復發性多發性骨髓瘤

1b期部分（開放標記的） 主要目標： • 評估鐳-223二氯化物與bortezomib及dexamethasone聯合治療的安全性 • 確定將被用於本研究第2期部分的鐳-223二氯化物的劑量（建議的2期劑量） 2期部分（雙盲、隨機分配） 主要目標： • 依據復發性多發性骨髓瘤受試者的無惡化存活率（progression-free survival, PFS），除了採用bortezomib加dexamethasone的基礎治療外，鐳-223二氯化物與安慰劑的療效比較。

注射劑

Radium-223 dichloride

270

1000

對於 1b 期部分，用於安全性和療效參數的統計摘要可不必隨正式的假設
檢驗而一起列出。1b 期的資料可能會與2 期的資料進行合併，以提供探
索性的綜合分析。
對於 2 期部分，在2 個聯合治療組中採用意向性治療人群已經觀察到大
約101 例PFS 事件時，按照所有隨機分配受試者所定義的，應進行療效
的最終結果分析。
PFS 主要療效終點分析的總單側I 型錯誤率為0.10。
應採用含有相同的隨機分配分層因素的分層時序檢驗（log-rank test）對無
惡化存活率進行分析。將採用含有隨機分配過程中使用的分層因素的分
層Cox 比例風險模型，與雙側80%和95%的信賴區間（CI）一起，來計
算風險比（HR；鐳-223 二氯化物/安慰劑）。伴隨這些分析，將進行兩個
治療組的Kaplan-Meier 法估算，並繪製兩個治療組的圖。
將採用總單側阿爾法為0.1 的值來對各次級變數進行檢驗。會有多項檢測
未經過調整。
將採用以隨機分配因素用作分層的分層時序檢驗來分析次要療效的事件
發生時間（time-to-event）終點（除反應持續時間(DOR)以外）。將提供來
自分層Cox 比例風險模型的含80%至95% CIs 的HR。Kaplan-Meier 法估
算繪圖將伴隨這些分析而生成。對於反應持續時間(DOR)，本項分析將僅
包括那些出現客觀緩解率（OR；定義為PR 或更高）的受試者，並且僅
提供了描述性統計（即，Kaplan-Meier 估計值）。次級分類終點如客觀反
應率(ORR) 將採用調整為隨機分配相同分層因素的Cochran-Mantel-
Haenszel 檢驗進行分析。
並無計劃好的PFS 主要療效終點的正式中期分析。

