計劃書編號I4T-MC-JVDE
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02435433
2015-07-01 - 2022-12-31
Phase III
召募中6
終止收納2
ICD-10C22.0
肝細胞癌
ICD-10C22
肝及肝內膽管惡性腫瘤
針對罹患肝細胞癌且Sorafenib第一線治療後基準期α-胎兒蛋白(AFP)數值高的病患，相較於安慰劑併用最佳支持性照護(BSC)，以Ramucirumab併用最佳支持性照護(BSC)作為第二線治療的隨機分配、雙盲、安慰劑對照、第3期試驗
-
試驗申請者
台灣禮來股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣禮來股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
Audit
無
實際收案人數
0 召募中
適應症
肝細胞癌
試驗目的
本試驗的主要目標評估ramucirumab對於具有肝細胞癌與較高AFP(alpha fetaprotein)的病人之安全性與療效。受試者會以2:1的比例隨機分配至治療組或對照組。
藥品名稱
Ramucirumab (Cyramza)
主成份
Ramucirumab
劑型
IV
劑量
10
評估指標
主要評估指標
1. 整體存活期: 從隨機分配日起測量至任何原因引起之死亡日為止。(大約28個月)
次要評估指標
1.無惡化存活期: 從隨機分配日起測量至復發或任何原因引起之死亡日為止。(大約28個月)
2.放射線攝影惡化時間: 從隨機分配日起測量至復發。(大約28個月)
3.客觀反應率(ORR): 從隨機分配日起測量至復發。(大約28個月)
4.藥物動力學(Cmin): 將在指定的時間點與發生輸注相關反應的情況下收集血液檢體，以進行ramucirumab血清濃度的評估。
5.藥物動力學(Cmax): 將在指定的時間點與發生輸注相關反應的情況下收集血液檢體，以進行ramucirumab血清濃度的評估。
6.帶有ramucirumab抗體的受試者百分比
7.肝膽症狀指數-8 (FHSI-8)惡化時間。
8.歐洲生活品質五面向五等級量表(EuroQol 5-Dimension 5 Level)變化
9.美國東岸癌症臨床研究合作組織體能表現狀態(ECOG PS)惡化時間。
1. 整體存活期: 從隨機分配日起測量至任何原因引起之死亡日為止。(大約28個月)
次要評估指標
1.無惡化存活期: 從隨機分配日起測量至復發或任何原因引起之死亡日為止。(大約28個月)
2.放射線攝影惡化時間: 從隨機分配日起測量至復發。(大約28個月)
3.客觀反應率(ORR): 從隨機分配日起測量至復發。(大約28個月)
4.藥物動力學(Cmin): 將在指定的時間點與發生輸注相關反應的情況下收集血液檢體，以進行ramucirumab血清濃度的評估。
5.藥物動力學(Cmax): 將在指定的時間點與發生輸注相關反應的情況下收集血液檢體，以進行ramucirumab血清濃度的評估。
6.帶有ramucirumab抗體的受試者百分比
7.肝膽症狀指數-8 (FHSI-8)惡化時間。
8.歐洲生活品質五面向五等級量表(EuroQol 5-Dimension 5 Level)變化
9.美國東岸癌症臨床研究合作組織體能表現狀態(ECOG PS)惡化時間。
主要納入條件
只有符合以下所有條件的病患才有資格參與本試驗：
[1] 病患根據以下任一診斷患有肝細胞癌(HCC)：
a. 組織病理學或細胞學檢查結果
b. 當未有可確診的組織學結果，經傳統影像學特徵(即，至少有一項電腦斷層(CT)肝臟三
相檢查或核 磁共振造影 (MRI) 診斷，且有一處病灶顯示出動脈相的高度顯影
(hyperenhancement)並在靜脈相時迅速沖洗出)診斷出肝硬化和肝細胞癌。
