型儲袋可能造成造口，故將排除裝有J 型儲袋的受試者。
7. 具既往病史或患有毒性巨結腸症、腹腔內膿瘍，或小腸或結腸狹窄/狹窄症的受試者。
8. 患有腸胃道發育不良或腫瘤的受試者，但已完全切除腺瘤性息肉的病史除外。
9. 有證據顯示或疑似患有肝臟疾病或原發性硬化性膽管炎的受試者。
與藥物有關的排除條件：
10. 接受 3 種（含）以上進階治療（包括各類生物製劑、JAK 抑制劑、α4 整合素拮抗劑或S1P 受體調節劑）治療失敗的受試者。
與其他禁用的合併用藥有關的排除條件：
11. 正在使用 UC 相關抗生素的受試者，若其在第一次施用試驗藥物前使用穩定劑量未超過14 天，或於第一次施用試驗藥物前14 天內停藥。
12. 正在使用口服型5-ASA 的受試者，若其第一次使用試驗藥物或接受>4.8 g/日Mesalamine（或等效藥物）前使用穩定劑量未超過至少14 天，或於第一次施用試驗藥物或接受>4.8 g/日的Mesalamine（或等效藥物）前至少14 天內停藥。
13. 口服皮質類固醇的受試者：
a. Budesonide >9 mg/日
b. Beclomethasone >5 mg/日
c. Prednisone 或等效藥物>20 mg/日
d. 受試者在第一次施用試驗藥物前，未曾使用穩定劑量的皮質類固醇（如上所述）≥14 天。
e. 關於洗除期，請參閱表6.c。
基期時使用皮質類固醇的受試者，最初12 週必須以基期劑量繼續其併用治療。在最初12 週期間，禁止開始和/或增加全身性和/或UC 相關皮質類固醇的劑量。在最初12 週期間，禁止降低皮質類固醇劑量，除非發生中度至重度治療相關毒性並與試驗委託者的醫療團隊討論後。
基期時正在使用5-ASA 和/或UC 相關抗生素的受試者，必須在最初12 週內繼續接受併用治療。在12 週誘導期間，禁止開始施用和/或增加5-ASA 和/或UC 相關抗生素的劑量。在試驗治療的最初12 週期間，禁止降低5-ASA 和/或UC 相關抗生素的劑量，除非發生中度至重度治療相關毒性並與試驗委託者的醫療團隊討論後。
14. 曾接受下列治療的受試者：
a. 在第一次施用試驗藥物前，於篩選後4 週內接受全靜脈營養。
b. 任何劑量的TYK2 抑制劑（例如Deucravacitinib 或其他研究性TYK2 抑制劑）。
c. 在第一次施用試驗藥物前8 週或5 個半衰期（以較長者為準）內接受抗腫瘤壞死因子(TNF) 治療，或在第一次施用試驗藥物前8 週或5 個半衰期（以較長者為準）內接受任何其他生物製劑。註：如有適當文件紀錄顯示上述任何已核准生物製劑以可在市面上購得的分析法無法測得藥物濃度，則第一次施用試驗藥物前並不要求最低限度的清除期。
d. 在第一次施用試驗藥物前8 週或5 個半衰期（以較長者為準）內，調節整合素路徑以影響淋巴球運送的藥物（例如Natalizumab、Vedolizumab）或調節B 淋巴球或T 細胞的藥物（例如Alemtuzumab、Abatacept 或Visilizumab）。註：如有適當文件紀錄顯示上述任何已核准生物製劑以可在市面上購得的分析法無法測得藥物濃度，則第一次施用試驗藥物前並不要求最低限度的清除期。
e. 在第一次施用試驗藥物前8 週或5 個半衰期（以較長者為準）內，曾接受抗IL-23 p19 或抗IL-12/23 p40 治療。註：如有適當文件紀錄顯示上述任何已核准生物製劑以可在市面上購得的分析法無法測得藥物濃度，則第一次施用試驗藥物前並不要求最低限度的清除期
f. JAK 抑制劑、S1P 調節劑及α4 整合素拮抗劑：第一次施用試驗藥物前2 週內，曾使用JAK 抑制劑（例如Tofacitinib、Baricitinib、Filgotinib）、S1P 調節劑(Ozanimod、Etrasimod) 或α4 整合素拮抗劑(carotegrast)。