納入條件（適用於本研究的兩個部分）
受試者必須滿足以下本研究的納入條件：
1. 男性和女性≥18 歲
2. 已經提供了書面知情同意書。受試者必須能瞭解且願意簽署書面
知情同意書，以表達他們能遵守試驗計畫書所要求的治療,以及
評估時程序表，包括追蹤就診。必須適當地地在執行任何試驗特
定程序前取得已簽署之受試者同意書。
3. 細胞學或組織學上確診之多發性骨髓瘤
4. 受試者必須已接受至少1 線但不超過 3 線之前的治療，並根據
IMWG 統一療效標準對治療有反應(亦即，達到輕微反應[MR]或
更佳反應)
5. 依照 IMWG 統一療效標準,受試者必須在最後的多發性骨髓瘤治
療後疾病惡化
6. 受試者必須出現了至少下列之一所定義的可測量病灶（按照中央
實驗室的結果）：
a. 血清M-protein (M-蛋白) ≥1 g/dL
b. 尿M-protein(M-蛋白) ≥200 mg/24 小時
c. 血清游離輕鏈 (Free light chain, FLC) ≥10 mg/dL並有不正
常比率
7. 可由 X 光片(X-Ray)、電腦斷層掃描(CT)、磁振造影(MRI)或骨骼
閃爍攝影(bone scintigraphy)所識別≥1處骨骼病灶
8. 至少 3 個月的預期壽命
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）之表現狀態（PS）0
到2 分
10. 受試者必須對bortezomib 無難治反應，定義為受試者先前曾接受
bortezomib 治療並對最近一次含有bortezomib 的治療方案有反應
(亦即，根據IMWG 統一療效標準，達到輕微反應或更佳反應)，
且在完成 bortezomib 服用後60 天內無惡化
11. 適足肝功能，和膽紅素≤1.5 倍正常值上限，以及天門冬胺酸轉胺
酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）≤3.0 倍正常值上限
12. 不依賴紅血球（RBC）輸血或血小板濃縮物輸液以及不依賴粒細胞集落刺激因數（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）或
粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colonystimulating
factor, GM-CSF）時絕對嗜中性白血球計數（ANC）
≥1.5 x 109/L，血紅蛋白（Hb）≥9.0g /dL，而血小板計數≥75.0 x
109/L
13. 凝血酶原時間-國際標準化比值（Prothrombin time-international
normalized ratio, PT-INR）和部分凝血活酶時間（Partial
thromboplastin time, PTT）≤1.5倍正常值上限
14. 使用 Cockcroft and Gault 公式計算或測量肌酸酐廓清率≥30 mL/分
鐘[(140 - 年齡) x 體重 (公斤)/(72 x 肌酸酐 mg/dL)]。若女性將結果
乘以0.85
15. 具生育能力之女性受試者必須在給予第一劑前72 小時內血清懷
孕測試呈陰性。停經後女性(年齡≥55 歲且無月經1 年或1 年以
上;或年齡<55 歲且無月經1 年或1 年以上與雌二醇測定<20
pg/mL;或曾接受雙側卵巢切除術)和手術絕育女性免於懷孕測試。
16. a)具生育能力之女性受試者有性生活者必須同意在治療期間和最