[2] 病患曾接受 sorafenib 治療至少 14 天，並在隨機分配前≥14 天停止 sorafenib 治療。
[3] 病患在 sorafenib 治療期間或停止治療後，出現放射線攝影確診的疾病惡化，或是儘管已接
受適當的 sorafenib 處置和支持性照護，仍因無法耐受而停止 sorafenib 治療。
[4] 病患曾接受 sorafenib 作為晚期肝細胞癌唯一的全身性介入治療。
[5] 根據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST])第 1.1 版
(Eisenhauer 等人，2009 年)，病患具有至少 1 處可測量病灶，且尚未接受局部性治療。
[6] 病患≥18 歲或當地法定年齡，以年齡較大者為準。
[7] 病患的 Child-Pugh 分數<7(僅限 Child-Pugh A 級)(Child 和 Turcotte 等人，1964 年；Pugh 等
人，1973 年； Lucey 等人，1997 年)。
C-JVDE 臨床試驗計畫書
LY3009806
Protocol I4T-MC-JVDE Chinese Synopsis_13-Mar-2015
Based on protocol approved version dated on 20-Feb-2015
page 3 of 7
[8] 病患罹患巴塞隆納臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期系統 C 期疾病或巴塞
隆納臨床肝癌(BCLC) B 期疾病，不適合接受局部性治療或已對局部治療無效。
[9] 由當地實驗室檢測確定病患的 α-胎兒蛋白(AFP)基準值≥ 400 ng/mL。請參閱第 10.4.1 節之 α胎兒蛋白(AFP)檢測要求
[10] 病患的美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能表
現狀態(performance status)為 0 或 1。
[11] 病患之前接受的局部性療法、外科手術，或其他抗癌療法所產生的所有臨床重大毒性作用
均以緩解至等級≤1(美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準(National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events)；第 4.0 版])。
[12] 病患由以下確定具有適當的器官功能：
a. 肝功能：總膽紅素≤ 1.5 倍醫院正常值上限(ULN)、天門冬胺酸轉氨酶(aspartate
transaminase)和丙胺酸轉氨酶(alanine transaminase) ≤5 倍正常值上限
b. 腎功能：
i. 肌酸酐廓清率的計算值(依 Cockcroft-Gault 公式推算或使用適當的放射性標記法
[51-CrEDTA 或 Tc99m-DTPA])測定 24 小時尿液收集之腎絲球過濾率≥ 60
mL/min
ii. 根據試紙或常規尿液分析，病患的尿蛋白 ≤1+。如果尿試紙或常規分析顯示為尿
蛋白≥ 2+，則須收集一份 24 小時尿液，必須證明 24 小時內的蛋白質<1 克，始
得參與本試驗。
c. 血液學：絕對嗜中性白血球計數≥1.0×109 / L；血紅素≥9 g/dL (5.58 mmol/L；在基準血
液學檢測前 1 週內不得接受濃縮紅血球輸血)，及血小板數≥ 75 × 109/L。近期(隨機分
配前 2 個月內)不得使用支持性生長因子。
d. 凝血功能：病患必須有足夠的凝血功能，規定為國際標準化比值(INR)≤1.5 和部分凝血
活酶時間(PTT) 高於正常值上限不超過 5 秒。接受預防性劑量的低劑量抗凝劑治療病
患，只要國際標準化比值(INR)≤1.5 和部分凝血活酶時間(PTT) ≤5 秒，高於正常值上限
(ULN)，即符合參與資格。
[13] 病患符合以下更嚴格的要求：