g. 第一次施用試驗藥物前8 週或5 個研究性藥物半衰期（以較長者為準）內，曾接受任何研究性藥物。
h. 在第一次施用試驗藥物前3 個月內，基於醫療原因每天定期使用鴉片類藥物。
i. 直腸 5-ASA 和腸道外或直腸皮質類固醇必須在篩選大腸鏡檢查（第1B 回診）前2 週內停用。
j. 第一次施用試驗藥物前8 週內，曾使用Cyclosporine、Tacrolimus、Everolimus、Sirolimus、Mycophenolate Mofetil 或Pentoxifylline。
k. 第一次施用試驗藥物前2 週內，曾使用Azathioprine、6-Mercaptopurine、6-Thioguanine 或Methotrexate。
l. 第一次施用試驗藥物前4 週內，曾接受淋巴球分離術或選擇性單核球、顆粒球分離術（例如Cellsorba、Adacolumn）。
m. 長期使用非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，定義為連續>2 週每天使用。（註：允許偶爾使用NSAID 和Acetaminophen 治療頭痛、關節炎、肌肉疼痛、經痛等，以及每日使用嬰兒或低劑量[81 至162.5 mg] Aspirin 以預防心血管疾病。）在第一次施用試驗藥物前8 週內未罹患慢性NSAID。
n. 受試者目前正接受全身性強度或中度細胞色素P450 3A4 (CYP3A4) 抑制劑（例如Itraconazole），或全身性強度或中度的CYP3A4 誘導劑（例如Rifampin、Carbamazepine 或Phenytoin），或在4 週內曾接受全身性強度或中度的CYP3A4 抑制劑，或全身性強度或中度的CYP3A4 誘導劑治療；或在第一次施用試驗藥物之前，誘導劑或抑制劑的5 個半衰期（以較長者為準）（請見附錄3）。
o. 在第一次施用試驗藥物前60 天內接種任何活性減毒疫苗，或計畫在試驗期間至最後一次施用試驗藥物後最多4 週內接種活性減毒疫苗。
註：試驗期間允許接種2019 年嚴重特殊傳染性肺炎(COVID‐19) 的非活性減毒疫苗或加強劑（例如RNA 型疫苗、去活性腺病毒型疫苗、蛋白質型疫苗）。
p. 在第一次施用試驗藥物前8 週或5 個半衰期（以較長者為準）內，已上市或研究性生物製劑或參與介入性臨床試驗。
q. 目前正在使用非生物性試驗藥品或裝置，或在第一次施用試驗藥物前4 週或5 個半衰期（以較長者為準）內曾使用非生物性試驗藥品或裝置。
r. 第一次施用試驗藥物前4 週內，曾接受傳統中醫或草藥療法治療UC
與傳染病有關的排除條件：
15. 結核病 (TB)：
a. 受試者目前患有活動性TB 感染，無論治療狀態為何。
b. QuantiFERON 檢測結果為陽性的受試者，將必須在隨機分配前至少2 週，開始接受潛伏性TB 的治療。
c. 受試者的 QuantiFERON-TB Gold (QFT) 或T-Spot TB 檢測(TBT) 結果為陽性，或有2 項QFT 或TBT 結果不確定，或結核菌素皮膚試驗(TST) 反應≥10 mm，除非沒有活動性TB 徵兆/症狀，且有先前已完成潛伏性TB 治療的文件紀錄（持續時間和類型符合當地國家現行準則），或受試者在第一次施用試驗藥物前，已依據當地準則進行至少2 週的預防性治療，且可提供沒有活動性TB 病史的文件紀錄。註：TB 預防療程應依據當地準則施行。然而，由於可能與TAK-279 產生交互作用，因此不應使用Rifampin。
