計劃書編號D516NC00001
試驗執行中
2024-05-15 - 2032-12-31
Phase III
尚未開始3
召募中3
ICD-10C33
氣管惡性腫瘤
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9162.0
氣管惡性腫瘤
一項第三期、開放性、隨機分配試驗，評估Osimertinib併用或不併用Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) 作為具表皮生長因子受體 (EGFR) 突變陽性、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的參與者之第一線治療 (TROPION-Lung14)
-
試驗申請者
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 尚未開始
適應症
具表皮生長因子受體 (EGFR) 突變陽性、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌
試驗目的
本試驗旨在評估osimertinib (錠劑) 併用Dato-DXd (靜脈輸注) 相較於osimertinib (錠劑) 單一療法，作為局部晚期或轉移性EGFRm (Ex19del 及/或 L858R) NSCLC參與者的第一線治療的療效及安全性
藥品名稱
注射劑
主成份
datopotamab deruxtecan
劑型
270
劑量
20 mg/ml
評估指標
安全性導入期
(1)評估 osimertinib 併用 Dato-DXd，對安全性導入期接受用藥的所有參與者的安全性及耐受性
隨機分配期
(1)證明 osimertinib 併用 Dato-DXd 相對於 osimertinib 的優越性，依據所有隨機分配參與者的BICR評估下的PFS來判定
(1)評估 osimertinib 併用 Dato-DXd，對安全性導入期接受用藥的所有參與者的安全性及耐受性
隨機分配期
(1)證明 osimertinib 併用 Dato-DXd 相對於 osimertinib 的優越性，依據所有隨機分配參與者的BICR評估下的PFS來判定
主要納入條件
1. 參與者簽署受試者同意書 (ICF) 時必須年滿 18 歲以上。
2. 組織學或細胞學檢查記錄的非鱗狀的非小細胞肺癌 (NSCLC) 。如果腺癌(Adenocarcinoma)是主要組織學型態，可允許混合組織學的NSCLC。小細胞肺癌(Small-Cell Lung Cancer)與 NSCLC 組成的混合型組織學型態，以及 NSCLC 的類肉瘤變體均不符合資格。
3. 第 IIIB 期、IIIC 期或第 IV 期的轉移性 NSCLC 或復發性NSCLC(基於美國癌症聯合委員會第 8 版)，在隨機分配時不適合接受根治性手術或確定性化學放射治療。
4. 參與者先前不得接受過第 IIIB、IIIC 或第 IV 期的NSCLC的EGFR TKI或其他全身性治療。先前的輔助及/或術前輔助治療 (標靶治療、化療、放射治療、免疫療法、生物療法、試驗藥物)，或確定性放射/化學放射治療，併用或未併用包含標靶治療、生物療法、試驗藥物的治療方案，只要在疾病復發之前至少 12 個月完成治療則可允許。
5. 臨床實驗室改善修正案 (CLIA) 認證 (適用於美國試驗機構) 或當地認證 (美國以外) 的實驗室的檢驗結果或中央實驗室的前瞻性組織檢測結果顯示，腫瘤至少具有已知與EGFR-TKI敏感度相關的 2 種常見EGFR突變之一 (Ex19del 或 L858R)，無論是否合併其他的基因體變異(可能包括EGFR T790M)。
6. 對於進入隨機分配期的參與者，規定須提供可讓中央實驗室確認EGFR突變狀態，足夠數量的未染色的封存腫瘤組織檢體，以及用於回溯性血漿EGFR檢測的基準點血漿檢體。
7. 世界衛生組織 (WHO) 體能狀態為 0 或 1，且第一劑試驗治療之前 2 週內未惡化。
8. 預期壽命至少為 12 週。
