陣發性夜間血紅素尿症

這是一項第三期、隨機分配、開放標記、有效療法對照的多中心試驗，針對先前未接受補體抑制劑療法的 陣發性夜間血紅素尿症 (PNH) 患者，評估 crovalimab 相較於 eculizumab 的療效及安全性。

液劑
液劑
液劑

Crovalimab (RO7112689)
crovalimab
Eculizumab

084
084
084

170 mg/ml
340 mg/2 ml
300mg/30ml

本試驗的主要療效目標為，依據下列共同主要評估指標的非劣性評估結果，評估 crovalimab 相較於 eculizumab 的療效
• 自基準點至第 25 週 (治療 24 週後) 達到輸血避免 (TA) 的患者比例
輸血避免(TA) 定義為患者未接受紅血球濃厚液 (pRBC) 輸血，且不需依據試驗計畫書指定之準則接受輸血。
• 依據乳酸脫氫酶 (LDH) ≤1.5 x 正常值上限 (ULN) 測量值，自第 5 週至第 25 週達到溶血控制的患者比例 (在中央實驗室測量) 在證實非劣性後，將評估 crovalimab 是否優於 eculizumab。

所有組別的納入條件
所有患者必須符合下列試驗納入條件：
•已簽署受試者同意書
•必要時簽署青少年版同意書(依據患者的年齡、個別試驗機構和國家標準判定)
•篩選時體重 ≥40 kg (小兒體重 <40 kg 者，請參考計畫書 4.1.1.3)
•願意且能夠配合所有試驗回診和程序
•隨機分配前 6 個月內，以高敏感度流式細胞儀評估顆粒性白血球或單核球轉殖株大小 ≥ 10% 的方式確診 PNH
•篩選時 LDH 濃度 ≥2 x ULN (依據當地實驗室評估)
•篩選前 3 個月內，出現下列一種以上的 PNH 相關徵象或症狀： 倦怠、血紅素尿症、腹痛、呼吸急促 (呼吸困難)、貧血 (血紅素 ＜10 g/dL)、重大不良血管事件 (包括血栓)、吞嚥困難或勃起功能障礙；或曾經因為發生 PNH 而接受 pRBC 輸血
•開始試驗治療前 3 年內接種血清型 A、C、W 及 Y之腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) 疫苗。若施打的腦膜炎雙球菌疫苗為血清型 B，應依據最新的當地準則或適用於補體缺陷患者的標準照護 (SOC)。如果先前未曾接種或已超過效期，必須在施用第一劑藥物後 1 週內完成接種疫苗。試驗全程應依據當地準則或適用於補體缺陷患者的標準照護(SOC)，按時施打血清型 A、C、W、Y 及 B 疫苗。若針對腦膜炎雙球菌無明確的當地準則，則建議採用預防接種諮詢委員會 2020 準則。
如果在試驗治療開始前2 週內或開始後完成疫苗接種，則從第一劑試驗藥物起，持續到完成疫苗接種後至少 2 週，需採用適當的抗生素預防治療，或採用補體缺陷患者適用的當地標準照護，以較長時間為準。 如果在篩選期間接種疫苗，且未採用抗生素預防治療，則疫苗接種必須與第一劑試驗藥物間隔至少 2 週。 拒絕接種腦膜炎雙球菌疫苗的患者，不符合參加試驗的資格。