後一劑鐳-223 二氯化物/安慰劑/bortezomib/dexamethasone 後 6 個
月內同意同時使用兩種可信賴和可接受的避孕方法:一種屏障法
像是(i)保險套(男性或女性)配合殺精劑，或是(ii)隔膜或子宮頸帽
配合殺精劑，併用高效之非賀爾蒙生育控制方法，例如:子宮內
避孕器。
b) 有具生育能力伴侶之男性受試者必須願意在研究期間和完成鐳
-223 二氯化物治療/安慰劑治療後 6 個月內，或是給予
bortezomib 最後一劑後 3 個月內(視何者較晚發生)使用兩種可信
賴和可接受的生育控制方法(包括適當之屏障保護),由主要試驗主
持人和試驗委託者認定為可接受。避孕方式必須與受試者討論。
適當的避孕方法可能包括，例如，口服避孕藥配合使用保險套。
排除條件（適用於本研究的兩個部分）
受試者不應滿足任何以下列出的排除條件：
1. 第一劑前過去的4 週內接受全身性皮質類固醇療法全身類固醇療
法(prednisone >10 mg/day，口服或等效量)，除非正在遞減用量且
至少一週穩定劑量≤10 mg/天
2. 受試者帶有已知POEMS 綜合症（多發性神經病變、臟器腫大、
內分泌異常、單克隆蛋白及皮膚的變化）或輕鏈（AL）類澱粉
沉積症
3. 漿細胞白血病（定義為週邊血液漿細胞>20%，以及/或絕對漿細
胞計數>2x109/L）
4. 第一劑前 4 週內接受全身抗癌療法
5. 第一劑前過去的 4 週曾接受放射療法，除了為了疼痛處理所給
予，且影響骨髓少於10%。
6. 第一劑前 4 週或是在藥物之5 個半衰期間(t1/2)施予試驗性治療研
究藥物，視何者時間較長
7. 之前有接受過鐳-223 二氯化物治療，或是實驗性放射性藥物治療
8. 第一劑前 4 週內經歷過重大手術(中央靜脈線放置不視為重大手
術)
9. 第一劑前 6 個月患有充血性心衰竭(美國紐約心臟協會 [NYHA] III
至IV 三到四級)，有症狀之心肌缺血，心肌病，臨床相關心室性
心律不整，心包疾病，不穩定型心絞痛或心肌梗塞，左心室射血
分數<40%
10. 急性彌漫性浸潤性肺疾病
11. 第一劑前2 週內需要系統性抗生素、抗病毒素、或抗黴菌素治療
之急性活躍感染
12. 已知的 HIV 感染者或已知為HIV 血清反應陽性的受試者
13. 需要治療之活躍性B 型肝炎或C 型肝炎感染;隱性或先前有B 型
肝炎病毒感染(HBV)(定義為陽性B 型肝炎病毒核心抗體[HBcAb]
和B 型肝炎表面抗原呈陰性[HBsAg])，若B 型肝炎病毒 去氧核
糖核酸在篩檢期未顯現，可予以納入。受試者陽性C 型肝炎病毒
(HCV)抗體必須透過聚合酶鏈反應（PCR）的評估顯示C 型肝炎
病毒-核糖核酸為陰性。
14. 任何過去 3 年前內診斷出癌症，已適當治療者除外 a)基底細胞或
鱗狀細胞皮膚癌, b)子宮頸原位癌, c)攝護腺原位癌< Gleason6 分配
合穩定攝護腺特定抗原(PSA), 或 d)乳房原位癌
15. 神經病變≥第2 級或第1 級加上疼痛
16. 受試者患有胸腔積液，需要胸腔穿刺或腹水需要腹腔穿刺
17. 對鐳-223 二氯化物、bortezomib 或dexamethasone 或其賦形劑有過
敏反應
18. 任何有臨床意義之醫學疾病，或是試驗主持人認為會影響試驗計
畫書遵從性或是受試者給予知情同意的能力
19. 女性受試者懷孕或哺乳
20. 可能干擾治療遵從性之嚴重精神疾病
21. 與試驗單位有緊密關聯者(例如:試驗主持人之近親或受撫養人[例
如:員工或試驗單位之學生])
22. 先前在此研究期間分配至治療組