a. 關於避孕方法和期間的當地要求。
b. 如為女性，則病患應為手術不孕、已停經或在試驗期間和試驗治療期後 12 週內使用一
種高度有效的避孕方法(失敗率<1％)。單獨口服荷爾蒙避孕藥並不認定是高度有效的
方法，必須合併使用屏障法。
如為男性，則病患應為手術節育或在試驗期間和試驗治療期後 12 週內使用一種高度有
效的避孕方法(失敗率<1％)。
[14] 如為具有生育能力的女性病患，在隨機分配前 7 天內的血清懷孕檢測結果應呈陰性。
[15] 病患在進行任何試驗特定程序前已簽署受試者同意書，並能配合執行試驗計畫的排程表和
檢測。
[16] 病患願意提供用於研究目的之血液/血清。
參與本試驗必須提供血液/血清，除非受當地法規所限制。
[1] 病患根據以下任一診斷患有肝細胞癌(HCC)：
a. 組織病理學或細胞學檢查結果
b. 當未有可確診的組織學結果，經傳統影像學特徵(即，至少有一項電腦斷層(CT)肝臟三
相檢查或核 磁共振造影 (MRI) 診斷，且有一處病灶顯示出動脈相的高度顯影
(hyperenhancement)並在靜脈相時迅速沖洗出)診斷出肝硬化和肝細胞癌。
[2] 病患曾接受 sorafenib 治療至少 14 天，並在隨機分配前≥14 天停止 sorafenib 治療。
[3] 病患在 sorafenib 治療期間或停止治療後，出現放射線攝影確診的疾病惡化，或是儘管已接
受適當的 sorafenib 處置和支持性照護，仍因無法耐受而停止 sorafenib 治療。
[4] 病患曾接受 sorafenib 作為晚期肝細胞癌唯一的全身性介入治療。
[5] 根據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST])第 1.1 版
(Eisenhauer 等人，2009 年)，病患具有至少 1 處可測量病灶，且尚未接受局部性治療。
[6] 病患≥18 歲或當地法定年齡，以年齡較大者為準。
[7] 病患的 Child-Pugh 分數<7(僅限 Child-Pugh A 級)(Child 和 Turcotte 等人，1964 年；Pugh 等
人，1973 年； Lucey 等人，1997 年)。
C-JVDE 臨床試驗計畫書
LY3009806
Protocol I4T-MC-JVDE Chinese Synopsis_13-Mar-2015
Based on protocol approved version dated on 20-Feb-2015
page 3 of 7
[8] 病患罹患巴塞隆納臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期系統 C 期疾病或巴塞
隆納臨床肝癌(BCLC) B 期疾病，不適合接受局部性治療或已對局部治療無效。
[9] 由當地實驗室檢測確定病患的 α-胎兒蛋白(AFP)基準值≥ 400 ng/mL。請參閱第 10.4.1 節之 α胎兒蛋白(AFP)檢測要求
[10] 病患的美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能表
現狀態(performance status)為 0 或 1。
[11] 病患之前接受的局部性療法、外科手術，或其他抗癌療法所產生的所有臨床重大毒性作用
均以緩解至等級≤1(美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準(National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events)；第 4.0 版])。
[12] 病患由以下確定具有適當的器官功能：
a. 肝功能：總膽紅素≤ 1.5 倍醫院正常值上限(ULN)、天門冬胺酸轉氨酶(aspartate
transaminase)和丙胺酸轉氨酶(alanine transaminase) ≤5 倍正常值上限