d. 受試者在篩選期間或篩選前6 個月內曾接受任何影像學檢查，包括X 光、胸部電腦斷層掃描(CT)、核磁共振造影(MRI) 或其他胸部造影，顯示有活動性TB 的證據。
16. 皰疹感染：
a. 在第一次施用試驗藥物前的篩選時，受試者患有活動性皰疹病毒感染，包括帶狀皰疹或第1 型和第2 型單純皰疹（在身體檢查和/或醫療病史證實）。
b. 受試者在篩選前8 週內有皰疹感染病史。
c. 受試者有嚴重皰疹感染病史，包括任何瀰漫性疾病、多皮節性單純皰疹病毒、皰疹性腦炎、眼部皰疹或復發性帶狀皰疹（定義為2 年內發生2 次）。
17. 非皰疹病毒性疾病：
a. 受試者體內有C 型肝炎病毒(HCV) 抗體，且HCV RNA 確認性檢測結果為陽性（核酸檢測或聚合酶連鎖反應[PCR]）。
b. 受試者有 B 型肝炎表面抗原(HbsAg+) 陽性、B 型肝炎病毒DNA 陽性，或抗B 型肝炎核心抗體陽性，但B 型肝炎表面抗體（HbcAb+ 和HbsAb-）未同時呈現陽性。
c. 受試者的 HIV 血清學結果為陽性（無論病毒量為何）。
18. 其他傳染病：
a. 受試者在第一次施用試驗藥物前30 天內，有全身性或侵入性感染症狀的病史。
b. 受試者有細菌、病毒或真菌感染病史，曾在第一次施用試驗藥物前8 週內需要住院或接受靜脈注射抗微生物治療，或在第一次施用試驗藥物前30 天內接受口服抗微生物療法。
c. 受試者有慢性或復發性細菌疾病的病史，包括但不限於慢性腎盂腎炎或膀胱炎、慢性支氣管炎/非感染性肺炎、骨髓炎，或慢性皮膚潰瘍/感染或真菌感染（不包括淺層甲癬）。
d. 受試者有人工關節感染病史，除非該人工關節在第一次施用試驗藥物前60 天內已移除或更換。
e. 受試者有伺機性感染（例如人類肺囊蟲肺炎、組織胞漿菌症、球黴菌症）的病史。
f. 受試者在第一次施用試驗藥物前4 週內有活動性腸道感染（糞便培養和藥敏反應陽性）、腸道病原體、困難梭狀桿菌感染或偽膜性結腸炎（篩選時有感染的受試者，可允許在治療後重新檢測）。
g. 受試者在第一次施用試驗藥物前的最後2 週內有需要治療的活動性巨細胞病毒結腸炎。
與健康有關的排除條件：
機密文件
19. 非感染性疾病：受試者有任何具臨床意義的醫療病況，有證據顯示不穩定的臨床病況（例如心血管、腎臟、肝臟、血液、胃腸、內分泌、肺臟或免疫），或生命徵象/物理/實驗室/心電圖異常，試驗主持人認為會使受試者承受不當風險或干擾試驗結果的判讀。這些包括但不限於：
a. 受試者有已知或疑似符合免疫功能低下之病況/疾病的病史，包括但不限於任何經確認的先天性或後天性免疫缺陷或脾臟切除術。
b. 受試者在第一次施用試驗藥物前60 天內曾接受重大手術，或計畫在本試驗期間接受重大手術。
c. 受試者在篩選時患有未獲控制的高血壓，其特徵為收縮壓>160 mm Hg 或舒張壓>100 mm Hg，經2 次不同回診確認。
d. 依據美國紐約心臟協會所定義之標準，受試者有第III 或IV 級鬱血性心衰竭病史。
e. 受試者在第一次施用試驗藥物前5 年內有癌症或淋巴增生性疾病病史。註：已成功治療非轉移性皮膚鱗狀細胞或基底細胞癌和/或局部子宮頸原位癌的受試者，不得依據此排除條件予以排除。
f. 針對患有氣喘、慢性阻塞性肺病或其他肺部疾病的受試者，受試者在過去3 個月內曾住院、曾需要插管治療、目前需要口服皮質類固醇治療，或在第一次施用試驗藥物前6 個月內曾需要口服皮質類固醇超過1 個療程。
g. 受試者有下列任何心血管病史或不穩定的心血管疾病：
A. 篩選前 6 個月內新診斷出心房顫動或心房顫動伴隨快速心室反應或其他心律不整、非急性心臟病住院（例如植入心律調節器）、肺栓塞或深層靜脈血栓。