9. 在試驗基準點時，至少有一處病灶是未曾接受放射線照射且符合實體腫瘤反應評估標準 1.1 版 (RECIST 1.1) 定義的目標病灶 (TL)，並能夠以電腦斷層 (CT) (首選) 或磁振造影 (MRI) 準確測量的最長直徑 ≥10 mm (淋巴結病灶除外，最短直徑必須 ≥15 mm)，且可重複準確測量。新取得之篩選切片所選定的腫瘤病灶不應被選為 TL，除非造影是在切片的至少 14 天後進行而讓病灶有時間癒合。
10. 第一次試驗治療之前 7 天內，有足夠的骨髓儲備能力和器官功能，定義為：
a)血紅素 ≥90g/L (篩選評估之前 1 週內，不允許紅血球輸血)。
b)絕對嗜中性白血球計數 ≥1.5×109/L (篩選評估之前 1 週內，不允許使用白血球生長激素)。
c)血小板計數 ≥100×109/L (篩選評估之前 1 週內，不允許血小板輸血)。
d)血清白蛋白 ≥2.5 g/dL。
e)總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，有吉伯特氏症候群 (非結合型高膽紅素血症) 病史則為 ≤ 3 × ULN。
f)除B型肝炎病毒 (HBV) 以外，丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；有肝轉移的參與者，則為ALT 和AST ≤ 5 × ULN。關於HBV的規定請參見排除條件 9。
g)依CKD-EPI公式計算的腎絲球濾過率 (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73m2
h)依Cockcroft Gault公式計算的肌酸酐清除率 (CrCL) ≥50 mL/min (使用實際體重計算或根據當地指引透過 24 小時尿液收集進行測量)
11. 體重至少 30 kg。
12. 男性和女性
男性或女性使用的避孕方法，應符合當地有關臨床試驗參與者的避孕規定。
(a)男性參與者：
i)從納入和整個試驗期間，直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 4 個月內，除了女性伴侶使用高度有效的避孕方法，也必須使用保險套加另一種避孕方法，或避免性行為。
ii)從第一劑Dato-DXd和osimertinib開始，男性參與者應避免生育，且在整個試驗期間直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 4 個月內，不得冷凍或捐贈精子。可以考慮在本試驗的第一劑試驗治療之前保存精子。
(b)女性參與者：
i)沒有生育能力的女性。
ii)接受荷爾蒙補充療法 (HRT) 和對停經狀態有疑問的女性，如果希望在試驗期間繼續使用 HRT，必須使用適用於有生育能力的女性 (FOCBP) 的避孕方法。否則，必須停止 HRT，以便在納入試驗前確認停經後狀態。
iii)有生育能力的女性參與者，在整個試驗期間直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 7 個月內，必須使用高度有效的避孕方式或避免性行為。所有FOCBP在篩選時的血清驗孕記錄必須為陰性。
iv)從第一劑Dato-DXd和osimertinib開始，在整個試驗期間直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 7 個月內，女性參與者不得捐贈或取回卵子供自己使用。應考慮在本試驗的第一劑試驗治療之前保存卵子。
13. 能夠提供簽名後受試者同意書，包括遵守受試者同意書和臨床試驗計畫書中列出的要求及限制。
14. 在採檢選擇性基因體研究的檢體之前，提供簽署並註明日期的書面選擇性基因體研究同意書(台灣不適用)。
15. 所有種族、性別和族裔皆符合參加試驗的資格。
2. 組織學或細胞學檢查記錄的非鱗狀的非小細胞肺癌 (NSCLC) 。如果腺癌(Adenocarcinoma)是主要組織學型態，可允許混合組織學的NSCLC。小細胞肺癌(Small-Cell Lung Cancer)與 NSCLC 組成的混合型組織學型態，以及 NSCLC 的類肉瘤變體均不符合資格。
3. 第 IIIB 期、IIIC 期或第 IV 期的轉移性 NSCLC 或復發性NSCLC(基於美國癌症聯合委員會第 8 版)，在隨機分配時不適合接受根治性手術或確定性化學放射治療。