b. 腎功能：
i. 肌酸酐廓清率的計算值(依 Cockcroft-Gault 公式推算或使用適當的放射性標記法
[51-CrEDTA 或 Tc99m-DTPA])測定 24 小時尿液收集之腎絲球過濾率≥ 60
mL/min
ii. 根據試紙或常規尿液分析，病患的尿蛋白 ≤1+。如果尿試紙或常規分析顯示為尿
蛋白≥ 2+，則須收集一份 24 小時尿液，必須證明 24 小時內的蛋白質<1 克，始
得參與本試驗。
c. 血液學：絕對嗜中性白血球計數≥1.0×109 / L；血紅素≥9 g/dL (5.58 mmol/L；在基準血
液學檢測前 1 週內不得接受濃縮紅血球輸血)，及血小板數≥ 75 × 109/L。近期(隨機分
配前 2 個月內)不得使用支持性生長因子。
d. 凝血功能：病患必須有足夠的凝血功能，規定為國際標準化比值(INR)≤1.5 和部分凝血
活酶時間(PTT) 高於正常值上限不超過 5 秒。接受預防性劑量的低劑量抗凝劑治療病
患，只要國際標準化比值(INR)≤1.5 和部分凝血活酶時間(PTT) ≤5 秒，高於正常值上限
(ULN)，即符合參與資格。
[13] 病患符合以下更嚴格的要求：
a. 關於避孕方法和期間的當地要求。
b. 如為女性，則病患應為手術不孕、已停經或在試驗期間和試驗治療期後 12 週內使用一
種高度有效的避孕方法(失敗率<1％)。單獨口服荷爾蒙避孕藥並不認定是高度有效的
方法，必須合併使用屏障法。
如為男性，則病患應為手術節育或在試驗期間和試驗治療期後 12 週內使用一種高度有
效的避孕方法(失敗率<1％)。
[14] 如為具有生育能力的女性病患，在隨機分配前 7 天內的血清懷孕檢測結果應呈陰性。
[15] 病患在進行任何試驗特定程序前已簽署受試者同意書，並能配合執行試驗計畫的排程表和
檢測。
[16] 病患願意提供用於研究目的之血液/血清。
參與本試驗必須提供血液/血清，除非受當地法規所限制。
主要排除條件
如果符合以下任一條件的病患將無法參與本試驗：
[17] 病患罹患纖維板層癌或混合型肝細胞膽管癌。
[18] 病患曾患有或目前併發惡性腫瘤。患有任何來源的原位癌病患，與之前罹患惡性腫瘤已治
癒且其復發的可能性非常低的病患，根據試驗主持人判定，並經與禮來 CRP 諮詢與核准
下，可能有資格參與本試驗。
[19] 病患曾記錄有腦轉移、軟腦膜疾病或控制不良的脊髓壓迫。
[20] 病患曾罹患或目前罹患肝性腦病(任何級別)或具臨床意義的腹水。具臨床意義的腹水定義
為不良事件通用術語標準(CTCAE)等級>1 的肝硬化所致腹水。一直接受穩定療法(≥ 3 個
月)以治療腹水的病患，只要根據臨床檢查，未有證據顯示具有需要進一步介入治療的腹
水，將有資格參加試驗。
[21] 病患持續或近期(隨機分配前 6 個月內)出現肝腎症候群。
[22] 病患曾接受肝臟移植手術。
[23] 除了 sorafenib 病患曾接受任何 VEGF 抑制劑或 VEGF 受體抑制劑(包括試驗藥物)的肝細胞
癌全身性治療。
[24] 病患在接受 sorafenib 治療後或隨機分配前 28 天內，曾接受任何肝臟局部性治療(包括放射
線、手術、肝動脈栓塞、栓塞化療、射頻燒灼術、冷凍切除術或經皮酒精注射治療)。曾
使用 sorafenib 進行局部性治療是可允許的。
[25] 病患在隨機分配前 14 天內於任何非肝臟部位(例如：骨頭)接受放射線治療。不得> 25％的
總骨髓曾接受過放射線治療。
[26] 病患曾發生以下任一情況：
a. 隨機分配前 28 天內接受重大外科手術、顯著外傷、未癒合的傷口、消化性潰瘍或骨
折，或
b. 於第一劑試驗治療前 7 天內置入皮下靜脈接入裝置，除非該程序經試驗主持人判斷
出血的風險很低(例如：引入週邊插入性中央導管)。
只能在完全傷口癒合後才能開始接受試驗藥物。
[27] 病患目前參與一項涉及試驗藥物或使用未經核准的藥物或設備的臨床試驗，或同時參加經
