DHX33陽性之復發或難治型晚期惡性腫瘤患者

劑量遞增試驗（Ia） 主要目的 1.評估復發或難治型晚期惡性腫瘤患者接受KY386的安全性、耐受性、劑量限制毒性。 2.評估KY386在復發或難治型晚期惡性腫瘤患者中之最大耐受劑量/最大輸注劑量，以及評估用於劑量擴增試驗（Ib）中的建議劑量。 次要目的 1.了解KY386於復發或難治型晚期惡性腫瘤患者的藥物動力學特性。 2.初步評估KY386在復發或難治型晚期惡性腫瘤患者中之抗癌效用。 劑量擴增試驗（Ib） 主要目的 1.進一步評估KY386對於DHX33陽性之復發或難治型晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、及初步抗癌效用。 2.評估KY386在DHX33陽性之復發或難治型晚期惡性腫瘤患者中合適的第二期試驗劑量。 次要目的 1.進一步評估KY386於DHX33陽性之復發或難治型晚期惡性腫瘤患者之藥物動力學特性。 探索性試驗目的（劑量遞增與劑量擴增皆適用） 1.了解KY386之暴露或劑量與其安全性的相關性，以及臨床有效性。 2.評估KY386之藥效。

液劑

KY386

084

3.5ml

安全性評估指標
●DLT事件發生率，不良事件，特別關注的不良事件如心臟毒性、治療後發生的不良事件、嚴重不良事件，以及不良事件與試驗藥品KY386的相關性及嚴重程度
●生命徵象、ECOG評分、理學檢查及治療前、後的實驗室檢查結果的變化，併用藥的使用
藥物動力學評估指標
●最高血中濃度（Cmax），達到最高血中濃度之時間（Tmax），時間零至無限大之曲線下總面積（AUC0-inf），終端半衰期（T1/2），清除率（CL），體積分佈（Vd），排除速率常數（Kel），平均滯留時間（MRT）
●穩定狀態的最低血中濃度（Cmin_ss），穩定狀態的最高血中濃度（Cmax_ss），穩定狀態的平均血中濃度（Cave_ss），T1/2，穩定狀態1次投藥間隔的曲線下總面積（AUCtau_ss），到達穩定狀態的最高血中濃度所需時間（Tss_max），穩定狀態的體積分佈（Vss），穩定狀態的清除率（CLss），Kel，累積率（Rac），波動程度（DF）
有效性評估指標
●整體反應率（ORR）

1.受試者必須為年滿18歲之男性或女性。
2.受試者須經由試驗主持人評估認為符合以下三點：一、能充分理解研究要求並自願簽署書面知情同意書。二、 能夠遵守研究中對受試者所服用的藥物之要求以及所有與研究相關的程序和評估。三、未被認為有潛在不可靠和(或)無法配合。
3.若受試者參與劑量遞增試驗（Ia），受試者須經ECOG （美國東岸癌症臨床研究合作組織）評估量表認定分數為0至1。若受試者參與劑量擴增試驗（Ib）則ECOG分數須為0至2。
4.若受試者參與Ia階段，須符合以下條件：具有經組織學或細胞學確認的三期或四期轉移性或不可切除的實體瘤，包括結腸、肝臟、黑色素瘤、胃癌、非小細胞肺癌、子宮內膜、和前列腺癌等，並且按照 RECIST 1.1（實體腫瘤療效評估標準）確定具有可測量的腫瘤，且對已知可提供臨床效益的現有治療無效或具有不耐受性。此外考量到帶有第三期可切除腫瘤的患者有其他具有療效或延長存活的可用療法，本試驗將無法納入此類型患者。
5.若受試者參與Ib階段，須符合以下任一條件：具有經組織學或細胞學確認的三期或四期轉移性或不可切除的下列癌症，並且這些癌症按照 RECIST 1.1確定具有可測量的腫瘤，且對所有已知可提供臨床效益的現有治療無效或具有不耐受性。此外考量到這些癌症第三期帶有可切除腫瘤的患者有其他具有療效或延長存活的可用療法，本試驗將無法納入此類型患者。
(1)肝細胞癌（HCC）
(2)結直腸癌（包括 RAS 活化癌，但RAS G12C 突變除外）
(3)HER-2 陰性胃癌
(4)子宮內膜癌
(5)前列腺癌
6.受試者曾接受過化學治療或以下治療：
(1)先前至少接受過一種用於晚期/轉移性腫瘤的治療；
(2)先前至多接受過五種用於晚期/轉移性腫瘤的治療。
7.受試者已從先前治療的毒性中恢復（不包括脫髮、疲勞或周邊神經病變），根據國家癌症研究所對不良事件的共同術語（NCI-CTCAE V5.0），受試者的身體狀況恢復為 Level 1 或接受治療前的基線水平。
8.若受試者參與Ib階段，須願意提供組織樣本，通過基因檢測確認為 DHX33陽性。
9.受試者進行篩選評估的血液檢測前 14 天內應避免輸血或注射白血球生長激素（G-CSF），以滿足納入標準。此外受試者的血液檢測結果應滿足以下標準：
(1)血紅素 ≥ 90 g/L
(2)血小板計數 ≥ 100×109/L
(3)嗜中性白血球計數（ANC） ≥ 1.5×109/L
(4)總膽紅素 ≤ 小於或等於正常值上限的1.5倍
(5)肝功能指數[天門冬胺酸轉胺酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）] 小於或等於正常值上限的3.0倍；肝癌患者應小於或等於正常值上限的5.0倍
(6)根據 Cockcroft-Gault方程計算的腎功能清除率需大於50 mL/min。
10.受試者必須在一年內無酒精濫用。
11.受試者在篩選期間須具有足夠的凝血功能：活化部分凝血活酶時間（APTT）和國際標準化比值（INR）小於或等於正常值上限的1.5倍（受試者若正在接受抗凝血治療則數值應落在目標範圍內）。
12.受試者的預期壽命長於12週。
13.若受試者為具有生育能力的女性，必須在首次輸注試驗藥品前 7 天內進行血清懷孕檢驗並確認為陰性。具有生育能力的男性及女性受試者須同意在篩選期間、試驗期間，及到最後一次治療後三個月採取有效的避孕措施。若依據試驗主持人認定，患者在生物學上能夠生育並且有性行為，則認定該患者具有生育能力。