4. 參與者先前不得接受過第 IIIB、IIIC 或第 IV 期的NSCLC的EGFR TKI或其他全身性治療。先前的輔助及/或術前輔助治療 (標靶治療、化療、放射治療、免疫療法、生物療法、試驗藥物)，或確定性放射/化學放射治療，併用或未併用包含標靶治療、生物療法、試驗藥物的治療方案，只要在疾病復發之前至少 12 個月完成治療則可允許。
5. 臨床實驗室改善修正案 (CLIA) 認證 (適用於美國試驗機構) 或當地認證 (美國以外) 的實驗室的檢驗結果或中央實驗室的前瞻性組織檢測結果顯示，腫瘤至少具有已知與EGFR-TKI敏感度相關的 2 種常見EGFR突變之一 (Ex19del 或 L858R)，無論是否合併其他的基因體變異(可能包括EGFR T790M)。
6. 對於進入隨機分配期的參與者，規定須提供可讓中央實驗室確認EGFR突變狀態，足夠數量的未染色的封存腫瘤組織檢體，以及用於回溯性血漿EGFR檢測的基準點血漿檢體。
7. 世界衛生組織 (WHO) 體能狀態為 0 或 1，且第一劑試驗治療之前 2 週內未惡化。
8. 預期壽命至少為 12 週。
9. 在試驗基準點時，至少有一處病灶是未曾接受放射線照射且符合實體腫瘤反應評估標準 1.1 版 (RECIST 1.1) 定義的目標病灶 (TL)，並能夠以電腦斷層 (CT) (首選) 或磁振造影 (MRI) 準確測量的最長直徑 ≥10 mm (淋巴結病灶除外，最短直徑必須 ≥15 mm)，且可重複準確測量。新取得之篩選切片所選定的腫瘤病灶不應被選為 TL，除非造影是在切片的至少 14 天後進行而讓病灶有時間癒合。
10. 第一次試驗治療之前 7 天內，有足夠的骨髓儲備能力和器官功能，定義為：
a)血紅素 ≥90g/L (篩選評估之前 1 週內，不允許紅血球輸血)。
b)絕對嗜中性白血球計數 ≥1.5×109/L (篩選評估之前 1 週內，不允許使用白血球生長激素)。
c)血小板計數 ≥100×109/L (篩選評估之前 1 週內，不允許血小板輸血)。
d)血清白蛋白 ≥2.5 g/dL。
e)總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，有吉伯特氏症候群 (非結合型高膽紅素血症) 病史則為 ≤ 3 × ULN。
f)除B型肝炎病毒 (HBV) 以外，丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；有肝轉移的參與者，則為ALT 和AST ≤ 5 × ULN。關於HBV的規定請參見排除條件 9。
g)依CKD-EPI公式計算的腎絲球濾過率 (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73m2
h)依Cockcroft Gault公式計算的肌酸酐清除率 (CrCL) ≥50 mL/min (使用實際體重計算或根據當地指引透過 24 小時尿液收集進行測量)
11. 體重至少 30 kg。
12. 男性和女性
男性或女性使用的避孕方法，應符合當地有關臨床試驗參與者的避孕規定。
(a)男性參與者：
i)從納入和整個試驗期間，直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 4 個月內，除了女性伴侶使用高度有效的避孕方法，也必須使用保險套加另一種避孕方法，或避免性行為。
ii)從第一劑Dato-DXd和osimertinib開始，男性參與者應避免生育，且在整個試驗期間直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 4 個月內，不得冷凍或捐贈精子。可以考慮在本試驗的第一劑試驗治療之前保存精子。
(b)女性參與者：
i)沒有生育能力的女性。
ii)接受荷爾蒙補充療法 (HRT) 和對停經狀態有疑問的女性，如果希望在試驗期間繼續使用 HRT，必須使用適用於有生育能力的女性 (FOCBP) 的避孕方法。否則，必須停止 HRT，以便在納入試驗前確認停經後狀態。
iii)有生育能力的女性參與者，在整個試驗期間直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 7 個月內，必須使用高度有效的避孕方式或避免性行為。所有FOCBP在篩選時的血清驗孕記錄必須為陰性。