B. 篩選前 6 個月內曾有任何腦血管事件、心肌梗塞、冠狀動脈支架植入術或主動脈冠狀動脈繞道手術的病史。
h. 經試驗主持人認定，受試者有心電圖異常且經認定具臨床意義，若參加試驗可能為受試者帶來無法接受的風險。
i. 受試者有任何重大/未獲控制的精神疾病病史（包括但不限於在篩選時或第一次施用試驗藥物前自殺念頭活躍），而經試驗主持人判定參加本試驗會使受試者承受不當風險或干擾試驗結果的判讀。
j. 受試者在第一次施用試驗藥物前12 個月內，經試驗主持人判定有已知具臨床意義的藥物或酒精濫用病史。
與實驗室檢查有關的排除條件：
20. 依據下列參數，受試者在隨機分配前的腎功能或肝功能不足：
a. 總膽紅素（非結合型和/或結合型）≥1.5 倍正常值上限(ULN)，除非受試者已知患有可解釋膽紅素上升的吉伯特氏症候群，或
b. 血清丙胺酸轉胺酶(ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≥3.0 × ULN，或
c. 肌酸酐 >1.5 倍ULN。
註：受試者可由試驗主持人酌情決定是否重新接受檢測（1 次）以符合資格條件。
d. 依 Cockcroft-Gault 公式計算，肌酸酐排清估計值<45 mL/分鐘。
e. 血清脂酶和/或澱粉酶升高>3 倍ULN。血清脂酶和/或澱粉酶升高>2 倍ULN 的受試者，將需要如表10.g 所建議的進一步檢查，例如放射線造影和身體檢查，以排除急性胰臟炎的診斷。完全排除急性胰臟炎的診斷後，即可將該受試者納入本試驗。
f. 有慢性胰臟炎病史或近期發生急性胰臟炎（<60 天/尚未完全緩解）
21. 篩選回診時有下列任何實驗室檢驗值的受試者：
a. 血紅素 <9.0 g/dL (<90.0 g/L)。
b. 絕對白血球計數<3.0 × 109/L (<3000/mm3)。
c. 絕對嗜中性白血球計數<1.2 × 109/L (<1200/mm3)。
d. 絕對淋巴球計數<0.75 × 109/L (<750/mm3)。
e. 血小板計數<100 × 109/L。
f. 三酸甘油酯濃度≥750 mg/dL (≥8.5 mmol/L)
g. 促甲狀腺素(TSH) 超出正常參考範圍，且游離態T4（甲狀腺素）或T3（三碘甲狀腺素）超出正常參考範圍。
h. 有任何其他重大的實驗室檢驗異常，經試驗主持人判定可能使受試者參加試驗處於無法接受的風險。
i. CPK > ULN。CPK 可重複一次；如果重複數值為CTCAE 第1 級或更低（或≤2.5 × ULN）且不高於初始值，受試者仍符合資格。試驗主持人應評估受試者的調節因子，包括可能影響CPK 濃度的合併用藥或劇烈運動。
其他一般排除條件：
22. 受試者無法耐受靜脈穿刺或無法進行靜脈穿刺。
23. 過敏和藥物不良反應排除條件：
a. 受試者有嚴重藥物過敏（例如全身型過敏性反應）病史。
b. 受試者對 TAK-279 或其任何成分有以下已知或疑似不耐受、過敏反應或過敏：
Hypromellose acetate succinate、微晶纖維素、甘露醇、Croscarmellose sodium、膠體二氧化矽、硬脂富瑪酸鈉，以及Hypromellose 膠囊（由Hypromellose、卡拉膠、氯化鉀、二氧化鈦、棕櫚蠟及玉米澱粉組成）。
24. 受試者驗孕結果為陽性，或計畫在試驗期間懷孕或捐贈精子，或受試者為孕婦或正在泌乳/哺乳中。
25. 受試者在篩選後30 天內（在臨床試驗或血庫捐血期間）曾提供超過500 mL 血液或血漿，或計畫在試驗期間捐血。
26. 受試者因精神或生理疾病（例如傳染病）而必須強制留院治療。
27. 受試者是試驗委託者或參與臨床試驗的試驗單位人員或其直系親屬。