判斷在科學上或醫學上與本試驗無法兼容的任何其他類型醫學研究。參與問卷調查或觀察
性試驗的病患符合參與本試驗的資格。
[28] 在隨機分配前 28 天內，病患停止另一項臨床試驗的試驗治療。
[29] 病患已知對任何治療成分過敏或敏感。
[30] 依不良事件通用術語標準(CTCAE)第 4.0 版定義，病患患有控制不良高血壓，儘管已接受
抗高血壓介入治療。
不良事件通用術語標準(CTCAE)第 4.0 版定義之控制不良高血壓為>2 級的高血壓；臨床
上，病患持續出現血壓升高(儘管已經受藥物治療，收縮壓仍>160 mm Hg 和/或舒張壓>100
mm Hg)。
[31] 隨機分配前 6 個月內，病患出現任何動脈血栓形成事件，包括心肌梗塞、不穩定型心絞
痛、腦血管意外或短暫性腦缺血發作。
[32] 病患在隨機分配前 3 個月內曾發生過任何危及生命的出血事件，或任何 3 或 4 級的胃腸/靜
脈曲張出血發作而需要輸血或內視鏡或手術介入。
[33] 病患發生食道或胃性靜脈曲張，需要立即進行介入治療(例如：止血帶或硬化劑療法)，或
根據試驗主持人判斷或諮詢胃腸科或肝臟科醫師的意見後，具有高度出血的風險。有證據
顯示具門靜脈高壓(包括放射線攝影檢測出脾腫大)，或有靜脈曲張破裂出血的任何病史的
病患，在隨機分配近前 3 個月內，必須曾進行內視鏡評估。
[34] 隨機分配前 6 個月內，病患有胃腸道穿孔和/或瘻管的病史。
[35] 病患患有症狀性鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會第 II-IV 級)、不穩定型心絞痛或症狀性或控
制不佳的心律不整。
[36] 病患懷孕或哺乳中。
[37] 病患有急性或慢性醫療或精神病症、或實驗室檢測異常，可能會提高參與試驗或試驗藥物
給藥風險或干擾試驗結果之判讀，及經試驗主持人判斷病患不適合參與本試驗。該類病症
或異常包括但不限於：
a. 已知感染人類免疫不全病毒或患有後天性免疫不全症候群的相關
疾病。
b. 活動性或不受控制的臨床嚴重感染。(慢性病毒性肝炎的病患具有資格。)
c. 目前或最近有濫用藥物史。
d. 病患有不受控制的遺傳性或後天性血栓形成或出血性疾病史。
[38] 病患具有腸阻塞、曾有或目前有發炎性腸病或大範圍腸切除術(部分結腸切除術或大範圍
小腸切除併有慢性腹瀉)、克隆氏症、潰瘍性結腸炎或慢性腹瀉。
[39] 病患正在接受 warfarin 的抗凝血治療劑量、低分子量肝素或類似藥劑。
[40] 病患正在接受非類固醇消炎藥(例如：indomethacin、ibuprofen、naproxen 或類似藥劑)的慢
性治療，或其他抗血小板劑(例如：clopidogrel、ticlopidine、dipyridamole 或 anagrelide)。
阿司匹林(Aspirin)劑量達一天 100 mg 是可允許的。
[41] 病患計劃在試驗過程中，接受非急需性重大手術。
[17] 病患罹患纖維板層癌或混合型肝細胞膽管癌。
[18] 病患曾患有或目前併發惡性腫瘤。患有任何來源的原位癌病患，與之前罹患惡性腫瘤已治
癒且其復發的可能性非常低的病患，根據試驗主持人判定，並經與禮來 CRP 諮詢與核准
下，可能有資格參與本試驗。
[19] 病患曾記錄有腦轉移、軟腦膜疾病或控制不良的脊髓壓迫。
[20] 病患曾罹患或目前罹患肝性腦病(任何級別)或具臨床意義的腹水。具臨床意義的腹水定義
為不良事件通用術語標準(CTCAE)等級>1 的肝硬化所致腹水。一直接受穩定療法(≥ 3 個
月)以治療腹水的病患，只要根據臨床檢查，未有證據顯示具有需要進一步介入治療的腹
水，將有資格參加試驗。
[21] 病患持續或近期(隨機分配前 6 個月內)出現肝腎症候群。
[22] 病患曾接受肝臟移植手術。
[23] 除了 sorafenib 病患曾接受任何 VEGF 抑制劑或 VEGF 受體抑制劑(包括試驗藥物)的肝細胞
癌全身性治療。