iv)從第一劑Dato-DXd和osimertinib開始，在整個試驗期間直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 7 個月內，女性參與者不得捐贈或取回卵子供自己使用。應考慮在本試驗的第一劑試驗治療之前保存卵子。
13. 能夠提供簽名後受試者同意書，包括遵守受試者同意書和臨床試驗計畫書中列出的要求及限制。
14. 在採檢選擇性基因體研究的檢體之前，提供簽署並註明日期的書面選擇性基因體研究同意書(台灣不適用)。
15. 所有種族、性別和族裔皆符合參加試驗的資格。
主要排除條件
1. 依據試驗主持人判斷，有任何疾病證據 (例如嚴重或控制不良的全身性疾病，包括活動性出血性疾病、精神疾病/有社會狀況)、同種異體器官移植史及/或藥物濫用史，使試驗主持人認為參與者不應該參加試驗，或可能妨礙對遵守試驗計畫書的規定。
2. 頑固性噁心嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方藥品，或曾進行重大腸道切除手術，可能妨礙 osimertinib 之適當吸收、分佈及代謝或者是排泄。
3. 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受根治性治療且在第一劑試驗治療之前三年內沒有已知的活動性疾病且復發風險低的惡性腫瘤。上述例外情況包括已適當切除的非黑色素瘤皮膚癌 (皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌)，以及已接受根治性治療的原位疾病。
4. 先前抗癌治療引起的持續毒性 (掉髮除外) 尚未改善至 ≤ 第 1 級或基準值。註：參與者若有一些慢性、穩定的第 2 級毒性 (定義為第一劑試驗治療之前至少 3 個月內未惡化至大於第 2 級，且接受標準治療處置)，經試驗主持人判斷這些毒性與先前的抗癌治療有關的話則可納入，包括 (但不限於)：
(a)化療引起的神經病變。
(b)先前免疫療法的殘留毒性：第 1 級或第 2 級內分泌異常，可能包括但不限於甲狀腺功能低下/甲狀腺功能亢進、第一型糖尿病、高血糖、腎上腺功能不全或腎上腺炎；皮膚色素減退 (白斑)。
註：出現不可逆毒性的參與者，若依試驗主持人的合理判斷不會因為試驗治療而使症狀加劇的話 (例如聽力損失)，可允許納入。
5. 脊髓壓迫和不穩定的腦轉移。
•腦轉移穩定的參與者，若已完成局部治療、無症狀、不需要皮質類固醇或抗癲癇藥治療，則必須已從局部治療的急性毒性 (如頭暈和顱內壓升高的徵象)中恢復，且在完成局部治療和皮質類固醇/抗癲癇藥治療後保持穩定的神經系統狀態至少 2 週，方可納入。
•患有無症狀且未治療的腦轉移、狀態穩定且在隨機分配前至少 7 天不需要使用皮質類固醇或抗癲癇藥治療的參與者，如果依試驗主持人判斷無需立即接受局部治療，則符合納入資格。
6. 軟腦膜癌病或轉移。
7. 顯著的第三間隙的體液滯留 (例如腹水或胸膜積水)，且不適合進行必要的重複引流。
8. 臨床顯著的角膜疾病。
9. 患有活動性或控制不良的B型或C型肝炎病毒 (HBV/ HCV) 感染。如果參與者符合以下所有條件，可符合資格：
(a)臨床和病毒血清學顯示，已接受HCV感染的根治性治療。
(b)已接受HBV疫苗接種，僅B 型肝炎表面抗體為陽性且無肝炎的臨床症狀
(c)B型肝炎表面抗原陰性 (HBsAg-) 且B型肝炎核心抗體陽性 (HBc+) (即感染後 HBV 已清除) 並轉診至當地肝臟科專科醫師並按照當地指引進行治療，且符合以下 d 條的 i-iii 項條件：
或
(d)B型肝炎表面抗原陽性 (HBsAg+) 的慢性HBV感染 (持續 6 個月以上) 並符合以下 i-iii 項條件：
i)HBV DNA病毒量 < 100 IU/mL 或低於當地可用檢測套組的檢測極限 (即非活動性帶原者狀態)。
ii)轉胺酶數值正常，或是在有肝轉移的情況下，則可有非因HBV感染引起的轉胺酶異常(AST/ALT < 3 × ULN)。
iii)在試驗治療之前接受 2-4 週的抗病毒預防治療，且依據其肝病專科醫師的決定，在試驗治療期間和之後繼續抗病毒治療。