•依據國家疫苗接種建議 (例如預防接種諮詢委員會準則)，接種 B 型流感嗜血桿菌 (Haemophilus infuenzae type B) 和肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) 疫苗。如果先前未曾接種或已超過效期，應在首次施用試驗藥物後 1 週內完成疫苗接種。如果在試驗治療開始前 2 週內或開始後完成疫苗接種，則從第一劑試驗藥物起，持續到完成疫苗接種後至少 2 週，需採用適當的抗生素預防治療，或採用當地標準照護，以較長時間為準。 如果在篩選期間接種疫苗，且未採用抗生素預防治療，則疫苗接種必須與納入試驗間隔至少 2 週。 拒絕接種建議的 B 型流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌疫苗的患者，不符合參加試驗的資格。
•患者若已接種當地核准的 SARS-CoV-2 疫苗 (部分或完整)，在接種後 3 天以上可符合試驗隨機分配/納入的資格。 未接種嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗的患者也符合試驗資格。
•篩選時血小板計數 ≥ 30,000/mm3，且實驗室檢驗的 7 天內未接受輸血支持。
•篩選時絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ＞ 500/μl
-實驗室檢驗的 14 天內不得使用短效型白血球生成素 (G-CSF)。
-實驗室檢驗的 28 天內不得使用長效型 G-CSF。
•接受其他療法 (例如免疫抑制劑、皮質類固醇、鐵劑、抗凝血藥物、紅血球刺激劑) 的患者，需要在首次施用試驗藥物前至少28天，施用穩定劑量
•足夠的肝臟功能，即篩選時ALT ≤ 3 x ULN； 沒有肝硬化的臨床徵象或實驗室/放射線檢查結果證實肝硬化
•足夠的腎臟功能，定義為肌酸酐 ≤2.5 xULN 且肌酸酐清除率 (採用 Cockcroft-Gault 公式計算) ≥30 mL/min
•具有生育能力的女性患者： 同意持續禁慾 (避免異性之間的性行為) 或採用避孕措施，定義如下：
具有生育能力的女性患者必須在治療期間，以及接受最後一劑 crovalimab 後 46 週內 (約 10.5 個月)內或最後一劑 eculizumab 後 3 個月內 (或依據當地藥品仿單規定的更長時間，例如在英國和歐盟，依據產品特性摘要 [SmPC] 為最後一劑 eculizumab 後 5 個月)，持續禁慾或採用每年失敗率 ＜1% 的避孕方式。
女性患者如果初經來潮、尚未達到停經後狀態 (≥連續 12 個月無停經以外之原因造成閉經)、未因手術 (亦即移除卵巢、輸卵管及/或子宮) 或由試驗主持人判定的其他原因 (例如苗勒氏管不發育) 導致永久不孕，則視為具有生育能力。具有生育能力的定義可能依當地準則或規範而修改。
每年失敗率 ＜1% 的避孕方式，包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、抑制排卵的荷爾蒙避孕劑、釋放荷爾蒙的子宮內避孕器、含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗持續時間和患者偏好的日常生活習慣，評估禁慾的可靠度。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。如果依循當地準則或規範的要求，將在當地受試者同意書中說明當地認可的避孕方式，以及禁慾可靠度的相關資訊。