[24] 病患在接受 sorafenib 治療後或隨機分配前 28 天內，曾接受任何肝臟局部性治療(包括放射
線、手術、肝動脈栓塞、栓塞化療、射頻燒灼術、冷凍切除術或經皮酒精注射治療)。曾
使用 sorafenib 進行局部性治療是可允許的。
[25] 病患在隨機分配前 14 天內於任何非肝臟部位(例如：骨頭)接受放射線治療。不得> 25％的
總骨髓曾接受過放射線治療。
[26] 病患曾發生以下任一情況：
a. 隨機分配前 28 天內接受重大外科手術、顯著外傷、未癒合的傷口、消化性潰瘍或骨
折，或
b. 於第一劑試驗治療前 7 天內置入皮下靜脈接入裝置，除非該程序經試驗主持人判斷
出血的風險很低(例如：引入週邊插入性中央導管)。
只能在完全傷口癒合後才能開始接受試驗藥物。
[27] 病患目前參與一項涉及試驗藥物或使用未經核准的藥物或設備的臨床試驗，或同時參加經
判斷在科學上或醫學上與本試驗無法兼容的任何其他類型醫學研究。參與問卷調查或觀察
性試驗的病患符合參與本試驗的資格。
[28] 在隨機分配前 28 天內，病患停止另一項臨床試驗的試驗治療。
[29] 病患已知對任何治療成分過敏或敏感。
[30] 依不良事件通用術語標準(CTCAE)第 4.0 版定義，病患患有控制不良高血壓，儘管已接受
抗高血壓介入治療。
不良事件通用術語標準(CTCAE)第 4.0 版定義之控制不良高血壓為>2 級的高血壓；臨床
上，病患持續出現血壓升高(儘管已經受藥物治療，收縮壓仍>160 mm Hg 和/或舒張壓>100
mm Hg)。
[31] 隨機分配前 6 個月內，病患出現任何動脈血栓形成事件，包括心肌梗塞、不穩定型心絞
痛、腦血管意外或短暫性腦缺血發作。
[32] 病患在隨機分配前 3 個月內曾發生過任何危及生命的出血事件，或任何 3 或 4 級的胃腸/靜
脈曲張出血發作而需要輸血或內視鏡或手術介入。
[33] 病患發生食道或胃性靜脈曲張，需要立即進行介入治療(例如：止血帶或硬化劑療法)，或
根據試驗主持人判斷或諮詢胃腸科或肝臟科醫師的意見後，具有高度出血的風險。有證據
顯示具門靜脈高壓(包括放射線攝影檢測出脾腫大)，或有靜脈曲張破裂出血的任何病史的
病患，在隨機分配近前 3 個月內，必須曾進行內視鏡評估。
[34] 隨機分配前 6 個月內，病患有胃腸道穿孔和/或瘻管的病史。
[35] 病患患有症狀性鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會第 II-IV 級)、不穩定型心絞痛或症狀性或控
制不佳的心律不整。
[36] 病患懷孕或哺乳中。
[37] 病患有急性或慢性醫療或精神病症、或實驗室檢測異常，可能會提高參與試驗或試驗藥物
給藥風險或干擾試驗結果之判讀，及經試驗主持人判斷病患不適合參與本試驗。該類病症
或異常包括但不限於：
a. 已知感染人類免疫不全病毒或患有後天性免疫不全症候群的相關
疾病。
b. 活動性或不受控制的臨床嚴重感染。(慢性病毒性肝炎的病患具有資格。)
c. 目前或最近有濫用藥物史。
d. 病患有不受控制的遺傳性或後天性血栓形成或出血性疾病史。
[38] 病患具有腸阻塞、曾有或目前有發炎性腸病或大範圍腸切除術(部分結腸切除術或大範圍
小腸切除併有慢性腹瀉)、克隆氏症、潰瘍性結腸炎或慢性腹瀉。
[39] 病患正在接受 warfarin 的抗凝血治療劑量、低分子量肝素或類似藥劑。
[40] 病患正在接受非類固醇消炎藥(例如：indomethacin、ibuprofen、naproxen 或類似藥劑)的慢
性治療，或其他抗血小板劑(例如：clopidogrel、ticlopidine、dipyridamole 或 anagrelide)。
阿司匹林(Aspirin)劑量達一天 100 mg 是可允許的。
[41] 病患計劃在試驗過程中，接受非急需性重大手術。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
44-49 人
-
全球人數
399 人