HBV感染若符合上述標準，建議每月監測 ALT/AST、HBV DNA量和HBsAg(若基準點為陰性)。
出現病毒再活化的肝臟表徵和症狀 (HBV DNA 量超過基準點 10 倍或 ≥100 IU/ml [若基準點檢測不到 HBV DNA] 或 HBsAg 陰性轉為陽性)：
-參與者必須接受肝病醫師/專科醫師監測。
-依據風險效益評估，考慮延後、中斷或停止試驗治療。
10. 已知人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染控制不良。HIV感染控制良好的定義，需符合以下所有條件：
(1) 6 個月內檢測不到病毒RNA
(2) CD4+計數 ≥350 細胞/uL
(3) 過去 12 個月內沒有後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 引起的伺機性感染病史，且使用同一抗HIV藥物穩定治療至少 4 週 (亦即預計不會進一步改變期間內的治療方案中的抗反轉錄病毒藥物數量或類型)。
如果HIV感染符合上述條件，建議依據當地標準照護來監測病毒RNA量和CD4+計數 (例如每 3 個月一次)。若當地法規或人體試驗委員會/倫理審查委員會許可，參與者在篩選期間必須接受HIV檢測。
(4) 證明未同時感染 HBV/HCV。
11. 控制不良的感染，需要靜脈注射抗生素、抗病毒藥物或抗真菌藥物治療；疑似感染 (例如前驅症狀)；或無法排除感染 (皮膚或指甲局部真菌感染的參與者可符合資格)。
12. 已知患有開放性結核感染 (臨床評估可包括臨床病史、身體檢查和放射影像結果，或符合當地實務的結核病檢測)。
13. 靜態心電圖 (ECG) 結果出現臨床異常，包括：
(a)校正後的平均靜態QT間期 (QTc) > 470 msec (取得自三次的ECG測量結果)，需使用篩選時的ECG來進行校正後的QT間期數值 (QTcF) 的測量；
(b)靜態心電圖的心律、傳導或波形的結果出現臨床重大異常，例如，左束枝傳導完全阻滯、第三級心臟傳導阻滯、第二級心臟傳導阻滯。
(c)任何增加QT間期延長風險或心律不整事件風險 (例如電解質異常) 的因素，包括：
i)低血鉀* ≥CTCAE 第 2 級
ii)心臟衰竭、先天性QT延長症候群、QT延長症候群家族史，或有一等親在 40 歲前不明原因猝死，或同時併用已知可延長QT間期和導致多形式心室性心律不整的藥物。
* 可在篩選期間矯正電解質異常以達到正常範圍，並應予以記錄。
14. 控制不良或嚴重的心臟病，包括：
(a)第一劑試驗治療之前 6 個月內，發生心肌梗塞或控制不良/不穩定的心絞痛。
(b)活動性鬱血性心臟衰竭 (紐約心臟學會第二級至第四級)。
(c)高血壓控制不良 (靜態收縮壓 > 180 mmHg 或舒張壓 > 110 mmHg)。
(d)心律不整問題 (多病灶室性早搏、雙聯律、三聯律、室性早搏)，有症狀或需要治療 (CTCAE 第 3 級)；有症狀或治療後仍控制不良的心房顫動；或無症狀的持續性心室頻脈。參與者若已用藥物控制心房顫動，或用心律調節器控制心律不整，經試驗主持人判斷及心臟科醫師會診後可允許納入。
15. 過去有 ILD/肺炎病史，包括放射性肺炎 (排除不需要使用類固醇的放射性肺炎) 或藥物誘發的 ILD/肺炎，或在篩選時患有無法透過造影排除的疑似 ILD/肺炎。透過造影懷疑為 ILD/肺炎的案例包括出現肺實質纖維化，例如肺纖維化合併肺氣腫 (CPFE)，以及任何與間質性肺異常一致的放射影像學特徵，包括但不限於大面積毛玻璃病灶、網狀病灶、牽引性支氣管擴張和蜂窩狀變化。試驗主持人應在基準點時評估造影中的這些放射影像學特徵是否指示疑似有 ILD/肺炎。
16. 納入試驗之前 3 個月內發生肺栓塞，或由於併發肺部疾病導致肺功能嚴重損害，包括但不限於任何既有的肺部疾病 (例如，嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病、侷限性肺病等)。
17. 在接受第一劑試驗治療之前12個月內，接受最後一劑的抗癌治療 (化療、免疫療法、標靶治療、生物療法、放射治療、腫瘤栓塞或單株抗體)，作為先前的輔助和術前輔助治療，或確定性放射/化學放射治療，併用或未併用含標靶治療、免疫療法、生物療法、試驗藥物的治療方案。必須排除可能干擾試驗治療活動，用於治療或預防任何類型癌症的草藥或天然產品。