納入條件（適用於本研究的兩個部分）
受試者必須滿足以下本研究的納入條件：
1. 男性和女性≥18 歲
2. 已經提供了書面知情同意書。受試者必須能瞭解且願意簽署書面
知情同意書，以表達他們能遵守試驗計畫書所要求的治療,以及
評估時程序表，包括追蹤就診。必須適當地地在執行任何試驗特
定程序前取得已簽署之受試者同意書。
3. 細胞學或組織學上確診之多發性骨髓瘤
4. 受試者必須已接受至少1 線但不超過 3 線之前的治療，並根據
IMWG 統一療效標準對治療有反應(亦即，達到輕微反應[MR]或
更佳反應)
5. 依照 IMWG 統一療效標準,受試者必須在最後的多發性骨髓瘤治
療後疾病惡化
6. 受試者必須出現了至少下列之一所定義的可測量病灶（按照中央
實驗室的結果）：
a. 血清M-protein (M-蛋白) ≥1 g/dL
b. 尿M-protein(M-蛋白) ≥200 mg/24 小時
c. 血清游離輕鏈 (Free light chain, FLC) ≥10 mg/dL並有不正
常比率
7. 可由 X 光片(X-Ray)、電腦斷層掃描(CT)、磁振造影(MRI)或骨骼
閃爍攝影(bone scintigraphy)所識別≥1處骨骼病灶
8. 至少 3 個月的預期壽命
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）之表現狀態（PS）0
到2 分
10. 受試者必須對bortezomib 無難治反應，定義為受試者先前曾接受
bortezomib 治療並對最近一次含有bortezomib 的治療方案有反應
(亦即，根據IMWG 統一療效標準，達到輕微反應或更佳反應)，
且在完成 bortezomib 服用後60 天內無惡化
11. 適足肝功能，和膽紅素≤1.5 倍正常值上限，以及天門冬胺酸轉胺
酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）≤3.0 倍正常值上限
12. 不依賴紅血球（RBC）輸血或血小板濃縮物輸液以及不依賴粒細胞集落刺激因數（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）或
粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colonystimulating
factor, GM-CSF）時絕對嗜中性白血球計數（ANC）
≥1.5 x 109/L，血紅蛋白（Hb）≥9.0g /dL，而血小板計數≥75.0 x
109/L
13. 凝血酶原時間-國際標準化比值（Prothrombin time-international
normalized ratio, PT-INR）和部分凝血活酶時間（Partial
thromboplastin time, PTT）≤1.5倍正常值上限
14. 使用 Cockcroft and Gault 公式計算或測量肌酸酐廓清率≥30 mL/分
鐘[(140 - 年齡) x 體重 (公斤)/(72 x 肌酸酐 mg/dL)]。若女性將結果
乘以0.85
15. 具生育能力之女性受試者必須在給予第一劑前72 小時內血清懷
孕測試呈陰性。停經後女性(年齡≥55 歲且無月經1 年或1 年以
上;或年齡<55 歲且無月經1 年或1 年以上與雌二醇測定<20
pg/mL;或曾接受雙側卵巢切除術)和手術絕育女性免於懷孕測試。
16. a)具生育能力之女性受試者有性生活者必須同意在治療期間和最
後一劑鐳-223 二氯化物/安慰劑/bortezomib/dexamethasone 後 6 個
月內同意同時使用兩種可信賴和可接受的避孕方法:一種屏障法
像是(i)保險套(男性或女性)配合殺精劑，或是(ii)隔膜或子宮頸帽
配合殺精劑，併用高效之非賀爾蒙生育控制方法，例如:子宮內
避孕器。
b) 有具生育能力伴侶之男性受試者必須願意在研究期間和完成鐳
-223 二氯化物治療/安慰劑治療後 6 個月內，或是給予
bortezomib 最後一劑後 3 個月內(視何者較晚發生)使用兩種可信
賴和可接受的生育控制方法(包括適當之屏障保護),由主要試驗主
持人和試驗委託者認定為可接受。避孕方式必須與受試者討論。
適當的避孕方法可能包括，例如，口服避孕藥配合使用保險套。
排除條件（適用於本研究的兩個部分）
受試者不應滿足任何以下列出的排除條件：
1. 第一劑前過去的4 週內接受全身性皮質類固醇療法全身類固醇療
法(prednisone >10 mg/day，口服或等效量)，除非正在遞減用量且
至少一週穩定劑量≤10 mg/天
2. 受試者帶有已知POEMS 綜合症（多發性神經病變、臟器腫大、
內分泌異常、單克隆蛋白及皮膚的變化）或輕鏈（AL）類澱粉
沉積症
3. 漿細胞白血病（定義為週邊血液漿細胞>20%，以及/或絕對漿細
胞計數>2x109/L）
4. 第一劑前 4 週內接受全身抗癌療法
5. 第一劑前過去的 4 週曾接受放射療法，除了為了疼痛處理所給
予，且影響骨髓少於10%。
6. 第一劑前 4 週或是在藥物之5 個半衰期間(t1/2)施予試驗性治療研
究藥物，視何者時間較長
7. 之前有接受過鐳-223 二氯化物治療，或是實驗性放射性藥物治療
8. 第一劑前 4 週內經歷過重大手術(中央靜脈線放置不視為重大手
術)
9. 第一劑前 6 個月患有充血性心衰竭(美國紐約心臟協會 [NYHA] III
至IV 三到四級)，有症狀之心肌缺血，心肌病，臨床相關心室性
心律不整，心包疾病，不穩定型心絞痛或心肌梗塞，左心室射血
分數<40%
10. 急性彌漫性浸潤性肺疾病
11. 第一劑前2 週內需要系統性抗生素、抗病毒素、或抗黴菌素治療
之急性活躍感染
12. 已知的 HIV 感染者或已知為HIV 血清反應陽性的受試者
13. 需要治療之活躍性B 型肝炎或C 型肝炎感染;隱性或先前有B 型
肝炎病毒感染(HBV)(定義為陽性B 型肝炎病毒核心抗體[HBcAb]
和B 型肝炎表面抗原呈陰性[HBsAg])，若B 型肝炎病毒 去氧核
糖核酸在篩檢期未顯現，可予以納入。受試者陽性C 型肝炎病毒
(HCV)抗體必須透過聚合酶鏈反應（PCR）的評估顯示C 型肝炎
病毒-核糖核酸為陰性。
14. 任何過去 3 年前內診斷出癌症，已適當治療者除外 a)基底細胞或
鱗狀細胞皮膚癌, b)子宮頸原位癌, c)攝護腺原位癌< Gleason6 分配
合穩定攝護腺特定抗原(PSA), 或 d)乳房原位癌
15. 神經病變≥第2 級或第1 級加上疼痛
16. 受試者患有胸腔積液，需要胸腔穿刺或腹水需要腹腔穿刺
17. 對鐳-223 二氯化物、bortezomib 或dexamethasone 或其賦形劑有過
敏反應
18. 任何有臨床意義之醫學疾病，或是試驗主持人認為會影響試驗計
畫書遵從性或是受試者給予知情同意的能力
19. 女性受試者懷孕或哺乳
20. 可能干擾治療遵從性之嚴重精神疾病
21. 與試驗單位有緊密關聯者(例如:試驗主持人之近親或受撫養人[例
如:員工或試驗單位之學生])
22. 先前在此研究期間分配至治療組