Tucidinostat聯合Pembrolizumab和Bevacizumab治療既往≥2線標準治療失敗的晚期微衛星穩定或錯配修復完整（MSS/pMMR）型結直腸癌

「剋必達錠(Tucidinostat)」之新適應症臨床試驗「評估Tucidinostat聯合Pembrolizumab和Bevacizumab治療≥2線標準治療失敗的晚期微衛星穩定或錯配修復完整（MSS/pMMR）型結直腸癌之療效

剋必達錠/Kepida Tablets

1004003600

110

30mg

總生存期（OS）

(1) 理解並自願簽署書面受試者同意書（ICF）。
(2) 年齡≥18歲且≤75周歲，男女均可。
(3) 經病理組織學或細胞學檢查證實的局部晚期不可切除的或轉移性結直腸腺癌（不包括腺鱗癌混合型及其他病理類型）。
(4) 既往經過≥2線標準治療失敗：
a. 標準治療方案中必須包含fluoropyrimidines、oxaliplatin和irinotecan，允許使用VEGF單株抗體（如bevacizumab）或EGFR單株抗體（如cetuximab）。
b. 治療失敗定義為在治療期間或之後有明確的影像學證據（如CT掃描）或臨床證據（如新發腹水或胸腔積液的細胞學報告）記錄證明疾病進展，或在治療中因毒性不耐受導致終止治療。因bevacizumab毒性不耐受導致終止治療的不允許入組。
c. 既往接受上述標準治療方案作為輔助/新輔助治療，在治療期間或治療完成後6個月內發生復發或轉移，計為1個治療線數。
(5) 經檢測證實為微衛星穩定（MSS）或低度微衛星不穩定（MSI-L），或經免疫組化（IHC）檢測DNA錯配修復（MMR）蛋白，包括MLH1、MSH2、 MSH6和PMS2蛋白的表達情況，結果為無蛋白表達缺失/異常，證實為錯配修復完整（pMMR）。
(6) 隨機前必須明確KRAS基因狀態（野生型或突變型），檢測位點必須包括KRAS基因的第2、3、4號外顯子。
(7) 根據RECIST v1.1標準，至少有一個可測量病灶。靶病灶可以位於以前放療過的區域，但需影像學檢查證實該部位在放療後有疾病進展。
(8) ECOG評分為0或1分。
(9) 具有充分的器官和骨髓功能，首次用藥前7天內實驗室檢查符合下列標準（檢查前14天內未接受過任何血液成分、造血生長因子、白蛋白及其他研究者認為屬於修復治療的藥物），具體如下：
a. 血常規檢查：血紅蛋白（Hb）≥90g/L、噬中性白血球絕對值（ANC）≥1.5×109/L、血小板計數（PLT）≥100×109/L。
b. 生化檢查：血清肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）；血清總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN；不存在肝轉移受試者的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）≤3.0×ULN，存在肝轉移受試者的ALT和AST≤5.0×ULN；血清白蛋白（ALB）≥25 g/L。
c. 凝血功能：國際標準化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血酶原時間（APTT）≤1.5×ULN（對於正在接受預防性抗凝治療的受試者，研究者應判斷INR和APTT均在安全有效的治療範圍內）。
d. 尿常規檢查：尿蛋白＜2+；當≥2+時，應進行24小時尿蛋白定量檢查，如定量檢查＜1g/24 h可以入組，定量尿蛋白≥1g/24 h不能入組；如尿蛋白≥2+未進行定量檢查不能入組。
(10) 預期生存時間≥12周。
(1) 既往接受過HDAC抑制劑治療，包括但不限於tucidinostat、entinostat。