18. 先前曾使用氯奎寧/羥氯奎寧，且在第一劑試驗治療之前未經過 > 14 天的適當洗除期間。
19. 先前曾使用包含抗體藥物複合體 (ADC) 的藥物，含有標定拓樸異構酶I、TROP2 標靶治療的化療藥物。
20. 在試驗治療開始之前 2 週內，接受有限範圍的緩和性放射治療；或在試驗治療開始之前 4 週內，接受胸部大範圍放射線照射，或超過 30% 骨髓的放射治療；發生放射相關毒性而需使用皮質類固醇的參與者，也應予以排除。
21. 第一劑試驗治療之前 4 週內，進行重大手術 (放置血管通路除外) 或有重大創傷，或預期在試驗期間需要進行重大手術。
22. 正在使用(或無法在第一劑試驗治療之前停用)已知作為細胞色素 P450 (CYP) 3A4 強效誘導劑的藥物或草藥補充劑 (至少 3 週前)。所有參與者必須盡量避免同時使用已知對CYP3A4有誘導作用的藥物、草藥補充劑及/或此類食物。
23. 在第一劑試驗治療之前 12 個月內，曾參與另一項需接受試驗治療或試驗性醫療器材的臨床試驗 (除非其安全性特徵已知，且最後一劑的時間已超過該研究產品半衰期的 5 倍時間)；先前曾隨機分配進入 Dato-DXd 的試驗，不論分配至的治療組別為何，或同時納入另一項臨床試驗 (除非為觀察性研究 [非介入性]，或參與者已進入介入性試驗的追蹤期)。
24. 參與者已知曾對Dato-DXd和osimertinib，或其中任何賦形劑 (包括但不限於聚山梨醇酯80)，或與DXd和osimertinib化學結構或類別相似的藥物，出現嚴重過敏反應。
25. 參與本試驗的規劃/執行 (適用於阿斯特捷利康員工及/或試驗機構員工)。
26. 依試驗主持人判斷，參與者不太可能配合試驗程序、限制和要求，則不應參加試驗。
27. 曾參與本試驗先前的治療分配 (安全性導入期) 或隨機分配 (隨機分配期)。
28. 僅限女性：已懷孕 (經血清驗孕陽性煩惱) 或在哺乳，或有懷孕計畫。
29. 女性參與者在整個試驗期間直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 7 個月內，應避免哺乳。
30. 此外，以下是探索性基因體研究計畫的排除條件 (台灣不適用)：
(a) 曾接受異體骨髓移植。
(b) 在採集基因檢體之前 120 天內，接受未去除白血球的全血輸血。
2. 頑固性噁心嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方藥品，或曾進行重大腸道切除手術，可能妨礙 osimertinib 之適當吸收、分佈及代謝或者是排泄。
3. 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受根治性治療且在第一劑試驗治療之前三年內沒有已知的活動性疾病且復發風險低的惡性腫瘤。上述例外情況包括已適當切除的非黑色素瘤皮膚癌 (皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌)，以及已接受根治性治療的原位疾病。
4. 先前抗癌治療引起的持續毒性 (掉髮除外) 尚未改善至 ≤ 第 1 級或基準值。註：參與者若有一些慢性、穩定的第 2 級毒性 (定義為第一劑試驗治療之前至少 3 個月內未惡化至大於第 2 級，且接受標準治療處置)，經試驗主持人判斷這些毒性與先前的抗癌治療有關的話則可納入，包括 (但不限於)：
(a)化療引起的神經病變。
(b)先前免疫療法的殘留毒性：第 1 級或第 2 級內分泌異常，可能包括但不限於甲狀腺功能低下/甲狀腺功能亢進、第一型糖尿病、高血糖、腎上腺功能不全或腎上腺炎；皮膚色素減退 (白斑)。
註：出現不可逆毒性的參與者，若依試驗主持人的合理判斷不會因為試驗治療而使症狀加劇的話 (例如聽力損失)，可允許納入。
5. 脊髓壓迫和不穩定的腦轉移。
•腦轉移穩定的參與者，若已完成局部治療、無症狀、不需要皮質類固醇或抗癲癇藥治療，則必須已從局部治療的急性毒性 (如頭暈和顱內壓升高的徵象)中恢復，且在完成局部治療和皮質類固醇/抗癲癇藥治療後保持穩定的神經系統狀態至少 2 週，方可納入。