隨機分配組別患者的額外納入條件
患者必須符合下列額外的納入條件，才符合隨機分配組別的資格：
•簽署受試者同意書時，年齡 ≥18 歲
敘述性組別的額外納入條件
患者必須符合下列額外的納入條件，才符合述性組別的資格：
•簽署受試者同意書時，年齡 ≥ 2 至＜ 18 歲且體重 ≥5 kg。

所有組別的納入條件
所有患者必須符合下列試驗納入條件：
•已簽署受試者同意書
•必要時簽署青少年版同意書(依據患者的年齡、個別試驗機構和國家標準判定)
•篩選時體重 ≥40 kg
•願意且能夠配合所有試驗回診和程序
•隨機分配前 6 個月內，以高敏感度流式細胞儀評估顆粒性白血球或單核球轉殖株大小 ≥ 10% 的方式確診 PNH
•篩選時 LDH 濃度 ≥2 x ULN (依據當地實驗室評估)
•篩選前 3 個月內，出現下列一種以上的 PNH 相關徵象或症狀： 倦怠、血紅素尿症、腹痛、呼吸急促 (呼吸困難)、貧血 (血紅素 ＜10 g/dL)、重大不良血管事件 (包括血栓)、吞嚥困難或勃起功能障礙；或曾經因為發生 PNH 而接受 pRBC 輸血
•開始試驗治療前 3 年內接種血清型 A、C、W 及 Y之腦膜炎雙球菌 (Neisseria meningitidis) 疫苗。若施打的腦膜炎雙球菌疫苗為血清型 B，應依據最新的當地準則或適用於補體缺陷患者的標準照護 (SOC)。如果先前未曾接種或已超過效期，必須在施用第一劑藥物後 1 週內完成接種疫苗。試驗全程應依據當地準則或適用於補體缺陷患者的標準照護(SOC)，按時施打血清型 A、C、W、Y 及 B 疫苗。若針對腦膜炎雙球菌無明確的當地準則，則建議採用預防接種諮詢委員會 2020 準則。
如果在試驗治療開始前2 週內或開始後完成疫苗接種，則從第一劑試驗藥物起，持續到完成疫苗接種後至少 2 週，需採用適當的抗生素預防治療，或採用補體缺陷患者適用的當地標準照護，以較長時間為準。 如果在篩選期間接種疫苗，且未採用抗生素預防治療，則疫苗接種必須與第一劑試驗藥物間隔至少 2 週。 拒絕接種腦膜炎雙球菌疫苗的患者，不符合參加試驗的資格。
•依據國家疫苗接種建議 (例如預防接種諮詢委員會準則)，接種 B 型流感嗜血桿菌 (Haemophilus infuenzae type B) 和肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) 疫苗。如果先前未曾接種或已超過效期，應在首次施用試驗藥物後 1 週內完成疫苗接種。如果在試驗治療開始前 2 週內或開始後完成疫苗接種，則從第一劑試驗藥物起，持續到完成疫苗接種後至少 2 週，需採用適當的抗生素預防治療，或採用當地標準照護，以較長時間為準。 如果在篩選期間接種疫苗，且未採用抗生素預防治療，則疫苗接種必須與納入試驗間隔至少 2 週。 拒絕接種建議的 B 型流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌疫苗的患者，不符合參加試驗的資格。
•患者若已接種當地核准的 SARS-CoV-2 疫苗 (部分或完整)，在接種後 3 天以上可符合試驗隨機分配/納入的資格。 未接種嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗的患者也符合試驗資格。
•篩選時血小板計數 ≥ 30,000/mm3，且實驗室檢驗的 7 天內未接受輸血支持。
•篩選時絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ＞ 500/μl
-實驗室檢驗的 14 天內不得使用短效型白血球生成素 (G-CSF)。
-實驗室檢驗的 28 天內不得使用長效型 G-CSF。
•接受其他療法 (例如免疫抑制劑、皮質類固醇、鐵劑、抗凝血藥物、紅血球刺激劑) 的患者，需要在首次施用試驗藥物前至少28天，施用穩定劑量
•足夠的肝臟功能，即篩選時ALT ≤ 3 x ULN； 沒有肝硬化的臨床徵象或實驗室/放射線檢查結果證實肝硬化
•足夠的腎臟功能，定義為肌酸酐 ≤2.5 xULN 且肌酸酐清除率 (採用 Cockcroft-Gault 公式計算) ≥30 mL/min
•具有生育能力的女性患者： 同意持續禁慾 (避免異性之間的性行為) 或採用避孕措施，定義如下：
具有生育能力的女性患者必須在治療期間，以及接受最後一劑 crovalimab 後 46 週內 (約 10.5 個月)內或最後一劑 eculizumab 後 3 個月內 (或依據當地藥品仿單規定的更長時間，例如在英國和歐盟，依據產品特性摘要 [SmPC] 為最後一劑 eculizumab 後 5 個月)，持續禁慾或採用每年失敗率 ＜1% 的避孕方式。
女性患者如果初經來潮、尚未達到停經後狀態 (≥連續 12 個月無停經以外之原因造成閉經)、未因手術 (亦即移除卵巢、輸卵管及/或子宮) 或由試驗主持人判定的其他原因 (例如苗勒氏管不發育) 導致永久不孕，則視為具有生育能力。具有生育能力的定義可能依當地準則或規範而修改。
每年失敗率 ＜1% 的避孕方式，包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、抑制排卵的荷爾蒙避孕劑、釋放荷爾蒙的子宮內避孕器、含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗持續時間和患者偏好的日常生活習慣，評估禁慾的可靠度。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。如果依循當地準則或規範的要求，將在當地受試者同意書中說明當地認可的避孕方式，以及禁慾可靠度的相關資訊。

隨機分配組別患者的額外納入條件
患者必須符合下列額外的納入條件，才符合隨機分配組別的資格：
•簽署受試者同意書時，年齡 ≥18 歲
敘述性組別的額外納入條件
患者必須符合下列額外的納入條件，才符合述性組別的資格：
•簽署受試者同意書時，年齡 ＜ 18 歲