(2) 既往接受過抗腫瘤免疫藥物治療或參與過抗腫瘤免疫藥物的臨床試驗，包括但不限於PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4抑制劑（如Ipilimumab）或其它特定標靶T細胞共刺激通道或免疫檢查點通道的藥物。
(3) 既往接受過系統性小分子抗血管生成標靶藥物治療*，包括但不限於fruquintinib。
(4) 首次用藥前28天內接受過系統性抗腫瘤治療（包括但不限於化療、標標靶治療、抗血管生成治療、細胞治療等）或未獲批上市的臨床試驗的藥物或器械；首次用藥前14天內使用過說明書適應症中有抗惡性腫瘤作用的中藥（中草藥除外）。
(5) 首次給藥前28天內接受過放射治療（骨病灶的姑息性放療除外）；首次用藥前14天內接受過骨病灶的姑息性放療；存在任何放療相關的毒性反應，如放射性肺炎、放射性肝炎、放射性腸炎等，包括僅有臨床症狀，或者研究者判斷需要在首次用藥前28天內使用糖皮質激素治療。
(6) 如隨機入對照組，計畫結束研究治療後使用tucidinostat聯合PD-1抑制劑及bevacizumab聯合治療。
(7) 首次給藥前2年內發生過需要全身性治療（例如使用緩解疾病藥物、皮質類固醇或免疫抑制劑）的活動性自身性免疫疾病。僅需要使用替代治療（例如甲狀腺素、胰島素或者用於腎上腺或垂體機能不全的生理劑量的皮質類固醇等）的可以入組。僅存在自身免疫抗體陽性的患者需根據研究者判斷確認是否存在自身免疫性疾病。
(8) 已知有原發性免疫缺陷病史。
(9) 首次用藥前28天內使用過全身性免疫抑制藥物；除外噴鼻、吸入性或其他途徑的局部治療，或生理劑量的全身性類固醇激素（即不超過10 mg/天 prednisone 或等效藥物）使用不超過7天。
(10) 首次用藥前28天內使用過全身性免疫刺激藥物，包括但不限於干擾素、白細胞介素-2、卡介苗等。
(11) 首次用藥前28天內接受過重大外科手術（開顱、開胸或開腹手術），或篩選期仍存在研究者判斷為嚴重的、未癒合的傷口、潰瘍或骨折。
(12) 首次用藥前28天內接受過或計畫在試驗期間接受活疫苗。允許接種不含有活疫苗的季節性流感疫苗或新冠病毒疫苗。
(13) 首次用藥前存在既往抗腫瘤治療引起的未恢復至CTCAE≤1級的毒性（除外脫髮、皮膚色素沉著等研究者判斷無安全性風險的毒性或結局為病情穩定的或入選標準9的毒性，神經毒性恢復至CTCAE≤2級允許入組）。
(14) 首次用藥前7天記憶體在研究者評估血糖控制不佳的糖尿病。
(15) 已知存在有症狀且未經治療的中樞神經系統轉移，和/或腦膜轉移。既往已接受腦轉移治療（如手術，放療等）的患者可參與本研究，需同時滿足以下條件：1）首次給藥前超過4周，無新發腦轉移或腦轉移擴大的影像學證據；2）首次給藥前超過2周，神經系統症狀已恢復至CTCAE≤1級且不需要類固醇激素治療。
(16) 有無法控制的或重要的心血管疾病，包括：
a. 在首次用藥前6個月內出現紐約心臟病協會（NYHA）II級及以上充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛、心肌梗死；或篩選期存在需要治療的心律失常、左室射血分數（LVEF）＜50%；
b. 原發性心肌病（如擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）；
c. 篩選期有症狀且需藥物治療的冠狀動脈心臟病；
d. 有臨床意義的QTcF間期延長病史，或篩選期QTcF間期女性＞470ms，男性＞450ms（基於Fridericia校正公式）；
e. 首次用藥前14天內，有同時使用≥3種抗高血壓藥物成分的治療記錄，或在篩選期時收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg（靜息狀態下，每次間隔約5分鐘，連續測量3次，四捨五入取平均值整數）；