•患有無症狀且未治療的腦轉移、狀態穩定且在隨機分配前至少 7 天不需要使用皮質類固醇或抗癲癇藥治療的參與者，如果依試驗主持人判斷無需立即接受局部治療，則符合納入資格。
6. 軟腦膜癌病或轉移。
7. 顯著的第三間隙的體液滯留 (例如腹水或胸膜積水)，且不適合進行必要的重複引流。
8. 臨床顯著的角膜疾病。
9. 患有活動性或控制不良的B型或C型肝炎病毒 (HBV/ HCV) 感染。如果參與者符合以下所有條件，可符合資格：
(a)臨床和病毒血清學顯示，已接受HCV感染的根治性治療。
(b)已接受HBV疫苗接種，僅B 型肝炎表面抗體為陽性且無肝炎的臨床症狀
(c)B型肝炎表面抗原陰性 (HBsAg-) 且B型肝炎核心抗體陽性 (HBc+) (即感染後 HBV 已清除) 並轉診至當地肝臟科專科醫師並按照當地指引進行治療，且符合以下 d 條的 i-iii 項條件：
或
(d)B型肝炎表面抗原陽性 (HBsAg+) 的慢性HBV感染 (持續 6 個月以上) 並符合以下 i-iii 項條件：
i)HBV DNA病毒量 < 100 IU/mL 或低於當地可用檢測套組的檢測極限 (即非活動性帶原者狀態)。
ii)轉胺酶數值正常，或是在有肝轉移的情況下，則可有非因HBV感染引起的轉胺酶異常(AST/ALT < 3 × ULN)。
iii)在試驗治療之前接受 2-4 週的抗病毒預防治療，且依據其肝病專科醫師的決定，在試驗治療期間和之後繼續抗病毒治療。
HBV感染若符合上述標準，建議每月監測 ALT/AST、HBV DNA量和HBsAg(若基準點為陰性)。
出現病毒再活化的肝臟表徵和症狀 (HBV DNA 量超過基準點 10 倍或 ≥100 IU/ml [若基準點檢測不到 HBV DNA] 或 HBsAg 陰性轉為陽性)：
-參與者必須接受肝病醫師/專科醫師監測。
-依據風險效益評估，考慮延後、中斷或停止試驗治療。
10. 已知人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染控制不良。HIV感染控制良好的定義，需符合以下所有條件：
(1) 6 個月內檢測不到病毒RNA
(2) CD4+計數 ≥350 細胞/uL
(3) 過去 12 個月內沒有後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 引起的伺機性感染病史，且使用同一抗HIV藥物穩定治療至少 4 週 (亦即預計不會進一步改變期間內的治療方案中的抗反轉錄病毒藥物數量或類型)。
如果HIV感染符合上述條件，建議依據當地標準照護來監測病毒RNA量和CD4+計數 (例如每 3 個月一次)。若當地法規或人體試驗委員會/倫理審查委員會許可，參與者在篩選期間必須接受HIV檢測。
(4) 證明未同時感染 HBV/HCV。
11. 控制不良的感染，需要靜脈注射抗生素、抗病毒藥物或抗真菌藥物治療；疑似感染 (例如前驅症狀)；或無法排除感染 (皮膚或指甲局部真菌感染的參與者可符合資格)。
12. 已知患有開放性結核感染 (臨床評估可包括臨床病史、身體檢查和放射影像結果，或符合當地實務的結核病檢測)。
13. 靜態心電圖 (ECG) 結果出現臨床異常，包括：
(a)校正後的平均靜態QT間期 (QTc) > 470 msec (取得自三次的ECG測量結果)，需使用篩選時的ECG來進行校正後的QT間期數值 (QTcF) 的測量；
(b)靜態心電圖的心律、傳導或波形的結果出現臨床重大異常，例如，左束枝傳導完全阻滯、第三級心臟傳導阻滯、第二級心臟傳導阻滯。
(c)任何增加QT間期延長風險或心律不整事件風險 (例如電解質異常) 的因素，包括：
i)低血鉀* ≥CTCAE 第 2 級
ii)心臟衰竭、先天性QT延長症候群、QT延長症候群家族史，或有一等親在 40 歲前不明原因猝死，或同時併用已知可延長QT間期和導致多形式心室性心律不整的藥物。
* 可在篩選期間矯正電解質異常以達到正常範圍，並應予以記錄。
14. 控制不良或嚴重的心臟病，包括：
(a)第一劑試驗治療之前 6 個月內，發生心肌梗塞或控制不良/不穩定的心絞痛。
(b)活動性鬱血性心臟衰竭 (紐約心臟學會第二級至第四級)。