1.受試者必須為年滿18歲之男性或女性。
2.受試者須經由試驗主持人評估認為符合以下三點：一、能充分理解研究要求並自願簽署書面知情同意書。二、 能夠遵守研究中對受試者所服用的藥物之要求以及所有與研究相關的程序和評估。三、未被認為有潛在不可靠和(或)無法配合。
3.若受試者參與劑量遞增試驗（Ia），受試者須經ECOG （美國東岸癌症臨床研究合作組織）評估量表認定分數為0至1。若受試者參與劑量擴增試驗（Ib）則ECOG分數須為0至2。
4.若受試者參與Ia階段，須符合以下條件：具有經組織學或細胞學確認的三期或四期轉移性或不可切除的實體瘤，包括結腸、肝臟、黑色素瘤、胃癌、非小細胞肺癌、子宮內膜、和前列腺癌等，並且按照 RECIST 1.1（實體腫瘤療效評估標準）確定具有可測量的腫瘤，且對已知可提供臨床效益的現有治療無效或具有不耐受性。此外考量到帶有第三期可切除腫瘤的患者有其他具有療效或延長存活的可用療法，本試驗將無法納入此類型患者。
5.若受試者參與Ib階段，須符合以下任一條件：具有經組織學或細胞學確認的三期或四期轉移性或不可切除的下列癌症，並且這些癌症按照 RECIST 1.1確定具有可測量的腫瘤，且對所有已知可提供臨床效益的現有治療無效或具有不耐受性。此外考量到這些癌症第三期帶有可切除腫瘤的患者有其他具有療效或延長存活的可用療法，本試驗將無法納入此類型患者。
(1)肝細胞癌（HCC）
(2)結直腸癌（包括 RAS 活化癌，但RAS G12C 突變除外）
(3)HER-2 陰性胃癌
(4)子宮內膜癌
(5)前列腺癌
6.受試者曾接受過化學治療或以下治療：
(1)先前至少接受過一種用於晚期/轉移性腫瘤的治療；
(2)先前至多接受過五種用於晚期/轉移性腫瘤的治療。
7.受試者已從先前治療的毒性中恢復（不包括脫髮、疲勞或周邊神經病變），根據國家癌症研究所對不良事件的共同術語（NCI-CTCAE V5.0），受試者的身體狀況恢復為 Level 1 或接受治療前的基線水平。
8.若受試者參與Ib階段，須願意提供組織樣本，通過基因檢測確認為 DHX33陽性。
9.受試者進行篩選評估的血液檢測前 14 天內應避免輸血或注射白血球生長激素（G-CSF），以滿足納入標準。此外受試者的血液檢測結果應滿足以下標準：
(1)血紅素 ≥ 90 g/L
(2)血小板計數 ≥ 100×109/L
(3)嗜中性白血球計數（ANC） ≥ 1.5×109/L
(4)總膽紅素 ≤ 小於或等於正常值上限的1.5倍
(5)肝功能指數[天門冬胺酸轉胺酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）] 小於或等於正常值上限的3.0倍；肝癌患者應小於或等於正常值上限的5.0倍
(6)根據 Cockcroft-Gault方程計算的腎功能清除率需大於50 mL/min。
10.受試者必須在一年內無酒精濫用。
11.受試者在篩選期間須具有足夠的凝血功能：活化部分凝血活酶時間（APTT）和國際標準化比值（INR）小於或等於正常值上限的1.5倍（受試者若正在接受抗凝血治療則數值應落在目標範圍內）。
12.受試者的預期壽命長於12週。
13.若受試者為具有生育能力的女性，必須在首次輸注試驗藥品前 7 天內進行血清懷孕檢驗並確認為陰性。具有生育能力的男性及女性受試者須同意在篩選期間、試驗期間，及到最後一次治療後三個月採取有效的避孕措施。若依據試驗主持人認定，患者在生物學上能夠生育並且有性行為，則認定該患者具有生育能力。