f. 既往發生過高血壓危象或高血壓腦病；
g. 其他經研究者判斷不適宜入組的心血管疾病。
(17) 首次用藥前6個月內發生過腦血管意外，包括腦出血、腦梗塞（僅影像學顯示，無臨床症狀且無需治療的允許入組）、短暫性腦缺血發作等。
(18) 首次用藥前6個月內發生過嚴重血栓栓塞事件（如任何動脈血栓事件、肺栓塞或深靜脈血栓等）。植入式靜脈輸液港或導管源性血栓，或淺表靜脈血栓，或研究者評估穩定且預期試驗期間無需接受緊急醫學干預的不被視為“嚴重”血栓栓塞。
(19) 首次用藥前6個月內有胃腸道穿孔和/或瘺管病史、消化性潰瘍病史、腸梗阻病史（包括需要腸外營養的不完全腸梗阻）、克羅恩氏病。
(20) 篩選期存在明顯的胃腸道異常，經研究者判斷可能會影響藥物的攝入、轉運或吸收（如無法吞咽、長期慢性腹瀉、廣泛小腸切除、全胃切除等）。
(21) 已知有遺傳性出血傾向疾病或凝血功能障礙病史；或首次用藥前28天內出現過顯著臨床意義的活動性出血（如嘔血、咳血等）；或篩選期時研究者判斷存在高危出血傾向：肝硬化合併重度食管胃底靜脈曲張、有出血危險的食道靜脈曲張、間歇性或持續性非致命性的出血事件（包括但不限於腸道原發病灶導致間歇性血便或糞便潛血陽性、肺轉移灶導致咯血）、有腫瘤侵犯/浸潤大血管（如肺動脈、上腔靜脈、下腔靜脈）的影像學證據等。
(22) 篩選期正在使用口服或胃腸外抗凝藥物或血栓溶解劑（如warfarin、phenylprocoumarin），允許預防性使用抗凝藥物（如小劑量aspirin、低分子量heparin）。
(23) 有無法控制的、在首次用藥前14天內接受過引流的胸腔/腹腔/心包積液。
(24) 篩選期胸部影像學顯示有可疑間質性肺病（ILD）或肺纖維化或需要治療的肺炎（包括感染性或非感染性），陳舊性或既往治療後的斑片狀改變經研究者判斷不影響肺功能且不需要治療的患者可以入組。
(25) 篩選期存在嚴重的慢性或活動性感染，包括在首次用藥前14天內需要口服或靜脈治療的感染。接受預防性抗生素治療（如為預防尿路感染等）的患者可入組。
(26) 已知患有活動性肺結核，正在接受抗結核治療或者首次用藥前1年內接受過抗結核治療。懷疑有活動性肺結核的受試者，研究者需綜合胸部影像學、痰液檢查以及通過臨床症狀和體徵排除。
(27) 篩選期存在活動性肝炎：B肝表面抗原（HBsAg）或B肝核心抗體（HBcAb）陽性時，進一步檢測病毒複製陽性；C肝抗體（HCV-Ab）陽性時，進一步檢測病毒複製陽性。
(28) 人免疫缺陷病毒（HIV）感染；梅毒感染（梅毒特異性抗體試驗陽性時，進一步檢測非特異性抗體陽性）。
(29) 其他原發性惡性腫瘤病史，除外：首次用藥前完全緩解至少2年且預期在研究期間無需治療的惡性腫瘤；或經充分治療且無疾病復發證據的原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣。
(30) 已知異體器官移植史、自體和異體造血幹細胞移植史。
(31) 對任一試驗藥物成分或任何已知賦形劑成分有禁忌症或過敏反應史，有嚴重的過敏性疾病史。
(32) 有酗酒或藥物濫用史。
(33) 有任何精神或認知障礙，可能會限制其對受試者同意書的理解、執行以及試驗的依從性。
(34) 妊娠或哺乳期女性；具有生育能力的女性患者或伴侶有生育能力的男性患者不能或不願意從首次用藥前7天開始採用有效避孕措施（如：宮內節育器、皮下埋植劑、絕育術、長效避孕針、複方短效口服避孕藥等）直至治療結束後6個月；具有生育能力的女性患者在首次用藥前7天內血妊娠試驗必須為陰性。注：具有生育能力的女性包括：任何有過月經初潮且未接受過成功的人工絕育手術（子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術）或未絕經。
(35) 研究者認為其他不適合參加本試驗的情況。
*曾接受過 regorafenib 治療的患者允許加入試驗研究。