(c)高血壓控制不良 (靜態收縮壓 > 180 mmHg 或舒張壓 > 110 mmHg)。
(d)心律不整問題 (多病灶室性早搏、雙聯律、三聯律、室性早搏)，有症狀或需要治療 (CTCAE 第 3 級)；有症狀或治療後仍控制不良的心房顫動；或無症狀的持續性心室頻脈。參與者若已用藥物控制心房顫動，或用心律調節器控制心律不整，經試驗主持人判斷及心臟科醫師會診後可允許納入。
15. 過去有 ILD/肺炎病史，包括放射性肺炎 (排除不需要使用類固醇的放射性肺炎) 或藥物誘發的 ILD/肺炎，或在篩選時患有無法透過造影排除的疑似 ILD/肺炎。透過造影懷疑為 ILD/肺炎的案例包括出現肺實質纖維化，例如肺纖維化合併肺氣腫 (CPFE)，以及任何與間質性肺異常一致的放射影像學特徵，包括但不限於大面積毛玻璃病灶、網狀病灶、牽引性支氣管擴張和蜂窩狀變化。試驗主持人應在基準點時評估造影中的這些放射影像學特徵是否指示疑似有 ILD/肺炎。
16. 納入試驗之前 3 個月內發生肺栓塞，或由於併發肺部疾病導致肺功能嚴重損害，包括但不限於任何既有的肺部疾病 (例如，嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病、侷限性肺病等)。
17. 在接受第一劑試驗治療之前12個月內，接受最後一劑的抗癌治療 (化療、免疫療法、標靶治療、生物療法、放射治療、腫瘤栓塞或單株抗體)，作為先前的輔助和術前輔助治療，或確定性放射/化學放射治療，併用或未併用含標靶治療、免疫療法、生物療法、試驗藥物的治療方案。必須排除可能干擾試驗治療活動，用於治療或預防任何類型癌症的草藥或天然產品。
18. 先前曾使用氯奎寧/羥氯奎寧，且在第一劑試驗治療之前未經過 > 14 天的適當洗除期間。
19. 先前曾使用包含抗體藥物複合體 (ADC) 的藥物，含有標定拓樸異構酶I、TROP2 標靶治療的化療藥物。
20. 在試驗治療開始之前 2 週內，接受有限範圍的緩和性放射治療；或在試驗治療開始之前 4 週內，接受胸部大範圍放射線照射，或超過 30% 骨髓的放射治療；發生放射相關毒性而需使用皮質類固醇的參與者，也應予以排除。
21. 第一劑試驗治療之前 4 週內，進行重大手術 (放置血管通路除外) 或有重大創傷，或預期在試驗期間需要進行重大手術。
22. 正在使用(或無法在第一劑試驗治療之前停用)已知作為細胞色素 P450 (CYP) 3A4 強效誘導劑的藥物或草藥補充劑 (至少 3 週前)。所有參與者必須盡量避免同時使用已知對CYP3A4有誘導作用的藥物、草藥補充劑及/或此類食物。
23. 在第一劑試驗治療之前 12 個月內，曾參與另一項需接受試驗治療或試驗性醫療器材的臨床試驗 (除非其安全性特徵已知，且最後一劑的時間已超過該研究產品半衰期的 5 倍時間)；先前曾隨機分配進入 Dato-DXd 的試驗，不論分配至的治療組別為何，或同時納入另一項臨床試驗 (除非為觀察性研究 [非介入性]，或參與者已進入介入性試驗的追蹤期)。
24. 參與者已知曾對Dato-DXd和osimertinib，或其中任何賦形劑 (包括但不限於聚山梨醇酯80)，或與DXd和osimertinib化學結構或類別相似的藥物，出現嚴重過敏反應。
25. 參與本試驗的規劃/執行 (適用於阿斯特捷利康員工及/或試驗機構員工)。
26. 依試驗主持人判斷，參與者不太可能配合試驗程序、限制和要求，則不應參加試驗。
27. 曾參與本試驗先前的治療分配 (安全性導入期) 或隨機分配 (隨機分配期)。
28. 僅限女性：已懷孕 (經血清驗孕陽性煩惱) 或在哺乳，或有懷孕計畫。
29. 女性參與者在整個試驗期間直到最後一劑Dato-DXd和osimertinib後至少 7 個月內，應避免哺乳。
30. 此外，以下是探索性基因體研究計畫的排除條件 (台灣不適用)：
(a) 曾接受異體骨髓移植。
(b) 在採集基因檢體之前 120 天內，接受未去除白血球的全血輸血。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
10 (安全性導入期)/ 50 (隨機分配期) 人
-
全球人數
20 (安全性導入期)/ 562 (隨機分配期) 人
